深部真菌感染與治療

深部真菌感染與治療1.深部真菌感染一．病原學(xué)二．發(fā)病和誘發(fā)因素三．深部真菌感染的臨床表現(xiàn)四．深部真菌感染的診斷五．各類抗真菌藥物簡述六．深部真菌感染的抗菌藥物選用2.深部真菌病各臟器、皮下組織、皮膚〔除表皮外〕、粘膜由真菌引起的感染－深部真菌病表皮、毛發(fā)、甲床〔角質(zhì)層〕真菌所致感染－淺部真菌病3.病原菌致病性真菌－組織孢漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等條件致病性真菌－念珠菌、隱球菌、曲霉、毛霉屬、放線菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下時發(fā)病4.發(fā)病機理致病性真菌廣泛存在于土壤、腐爛植物、水果等食品→帶有真菌孢子灰塵空氣呼吸道進入人體→原發(fā)肺部感染→無病癥的隱性感染→抵抗力低下者或吸入孢子量多者→有病癥的肺部感染→淋巴、血行播散→敗血癥、心內(nèi)膜炎、尿感、CNS感染及皮膚軟組織感染→少數(shù)直接經(jīng)皮膚粘膜進入人體→皮膚真菌感染〔破損、叮咬〕5.條件致病性真菌：廣泛存在于外界土壤、植物、水、空氣中以及人體的各部位〔咽、腸道、泌尿生殖道、皮膚等以下情況誘發(fā)感染１．愛滋??；２．中性粒細胞缺乏或減少癥；３．器官移植、骨髓移植；４．惡性腫瘤、糖尿病、尿毒癥、慢性消耗疾病、燒傷；５．廣譜抗菌藥物應(yīng)用；６．細胞毒類藥物免疫抑制劑應(yīng)用；７．留置Ｖ導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、腦室引流管、心血管手術(shù)。6.臨床表現(xiàn)

可涉及各臟器〔足分支菌常較局限〕，呼吸系受累最多１．呼吸系：急性肺部炎癥、慢性肺部炎癥〔結(jié)節(jié)狀〕，〔后者需與結(jié)核、腫瘤鑒別〕，肺膿腫〔放線菌、奴卡菌〕２．CNS：腦膜炎、腦膿腫３．消化系：口腔〔鵝口瘡〕、腸炎、肛周炎４．泌尿生殖系：腎盂腎炎、膀胱炎、陰道炎５．心血管系：心內(nèi)膜炎〔術(shù)后、吸毒等〕６．皮膚：入侵部位感染較局限〔著色真菌、孢子絲菌、足分支菌等〕７．骨骼和關(guān)節(jié)：骨髓炎〔孢子絲菌的皮膚外型、放線菌〕；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隱球菌、曲霉屬均可累及骨骼致骨髓炎7.

表１各部位真菌感染的常見病原菌

感染部位

常見感染真菌肺部念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、組織胞漿菌、球孢子菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌、念珠菌屬、曲霉屬皮膚著色霉菌、孢子絲菌、足分支菌消化系統(tǒng)念珠菌屬泌尿生殖系統(tǒng)念珠菌屬、曲霉屬心血管系統(tǒng)念珠菌屬、曲霉屬眼、耳、鼻念珠菌屬、曲菌屬、毛霉屬

8.診斷誘發(fā)因素病原學(xué)檢查①涂片檢查，可行痰、尿、糞、腦脊液、膿液和血標(biāo)本的直接涂片檢查，疑心隱球菌感染時，需墨汁涂片鏡檢，早期陽性率可達85%；②培養(yǎng)：可取各種體液標(biāo)本及骨髓等組織進行培養(yǎng)，但除念珠菌屬以外，各種真菌的陽性率均較低③組織病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)、皮膚、粘膜、肝臟、肺等內(nèi)臟組織的穿刺、活檢均有助于明確診斷。9.免疫學(xué)檢查(有助于診斷,特異性及敏感性仍不滿意)①抗原測定：適用于隱球菌、曲霉菌及組織胞漿菌，隱腦血清陽性率為75%，而CSF乳膠凝集試驗陽性率可達92%，組織胞漿菌病的尿抗原陽性率為60%-90%；②抗體測定：約90%隱腦血清和CSF中均可檢測到相應(yīng)的抗體，組織胞漿菌病的血清抗體陽性率為70%-90%。分子生物學(xué)檢查據(jù)報道核酸探針技術(shù)和PCR方法尚可用于深部真菌病診斷，但目前尚無廣泛用于臨床，故其特異性及敏感性有待于進一步證實。氣象色譜法此方法可適宜于念珠菌病的診斷，因操作不便目前臨床上很少采用。10.深部真菌的治療原那么根據(jù)感染部位、病原菌種類選擇療程需較長，一般為６～１２周或更長嚴重感染的治療宜聯(lián)合用藥，兩性Ｂ+5FC治療條件致病菌感染，抗真菌同時，治療原發(fā)病深部真菌感染形成感染灶〔膿腫、結(jié)節(jié)、心瓣膜贅生物〕，根據(jù)病情需外科手術(shù)治療11.抗真菌藥物兩性霉素B〔amphotericinB)酮康唑(ketoconazole)制霉菌素(nystatin)咪康唑(miconazole)曲古霉素(trichomycin)克霉唑(clotrimazole)氟胞嘧啶(fluorocytosine)益康唑(econazole)灰黃霉素(griseofulrin)伊曲康唑(itraconazole)咪唑類(imitazole)氟康唑(fluconazole)12.抗真菌藥物分類多烯類：兩性霉素B、制霉菌素、曲古霉素吡咯類：咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑

三唑類：氟康唑、伊曲康唑氟胞嘧啶其他：青霉素、磺胺類13.抗真菌感染治療全身用：兩性B、5FC、咪康唑〔靜〕酮康唑、氟康唑、伊曲康唑〔口、靜〕青G〔放線菌〕、磺胺〔奴卡菌〕消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑〔口〕局部用：克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素金褐霉素〔眼曲菌病0.1%溶液，1%軟膏〕14.兩性霉素B廣譜抗真菌MIC0.2～1mg/L靜滴1mg/kg血0.5～3.5mg/L,1次給藥～24h以上,T1/2kel24h,經(jīng)腎排出2～5%／日，１周排出40%,CSF濃度低<血清，為其2～４％不良反響：①靜滴后寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐；②腎毒性-腎皮質(zhì)缺血，腎小管損傷；③低鉀血癥，心律紊亂；④貧血；⑤心血管：室顫，血栓性V炎；⑥N.S毒性〔鞘內(nèi)注射〕；⑦肝毒性；⑧過敏反響15.兩性Ｂ投藥法初試以１-５mg/次或０.02-0.1mg/kg/次，以后酌情每加５mg(qd或qod),直至每日總劑量0.6-0.7mg/kg/次，〔25mg/日〕維持應(yīng)用，隔１～２日，最高可至１mg/kg/次，現(xiàn)少用。總療程劑量1.5-3.0g,療程１～３月，長者６月，敏感真菌20~30mg/次。本卷須知；１、靜滴避光，每次滴注時間不<6h,濃度不大于10mg/100ml;2、給藥前解熱鎮(zhèn)痛劑；3、同用琥氫考25～50mg或地米２～５mg;4、每周隨訪電解質(zhì)，血、尿常規(guī)、EKG、肝、腎功能；5、根據(jù)調(diào)整藥物劑量16.兩性B局部用藥鞘內(nèi)：成人0.05-0.1mg/次,漸增至0.5mg/次，不>1mg/次,隔２～３日，總量15mg±,同用腎上腺皮質(zhì)激素，>0.3mg/ml,緩慢。氣溶吸入：成人5～10mg/次〔50中5～10mg)超聲霧化吸入：0.01～0.02%〔50中5～10mg)眼、皮膚：0.2～0.3%溶液膀胱沖洗:5mg/日,0.01～0.02%濃度，5mg參加1000ml滅菌注射用水，40ml/h,療程5-10天17.兩性霉素B脂質(zhì)體特點:分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織、肝、睥和肺組織中，減少腎組織濃度，低血鉀及腎毒性少見〔常用的兩性霉素B為去氧膽酸鹽腎濃度高〕劑量高/天3-6mg/kg,(0.6-0.76mg/kg),滴速相對快品種：目前在歐洲上市有三種劑型1.兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體〔ＡmphotericinBlipidcomplex,ABLC)2、兩性霉素Ｂ膠質(zhì)分散體〔AmphotericinBcolloidddispersion,ABCD)3、兩性霉素Ｂ脂質(zhì)體〔liposomeamphotericinB,AMBL)適應(yīng)癥：曲菌病、隱球菌病、念珠菌病臨床療效尚在進一步評價18.制霉菌素口服不吸收，糞便中排出，局部刺激性小不良反響：惡心、嘔吐、腹瀉等用法：成人50～１００萬Ｕ/次，每日3-4次，治療預(yù)防用口腔涂用：制成甘油、混懸液〔制霉菌素100萬Ｕ+甘油10ml+水至60ml〕皮膚念珠菌病：軟膏10-20萬/g陰道念珠菌?。宏幍浪▌┦?0萬/只，每日1-2次x15日曲古霉素成人口服5-10萬Ｕ/次，每日3-4次，主要用于消化道19.克霉唑光譜，10mg/l以下可抑制大局部真菌癬菌、隱球菌、念珠菌〕口服吸收差，3g空腹服2h1.29mg/l,6h0.78mg/l胃腸道反響多，肝損害〔ALT上升〕局部用：1%霜，1-5%軟膏口服：現(xiàn)不用20.氟胞嘧啶抗真菌譜狹窄：念珠菌、隱球菌有效口服吸收給藥量的76-89%，每日150-200mg/kg(q6h)Css35-70mg/lT1/23-6h,尿排泄80-90%，體內(nèi)分布廣，CSF為血濃度的50-100%胃腸道反響、血象改變、ALT一過性上升、過敏反響，大鼠致畸，孕婦除非有絕對指征，一般不用每日100-150mg/kg，口服分4次，靜滴2-3次〔1%-250ml)腎功能減退者減量

21.咪康唑廣譜，MIC<2mg/l口服吸收差，1g口服Cmax2-5mg/l靜滴400-1000mgCmax2-5mg/l靜滴1g(單次〕CSF0.1-0.4mg/lT1/2kel20-40h,尿中排出代謝物及原藥胃腸道反響、血栓性V炎、過敏反響、高脂血癥、ALT上升投藥法：成人口服3g/日，3次分服靜滴：成人600-1200mg/日，分2-3次外用：2%霜本品口服吸收少，靜滴不良反響多，目前主要制成霜劑軟骨作皮膚癬菌或皮膚粘膜感染22.酮康唑廣譜：皮膚癬菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子絲菌單次口服200mg、400mgT1/26.5-9h平均Cmax3.6、6.5mg/l口服易吸收，胃酸減少時吸收減少分布至炎癥關(guān)節(jié)液、唾液、膽汁、脂肪、皮膚、血腦屏障穿透差，CSF濃度低<1mg/l主要膽汁排泄，2-4%尿中原藥排出惡心、嘔吐、腹瀉1-3%；頭暈、失眠、皮疹、搔癢2%：肝損害，偶有嚴重肝毒性0.01%〔有死亡者〕，一般輕度，可逆，動物致畸用于泌尿生殖道、呼吸、皮膚軟組織感染等治療深部真菌病200-400mg/日23.氟康唑廣譜抗真菌：深、淺部真菌，對曲菌較差口服吸收完全，吸收給藥量的80-90%每日200mg口服，14天后達Css10.1mg/l每日400mg口服，14天后達Css18.9mg/l每日100mg口服，10天后達Css6.3mg/lT1/227-34h,血蛋白結(jié)合率12%體內(nèi)分布廣：皮膚、水泡液、痰等達血濃度1-2倍，CSF為血濃度50-60%，炎癥時更高，尿中排出60-75%〔腎功能減退時需減量〕不良反響：2386例中10%，半數(shù)消化道，其次皮疹，N.S1%(頭痛、頭暈、失眠等〕，一過性ALT上升1%，病人可耐受長程治療24.適應(yīng)癥：AIDS口咽部念珠菌感染，慢性皮膚粘膜念珠菌感染〔酮康唑無效者仍可用〕念珠菌所致肺、腹腔感染、腎盂腎炎AIDS隱球菌腦膜炎，減少復(fù)發(fā)劑量：皮膚粘膜念珠菌感染：口服400mg以后/日靜滴：初400mg，以后100-200mg/日敗血癥、腦膜炎及嚴重深部真菌感染：前3日600-800mg/日，以后400mg/日25.伊曲康唑itraconazole廣譜抗真菌：淺、深部真菌、包括曲菌高度脂溶，食物同服，吸收上升成人空腹口服200mgCmax0.3mg/l(5h),血清蛋白結(jié)合率99%，組織濃度為血濃度2-5倍，肝內(nèi)代謝〔轉(zhuǎn)為無活性代謝物〕，膽汁和尿排出胃腸道反響、頭痛、頭暈、搔癢等，毒性低于酮康唑臨床用于皮膚癬菌感染療效佳，有效率80%，曲菌病的有效率為39-70%長程治療AIDS患者隱球菌病中性粒細胞缺乏癥真菌感染預(yù)防尚待進一步評價劑量200-400mg/日26.抗真菌新藥近年來多種三唑類和脂肽類抗真菌新藥如伏立康唑〔Voriconazole〕、Posaconazole、Ravuconazole、Caspofungin等，Caspofungin已獲準(zhǔn)上市，余均在Ⅲ期臨床試驗中與沿用抗真菌藥物相比，新藥抗真菌譜更廣以及耐受性好。27.念珠菌病菌種：白色念珠菌最多見，其次熱帶念珠菌，平滑念珠菌，少數(shù)克柔氏念珠菌，類星念珠菌發(fā)病率：90年代初發(fā)病率為80年代的2-5倍存在：外界廣泛存在、乳制品、水、水果、蔬菜等，內(nèi)環(huán)境：人體皮膚、呼吸、消化道傳播：內(nèi)源-消化道->全身、其他部位入侵外源：-直接接觸、大手術(shù)、輸液28.念珠菌病臨床表現(xiàn)原發(fā)性常由外源性白念珠菌侵入，病變較局限，預(yù)后佳繼發(fā)性常由內(nèi)源性念珠菌感染，機體免疫缺陷情況下感染，常為全身性、預(yù)后差病變：炎癥性、化膿性、肉芽腫性1、消化道念珠菌?。嚎谇?鵝口瘡、黑毛舌、腸炎2、陰道炎：孕婦，正常人均可檢查到念珠菌3、角膜炎29.念珠菌病臨床表現(xiàn)4、肺念珠菌病：輕者支氣管炎型，肺炎型：發(fā)熱、咳嗽、X線彌漫性斑點狀或小片狀陰影5、泌尿系：尿道插管-原發(fā)性，多伴下尿路，血行播散-腎，繼發(fā)性，膿腫，重者

累及腎功能6、心內(nèi)膜炎：心瓣膜病、心血管手術(shù)、心導(dǎo)管檢查、藥物成癮、發(fā)熱、貧血、雜音7、腦膜炎：可自消、呼->血循、靜脈導(dǎo)管，CSF細胞<200/mm3，蛋白增多，糖減少30.8、念珠菌菌血癥長期〔>20天〕靜脈輸液者易發(fā)生，血培養(yǎng)〔+〕，24h〔-〕，也可惡化。9、念珠菌屬敗血癥原發(fā)病重，內(nèi)源：腸道入血臨床：發(fā)熱：早期〔24-48h〕血〔+〕高，并發(fā)眼內(nèi)炎：視力減退，眼底棉絮狀變病原菌：白念珠菌多見，其他念珠菌比例上升31.念珠菌病的治療泌尿道、消化道：酮康唑0.2Bid或氟康唑0.2qd口服呼吸道：酮康唑、氟康唑口服或氟康唑靜脈給藥敗血癥：氟康唑初3日600-800mg，以后400mg/日，療程至病癥消7-10天克柔念珠菌及光滑念珠菌，中粒減少：兩性B+5FC氟康唑耐藥、腎損害者選用兩性霉素B脂質(zhì)體32.隱球菌病存在于空氣、鳥糞等，人自呼吸道吸入，免疫功能