依維莫司為晚期乳腺癌治療

當(dāng)前NCCN指南推薦

HR+mBC患者若無明顯癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，應(yīng)使用內(nèi)分泌治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version2.2011.ER和/或PR陽性;HER2陰性或陽性繼續(xù)內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒副反應(yīng)連續(xù)3個(gè)內(nèi)分泌治療方案后無獲益或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否化療試用新的內(nèi)分泌治療不論HR+mBC患者的HER2及月經(jīng)狀態(tài)如何，只要無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，均應(yīng)使用內(nèi)分泌治療12020/11/30常用內(nèi)分泌藥物匯總內(nèi)分泌治療通過剝奪雌激素對(duì)腫瘤的影響而起作用1選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑通過與雌激素受體結(jié)合和減少雌激素與受體結(jié)合，從而阻礙雌激素起作用代表藥物

他莫西芬(Novaldex?),托瑞米芬(Fareston?)芳香化酶抑制劑抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素從而降低雌激素對(duì)腫瘤的作用代表藥物

阿那曲唑(Arimidex?),來曲唑(Femara?),依西美坦(Aromasin?)選擇性雌激素受體下調(diào)劑通過減少有效ER數(shù)量而阻礙雌激素發(fā)揮作用代表藥物

氟維司群(Faslodex?)1BilynskyjBT.ExpOncol2010;32(3):190–194;2SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783–792;3VogelCL,etal.JClinOncol2002;20:719–726;4MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666–2676;5GeyerCE,etal.NEnglJMed2006;356:2733–2743.22020/11/30對(duì)于HR+mBC患者，LET較TAM療效顯著MouridsenH,etal.JClinOncol.2003;21:2101-2109.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642485460Time,moProportionofPatientsProgression-freeLetrozole(n=453),medianTTP9.4moTamoxifen(n=454),medianTTP6.0moHazardratio=0.72,P<.0001Abbreviation:MBC,metastaticbreastcancer.32020/11/30期待新的藥物能進(jìn)一步提高內(nèi)分泌療效與AI相比，氟維司群?jiǎn)嗡幉⒉荒茱@著改善HR+mBC患者的療效Trial20&Trial21研究N=451+400接受過內(nèi)分泌治療（主要為TAM）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受過非甾體類AI治療的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者1.RobertsonJF,etal,Cancer,2003;98;2.ChiaS,etal,JClinOnco,2008;26(10);42020/11/30未接受過TAM治療的患者(n=414)治療期間不允許接受其他類型的內(nèi)分泌治療和化療入組時(shí)間主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OS及安全性依照前期是否應(yīng)用TAM分層治療直至疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展的患者可換藥接受氟維司群絕經(jīng)后HR+MBC(n=707)期待新的藥物能進(jìn)一步提高內(nèi)分泌療效氟維司群聯(lián)合AI并不能顯著改善既往未接受過TAM治療的HR+mBC患者的療效52020/11/30內(nèi)分泌作用通路與其他通路之間的CROSS-TALK

PI3K/Akt/mTOR通路的激活與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)YueW,etal.JSteroidBiochemMolBiol.2007;106:102-110.Abbreviations:E,estrogen;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;ER,estrogenreceptor;IGF-1R,insulin-likegrowthfactor-1receptor;mTOR,mammaliantargetofrapamycin.芳香化酶抑制劑：ER+乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變有關(guān)62020/11/30在雌激素剝奪后的ER+乳腺癌細(xì)胞中觀察到PI3K/AKTmTOR通路活化11.SantenRJ,etal.EndocrRelatCancer.2005;12suppl1:S61-S73;2.BoulayA,etal.ClinCancerRes.2005;11:5319-5328.ER+的腫瘤細(xì)胞中觀察到依維莫司和來曲唑具有協(xié)同作用2***P<.001,2-wayANOVAusingTukey’stestforpairwisecomparisons(synergisticdruginteraction)臨床前數(shù)據(jù)支持mTOR抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)用************Abbreviations:ANOVA,analysisofvariance;ER,estrogenreceptor;mTOR,mammaliantargetofrapamycin;PFS,progression-freesurvival.72020/11/30依維莫司(Everolimus)口服mTOR抑制劑已獲批用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及室管膜下巨細(xì)胞星狀細(xì)胞瘤體外試驗(yàn)一定了其對(duì)于內(nèi)分泌抵抗的乳腺癌細(xì)胞有效1早期臨床試驗(yàn)一定了其療效2,3新輔助治療試驗(yàn)（2222試驗(yàn)）更證實(shí)了LET+EVE的療效41.BoulayA,etal.ClinCancerRes.2005;11:5319-5328;2.EllardSL,etal.JClinOncol.2009;27:4536-4541;3.AwadaA,etal.EurJCancer.2008;44:84-91;4.BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009;27:2630-2637.Abbreviation:mTOR,mammaliantargetofrapamycin.82020/11/30n=138n=132Tumorbiopsies(surgery)16wkSurgeryTumorbiopsies(pretreatment)Tumorbiopsies

(2wk)BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009;27:2630-2637.新輔助Letrozole±Everolimus的II期臨床研究新診斷,未治療的ER+乳腺癌觸診腫瘤大小:>2cmRANDOMIZELetrozole2.5mg/dayEverolimus10mg/dayLetrozole2.5mg/dayPlaceboSCREENAbbreviation:ER,estrogenreceptor.92020/11/30依維莫司組的患者中57%Ki67表達(dá)降低(一種細(xì)胞增殖的標(biāo)記物)，而對(duì)照組僅30%反應(yīng)率(CR+PR)評(píng)估方法Everolimus+Letrozole

n=138Placebo+

Letrozole

n=132P觸診68.1%59.1%0.062*超聲58.0%47.0%0.035**1-sidedlevelofsignificanceof10%.BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009;27:2630-2637.Abbreviations:CR,completeresponse;PR,partialresponse.新輔助Letrozole±Everolimus的II期臨床研究102020/11/30TAMRAD方案隨機(jī)，II期臨床研究接受過AI治療的HR+,HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分層因素:原發(fā)/繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥原發(fā):AI治療時(shí)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或AI治療后6個(gè)月內(nèi)繼發(fā):

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(≥6mo)或針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶應(yīng)用AI后出現(xiàn)進(jìn)一步的疾病進(jìn)展不允許交叉換藥B:Tamoxifen20mg/day+Everolimus10mg/day(TAM+EVE)

A:Tamoxifen,20mg/day(TAM)BachelotT,etal.BreastCancerResTreat.

2010;100suppl1;SABCS2010,abstractS1-6.Abbreviation:TAM,tamoxifen.112020/11/30患者人群特征TAMn=57TAM+EVEn=54中位年齡,歲(范圍)66(42-86)62.5(41-81)Mediandurationofmetastaticdisease,months(range)14.4(0.7-102)13.2(1.2-94.8)疾病狀態(tài),n(%)

骨轉(zhuǎn)移

僅有骨轉(zhuǎn)移

內(nèi)臟轉(zhuǎn)移≥3處轉(zhuǎn)移灶45(78.9)14(24.6)28(49.1)16(28.1)41(75.9)16(29.6)31(57.4)13(24.1)之前接受過AI治療,n(%)

僅在輔助治療

僅在轉(zhuǎn)移后治療

輔助治療+轉(zhuǎn)移后治療20(35.1)33(57.9)4(7)17(31.5)33(61.1)4(7.4)之前接受過TAM治療,n(%)24(42.1)18(33.3)之前接受過化療,n(%)

輔助治療

轉(zhuǎn)移后治療32(56.1)15(26.3)25(46.3)13(24.1)原發(fā)性內(nèi)分泌耐藥,n(%)28(49.1)26(49.1)繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥,n(%)29(50.9)27(50.9)Bourgier，Abstract,ESMO,2011122020/11/30臨床獲益率及至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)臨床獲益率P=0.045(exploratoryanalysis)010203040506070TAMTAM+EVECBR,%ofPatients(95%CI)42.1%(29.1-55.9)61.1%(46.9-74.1)至疾病進(jìn)展時(shí)間TAM:4.5monthsTAM+EVE:8.6monthsHR(95%CI)=0.54(0.36-0.81)P=0.0021(exploratoryanalysis)0246810121416182022242628303234隨訪時(shí)間，月TTPProbabilityTAMAtrisk5754453934282625201917141033214430242216131176422100TAM+EVEBourgier，Abstract,ESMO,2011132020/11/30總生存TAMTAM+EVE

Atrisk5754565454535352525056504450435039473747374736443238263320281622815610582310Bourgier，Abstract,ESMO,2011142020/11/30根據(jù)內(nèi)分泌耐藥情況分析至疾病進(jìn)展時(shí)間0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTPProbabilityMonths原發(fā)性耐藥TAM:3.8monthsTAM+EVE:5.4monthsHR=0.70(0.40-1.21)P=NS(exploratoryanalysis)繼發(fā)性耐藥TAM:5.5monthsTAM+EVE:14.8monthsHR=0.46(0.26-0.83)P=0.0087(exploratoryanalysis)TAM0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTPProbabilityMonthsTAM+EVEBourgier，Abstract,ESMO,2011TAMTAM+EVE152020/11/3016根據(jù)內(nèi)分泌耐藥情況分析總生存TAMTAM+EVE原發(fā)性耐藥N(%)ofeventsTAM:15(54%)TAM+EVE:12(46%)HR=0.73(0.34-1.55)P=0.41(exploratoryanalysis)繼發(fā)性耐藥N(%)ofeventsTAM:16(55%)TAM+EVE:4(15%)HR=0.21(0.07-0.63)P=0.002(exploratoryanalysis)Bourgier，Abstract,ESMO,2011TAMTAM+EVE162020/11/30副反應(yīng)分析發(fā)生率,n(%)TAMn=57TAM+RADn=54級(jí)別全部3/4全部3/4

疲勞

口腔炎

潮紅

厭食

腹瀉

惡心

嘔吐

肺炎

血栓栓塞事件

疼痛

30(52.6)4(7.0)4(7.0)10(17.5)5(8.8)20(35.1)7(12.3)2(3.5)4(7.0)49(90.7)6(10.5)002(3.5)002(3.5)2(3.5)4(7.0)10(18.5)39(72.2)30(55.6)24(44.4)23(42.6)21(38.9)19(35.2)9(16.7)9(16.7)5(8.8)44(81.5)3(5.6)6(11.1)2(3.7)4(7.4)1(1.9)2(3.7)01(1.9)3(5.6)5(9.3)因AE引起劑量減低0(0)11(20)因AE導(dǎo)致治療中斷4(7.0)12(22)Bourgier，Abstract,ESMO,201117TAMRAD小結(jié)在這項(xiàng)mTOR抑制劑和抗雌激素藥物聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)II期臨床研究中：與他莫西芬單藥治療相比，他莫西芬聯(lián)合依維莫司能有效提高患者CBR,TTP及總生存CBR:61vs42%總生存對(duì)于繼發(fā)性耐藥患者，臨床獲益更大副反應(yīng)可管理，與既往研究相一致Bourgier，Abstract,ESMO,2011182020/11/30正在進(jìn)行的II期臨床研究

ER+且AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用Fulvestrant和Everolimus

11例AI治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌Fulvestrant500mgonday1,then250mgondays14and28,andthenmonthlythereafterEverolimus5mg/dayinthefirstmoinfirst5patientsthen10mg/dayafterward;10mg/dayforsubsequentpatients療效分析平均TTP:8.6mo臨床獲益率(CR+PR+SD≥24wk):55%BadinF,etal.BreastCancerResTreat.

2010;100suppl1;SABCS2010,abstractP4-02-05.Abbreviations:AE,adverseevent;AI,aromataseinhibitor;CR,completeresponse;ER,estrogenreceptor;MBC,metastaticbreastcancer;PR,partialresponse;SD,stabledisease.192020/11/30

依西美坦±依維莫司

治療晚期乳腺癌患者(III期)依維莫司10mgPOqd+依西美坦25mgPOqd(n=485)安慰劑POqd+EXE25mgPOqd(n=239)R研究終點(diǎn)：主要:PFS（當(dāng)?shù)丶爸醒朐u(píng)估）次要:OS,ORR,至ECOG體能狀態(tài)評(píng)分下降時(shí)間,安全性,生活質(zhì)量變化.2:1直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)N=705絕經(jīng)后ER+不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

來曲唑或阿那曲唑治療后疾病進(jìn)展20202020/11/30BOLERO-2:患者基線特征患者特征Everolimus+

Exemestane(N=485),%Placebo+

Exemestane(N=239),%中位年齡(范圍),年62(34,93)61(28,90)種族高加索人種7478亞洲人種2019PS0分患者比例6059伴有肝轉(zhuǎn)移患者比例3330伴有肺轉(zhuǎn)移患者比例2933具有可測(cè)量病灶患者比例a7068aAllotherpatientshad≥1bonelesion.PresentedbyJ.Baselgaatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress(ECCO/ESMO),September26,2011.Abstract:9LBA.212020/11/30BOLERO-2:前期治療

治療Everolimus+Exemestane(N=485),%Placebo+

Exemestane(N=239),%對(duì)內(nèi)分泌治療敏感患者比例8484最后治療方案:LET/ANA7475最后治療方案輔助治療2116轉(zhuǎn)移性病灶治療7984預(yù)先使用過他莫西芬患者比例4749預(yù)先使用過氟維斯群患者比例1716針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶使用過化療的患者比例2624前期治療≥35453LET:letrozole,ANA:anastrozolePresentedbyJ.Baselgaatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress(ECCO/ESMO),September26,2011.Abstract:9LBA.222020/11/30BOLERO-2(隨訪12個(gè)月):PFS當(dāng)?shù)卦u(píng)估02040608010006121824303642485460667278849096Time(weeks)Probability(%)ofEventHR=0.44(95%CI:0.36-0.53)LogrankPvalue:<1x10-16EVE+EXE:7.4monthsPBO+EXE:3.2monthsEVE+EXE(E/N=267/485)PBO+EXE(E/N=190/239)EverolimusPlaceboNumberofpatientsstillatrisk485436365303246188136966445342113922023919013195634529191286642000HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)232020/11/30BOLERO-2(隨訪12個(gè)月):PFS中央評(píng)估HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)EverolimusPlaceboNumberofpatientsstillatrisk4854223512842241761198657383222127220239179112745636231885443100002040608010006121824303642485460667278849096Probability(%)ofEventHR=0.36(95%CI:0.28-0.45)LogrankPvalue:<1x10-16EVE+EXE:11.0monthsPBO+EXE:4.1monthsEVE+EXE(E/N=155/485)PBO+EXE(E/N=127/239)Time(weeks)HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)242020/11/30BOLERO-2(隨訪12個(gè)月):PFS亞組分析<65(449)≥65(275)YES(610)NO(114)YES(406)NO(318)0(435)1,2(274)YES(493)NO(231)1(118)2(217)≥3(389)YES(398)NO(326)YES(523)NO(184)0.00.20.40.60.81.01.2HazardRatio全部患者(724)年齡內(nèi)分泌治療敏感性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移基線ECOGPS評(píng)分是否之前用過化療前期治療種類非甾體類AI治療PgR+亞組(N)優(yōu)于Placebo+Exemestane優(yōu)于Everolimus+ExemestaneHortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)252020/11/30BOLERO-2(隨訪12個(gè)月):反應(yīng)率&臨床獲益率PPercent反應(yīng)率臨床獲益率HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)262020/11/30BOLERO-2(隨訪12個(gè)月):總生存截止2011年7月8日：共137例患者死亡17.2%在依維莫司組22.7%在安慰機(jī)組OS最終分析需392例死亡事件80%把握度，預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)下降25%OS=overallsurvival;PFS=progression-freesurvival.HortobagyiGetal.SABCS2011(Abstract#S3-7)272020/11/30BOLERO-2(長期隨訪數(shù)據(jù)):QOL

QoL分級(jí)評(píng)分:至評(píng)分惡化≥5%的時(shí)間HortobagyiG.etal,SABCS2011(Abstract#S3-7)02040608010006121824303642485460667278849096Time(weeks)Probability(%)ofEventHR=0.81(97.5%CI:0.62-1.06)EVE+EXE:7.0monthsPBO+EXE:5.6monthsEVE+EXE(E/N=246/485)PBO+EXE(E/N=106/239)EverolimusPlaceboNumberofpatientsstillatrisk48542529923918714910975563325141182102392001158260442717974410000QOLevaluatedusingtheEORTC-QLQ-30scale282020/11/30BOLERO-2(隨訪12個(gè)月):骨標(biāo)記物EVE=everolimus;EXE=exemestane;PBO=placebo.Hortobagyi