中國兒童遺傳性肺表面活性物質功能障礙疾病的診斷與治療專家共識

病理生理和遺傳學機制多管能體自身抗體物質降解”結合盒A家族成分3;NKX2.1:NK2同源框1;TTF-1:甲狀腺轉錄因子1;proteinB:SP-C:surfactantproteinC;PmSPB;ProSP-C:prosurfactantproteinC;ABCA3:ATPbindingAmember3;NKX2.1:NK2homeoboxtranscniptionfactor圖1;GM-CSF:granulocyte-macrophagecolony-stimulati1肺表面活性物質合成和代謝示意圖。representationofsurfactantpmductionandmetabolism病理生理和遺傳學機制攝取和利用，另一部分被肺泡巨噬細胞吞噬·肺泡巨噬細胞的分化成熟需要GM-CSF結合巨噬細胞表面的CSF受體，進一步激活下游信將導致肺泡巨噬細胞功能異常，PS清除障礙，最終引起脂蛋白在肺泡沉積[2]。病理生理和遺傳學機制病理生理和遺傳學機制病理生理和遺傳學機制基因蛋白功能熱點變異及頻率分子機制臨床表型NKX2.I/TTF-114pl3.3370%等位基因或散發(fā)性)(p.Ile73Thr);或散發(fā)性)或散發(fā)性)他蛋白在肺、甲狀腺、30%~40%等位基因<10%等位基因微缺失各占一半)無無蛋白缺失新生兒呼吸窘迫顯性抑制間質性肺疾病(主要)、新null/null間質性肺疾病足注：SMDP:表面活性物質代謝障礙性疾??；GM-CSF:粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；AR:常染色體隱性遺傳；AD:常染色體顯性遺傳；在短期的呼吸支持和表面活性物質替代治療后可能完全緩解一段·NKX2.1變異引起腦-肺-甲狀腺綜合征，除了RDS,在新生兒期還可以出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力低下、甲狀腺功能低下等臨床表現(xiàn)或實驗室檢查異常[5]。根據(jù)國外數(shù)據(jù)，表現(xiàn)為新生兒RDS的GDSD以檢異大，即使致病位點完全相同，臨床的輕重和預后也可以不同[78]。根據(jù)國外報道，3/4的度有關。如果2個等位基因都是功能喪失性變異(如無義變異和移碼變異),(如錯義變異),導致ABCA3功能降低而非完全喪失，多表現(xiàn)為暫時性新生診斷GDSD。肺組織病理學用于基因檢測不能明確診斷，或病情進查常用于排除感染等其他導致彌漫性肺病的病因以及輔助診斷PAP;肺功能主要用于疾病的隨訪監(jiān)測；心臟彩超用于評估有無肺動脈通過CT表現(xiàn)難以區(qū)分不同基因型)。病位點，再對家系3人(患兒和父母)的樣本進行一代測序驗證。如有條件對可能無法獲得足夠的肺組織樣本，陽性率低[34];經(jīng)支氣管冷凍肺活檢可獲得較大的組織樣本[35],但應用于兒童技術難度較大。sloughedepithelialcells,redbloodcells,andmacrophagespresentingfiltration,aswellasinterlobularseptalthickening.SP-B(+),S數(shù)量不等的顆粒狀蛋白物質(圖3)。性肺炎(chronicpneumonitisofinfancy,·ABCA3變異的板層小體較小且密度較高，可見偏心位包涵體、2個或多個大小、均質和非均質的致密體及其融合，可有部分形態(tài)正常[16]?！FTPC變異患者的板層小體形態(tài)可正常，或形成大的板層小體。板層小體出現(xiàn)以上特征性異常支持GDSD診斷。注：支氣管肺泡灌洗液呈牛奶樣，靜置后沉淀，多次灌洗后逐漸轉清亮(從右至左)Thebronchoalveolarlavagefluidappearsmilky,withathicksettlinglayerofsedimentifl圖4肺泡蛋白沉積癥患者全肺灌洗術的支氣管肺泡灌洗液外觀Figure4Appearanceofbronchoalveolarlavagefluidinapulmonaryalve下降(圖4);光學顯微鏡檢查沉積物可見大量他基因變異以及原發(fā)和繼發(fā)性病因可起PAP,·除了診斷PAP以外，支氣管鏡和BALF檢查主要用于感染、源性過敏性肺泡炎等其他引起雙肺彌漫性病變的病因鑒別診斷。實驗室研究表3變異[42],目前尚未用于臨床檢測。·肺功能主要用于定期隨訪監(jiān)測。GDSD患者的肺功能異常主要為限制性通氣診斷和鑒別診斷·診斷GDSD的臨床線索：(1)足月兒或晚期早產(chǎn)兒發(fā)生RDS;(3)新生兒期發(fā)生RDS,好轉后持續(xù)存在呼吸道癥狀；(5)體格檢查出現(xiàn)吸氣性三凹征、細濕啰音、異常呼吸音(附加音或爆裂音)、診斷和鑒別診斷胸部CT表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃囊泡影等，初步檢查排除其他引起彌漫性肺病的病因后，損害等lungdisease;GDSD:geneticdisordersof診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷·臨床線索+符合GDSD的肺組織病理類型，結構異常，可做出病理診斷。GDSD的臨表2遺傳性表面活性物質功能障礙疾病的臨床-放射-病理特點Table2Clinical.radiologieandpathologiefeaturesofgenetiedisorde臨床持征SF7PB變異SFTTE變異ABCB變異MZI/TF-1變異CY2RUCSF2RB變異肺氣腫病理類型PAP,DFcn,NPNSIPNAP.DPPAP(NDF大量MVBs心圓狀LB,大LB且形狀融合，形成煎蓋樣的LB、結構量異常LB和斷滴支氣管肺泡洗液SPB城乏，hsPC增SPC缺乏，PhSP-C降低SPB,P-C降低SP-B,P-C,ABCA3降低可見泡誅細胞，PAS反應及泊紅“0”染色(+)肺移植ntmia;注；PAP:肺泡張白沉積癥；DIP:脫屑性間質性肺炎；CPntmia;夫PAP:pulmoraryalkeodlarproteinrsis;DIP:despuansativeinterditialpncumenitis;(T1:chrnirpneumcnitisdme/;eirh診斷和鑒別診斷ILD,在送檢基因前應根據(jù)我國兒童ILD病因診斷程序[43],先除外環(huán)境暴(1)新生兒期起病的GDSD主要表現(xiàn)為新生兒RDS,需要與早產(chǎn)相關的新(2)嬰兒期起病的GDSD主要表現(xiàn)為ILD,需要與感染、吸入性肺炎、外源·糾正低氧血癥，通過吸氧、呼吸支持使脈搏血氧飽和度(SpO?)不低于0.92,·鼻導管吸氧是最常用的兒童家庭氧療方式，最大氧流量不超過2L/min,輸出的氧濃度范圍為0.22～0.95。指導家長正確的鼻導管固定方法，避免損傷皮膚，·年長兒童可使用面罩吸氧。加溫加濕高流量吸氧、呼吸機可提供>超過一半的GDSD患兒生長落后，注意監(jiān)測身高、體重生長曲線，>避免煙霧和污染的空氣等有害的環(huán)境暴露。>除了大劑量使用糖皮質激素和免疫抑制劑等需暫緩接種疫苗的情>合并急性感染時積極治療，避免感染導致慢性肺病急性加重[44]。移植后肺病好轉[52-53]。6、基因治療基因治療是GDSD最有前景的治療方法，目前仍處于臨床前研究階段?；蛑委熡胁煌姆椒ǎ缭隗w外、體內(nèi)基因編輯(修正異?；蚧蚴蛊涫Щ?,或體內(nèi)導入外源性正常基因并表達，在細胞和動物實驗水平均有成功的報肺功能、胸部CT以及心臟超聲(