老年糖尿病藥物治療

老年糖尿病的藥物治療1整理課件

老年糖尿病發(fā)病率高IDF2021年老年2型糖尿病管理全球指南中估計(jì)，60歲～79歲人群中超過19%患有糖尿病，此外超過一半的2型糖尿病患者未被確診，導(dǎo)致糖尿病診斷之前就有致殘并發(fā)癥的發(fā)生1ADA2021糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中說明>65歲的老年人的糖尿病發(fā)病率至少為20%，未來十幾年中，這一數(shù)字還將快速增長2中國楊文英教授所做的流行病學(xué)研究顯示，老年人(≥60歲)中糖尿病檢出率已高達(dá)20.4％，遠(yuǎn)高于40~59歲(11.5％)和20~39歲(3.2％)人群的檢出率31.老年2型糖尿病管理全球指南2.2021年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)3.YangWLuJ，WengJ，eta1．PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina[J]．NEnglJMed2021，362(12：1090-1101.2整理課件老年糖尿病患者更容易發(fā)生低血糖中國老年學(xué)雜志.2021.(15):1872-1873.P<0.05P<0.05選取近3個月有低血糖癥史的接受胰島素治療的2型糖尿病患者,分為老年組(≥60歲,n=240)和非老年組(<60歲,n=238),用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測血糖頻率，探討老年T2DM患者低血糖的發(fā)生頻率及特點(diǎn)老年糖尿病患者低血糖發(fā)生率隨年齡增加而增加ShorrRI,RayWA,DaughertyJR,etal.ArchInternMed.1997;157:1681-6.一項(xiàng)回憶性隊(duì)列研究，納入19932例糖尿病患者，年齡≥65歲，應(yīng)用口服藥或胰島素治療，評估嚴(yán)重低血糖發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。應(yīng)用多元回歸方法校正其他混雜因素后，年齡增加與低血糖發(fā)生顯著正相關(guān)p<0.05老年患者更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖3.03.54.02.5動脈血糖〔mmol/L〕年輕患者感知低血糖病癥嚴(yán)重低血糖老年人不僅對低血糖病癥感知的閾值下降而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人DiabetesCare.1997Feb;20〔2〕:135-41.老年患者0.0±0.20.8±0.1P<0.0075整理課件老年患者發(fā)生低血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重后果?中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識?《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識》“…老年人的神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖，患者常常在沒有任何征兆的情況下發(fā)生低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間非常危險(xiǎn)，往往因錯過搶救時機(jī)導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡…”“…老年人多伴有心腦血管動脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中…”死亡誘發(fā)心腦血管事件老年糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)高BrunkhorstFM,etal.Infection.2005;33:Suppl1:19-203530252015105010-1920-2930-3940-4950-5960-6970-7980-8990-99年齡組（歲）頻率（%）無低血糖（n=453）低血糖（n=35）7整理課件老年患者發(fā)生低血糖的重要危險(xiǎn)因素IDF,MANAGINGOLDERPEOPLEWITHTYPE2DIABETESGLOBALGUIDELINE2021老年患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)因素：肝腎功能不全老年糖尿病腎心肝功能減退老年人常伴多器官功能減退〔如：腎、心、肝功能不良者〕07年?中國2型糖尿病治療指南?ChinJInternMed,November2021,Vol.47,No.11301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科236例住院病人資料29整理課件老年糖尿病患者腎功能不全發(fā)病率高Diabetes&Metabolism.2021,37(2):131–138134例年齡＞65歲的糖尿病患者參與評估老年糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生率、特點(diǎn)和對代謝的影響。老年糖尿病患者合并用藥多CaugheyGE,etal.DiabetesResClinPract.2021;87(3):385-393抗凝治療抗血小板治療焦慮心律失常慢性心衰抑郁胃食管反流病青光眼痛風(fēng)癲癇高脂血癥高血壓甲亢

缺血性心臟病-心絞痛缺血性心臟病-高血壓骨質(zhì)疏松疼痛炎癥/疼痛精神病反應(yīng)性氣道疾病類固醇反應(yīng)疾病過敏18,968名老年DM患者(≥65歲)71.3%的患者同時服用多種藥物（≥5種藥物）中國2型糖尿病防治指南2013版指南對于老年糖尿病同樣強(qiáng)調(diào)在不出現(xiàn)低血糖的前提下根據(jù)患者情況制定個體化控制目標(biāo)，達(dá)到適度血糖控制中國成人2型糖尿病HbA1c目標(biāo)值建議

?中國醫(yī)學(xué)前沿雜志〔電子版〕?2021年第3卷第4期HbA1c水平適用人群＜6.0%新診斷、年輕、無并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無低血糖和體重增加等不良反應(yīng)；勿需降糖藥物干預(yù)者；合并妊娠；妊娠期發(fā)現(xiàn)的糖尿?。?.5%＜65歲無糖尿病并發(fā)癥和嚴(yán)重伴發(fā)疾?。惶悄虿∮?jì)劃妊娠＜7.0%＜65歲口服降糖藥物不能達(dá)標(biāo)合用或改用胰島素治療；≥65歲，無低血糖風(fēng)險(xiǎn)，臟器功能良好，預(yù)期生存期＞15年；胰島素治療的糖尿病計(jì)劃妊娠≤7.5%已有心血管疾?。–VD）或CVD極高危＜8.0%≥65歲，預(yù)計(jì)生存期5～15年＜9.0%≥65歲或惡性腫瘤預(yù)期生存期＜5年；低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者如精神或智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件太差注：達(dá)標(biāo)的前提是平安可行的；HbA1c：糖化血紅蛋白；HbA1c較高者應(yīng)防止高血糖病癥、急性代謝紊亂和感染老年糖尿病患者控制目標(biāo)需個體化，但總體來看較正常人群目標(biāo)要求相對寬松‘OminousOctect:PathophysiologicalContributionstoHyperglycemiainType2Diabetes

5.GutcarbohydrateabsorptionPeripheralglucoseuptakeHepaticglucoseproduction---1.Pancreatic

insulinsecretion2.Pancreatic

glucagonsecretionHYPERGLYCEMIA6.Fat-increasedlipolysis,incFFA7.Brain-Inc.AppetiteInsulinResistance,Decrease,GLP-18.Kidney-3.Muscle4.Liver14整理課件傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑(鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑)藥物治療15整理課件IDF2021老年糖尿病管理指南治療路徑藥物選擇時應(yīng)首先考慮腎功能，低血糖，藥物副作用等多種因素雙胍在老年人中依然為一線首要選擇，除非有嚴(yán)重肝腎功能損傷整體評估功能狀態(tài)Frailty虛弱認(rèn)知功能預(yù)期壽命磺脲類降糖藥，二肽基肽酶-4抑制劑機(jī)制:減少肝糖輸出；促進(jìn)無氧酵解不影響胰島素分泌/不增加或減輕體重/改善脂代謝鹽酸二甲雙胍為主；苯乙雙胍〔降糖靈〕少用適用人群：2型糖尿病患者一線用藥臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低1-2%不良反響：胃腸道，乳酸酸中毒〔罕見，死亡率50%〕禁忌癥：嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重感染，缺氧雙胍類18整理課件磺脲類機(jī)制:刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素適用人群：有一定胰島功能的2型糖尿病患者HbA1c減低1-2%不良反響：低血糖/體重增加/過敏禁忌癥：1型糖尿病及胰島功能衰竭；嚴(yán)重肝腎功能不全19整理課件第一代：甲磺丁脲〔D860〕氯磺丙脲第二代:格列苯脲〔優(yōu)降糖，消渴丸〕2.5mg/片格列吡嗪〔美吡達(dá)，瑞易寧〕5mg/片格列齊特〔達(dá)美康〕80mg/片格列喹酮〔糖適平〕30mg/片格列美脲〔亞莫利〕1mg/片磺脲類種類20整理課件格列奈類機(jī)制:促泌劑，與磺脲類類似，但結(jié)合特性不同-結(jié)合時間短，解離速度快瑞格列奈/那格列奈-吸收快，起效快，作用時間短適宜患者：2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高為主的患者臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低0.3-1.5%不良反響：低血糖21整理課件α-葡萄糖苷酶抑制劑機(jī)制:抑制小腸α-糖苷酶，碳水化合物不能水解為單糖吸收阿卡波糖/伏格列波糖適宜人群：碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高患者臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低0.5-0.8%不良反響：胃腸道不適〔脹氣、腸鳴、腹痛、腹瀉等〕禁忌癥：過敏，糖尿病昏迷/酮癥，慢性胃腸疾患/梗阻/潰瘍22整理課件噻唑烷二酮類機(jī)制:過氧化物酶增殖物激活受體〔PPAR〕γ的合成配體促進(jìn)靶細(xì)胞對胰島素的反響，改善胰島素敏感性羅格列酮/吡格列酮臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c減低1.0-1.5%不良反響：水腫和體重增加禁忌癥：心功能II級以上/肝功能不全/嚴(yán)重骨質(zhì)疏松/骨折史

?中國2型糖尿病防治指南〔2021版〕?23整理課件常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效人胰島素15-60min2-4h5-8h速效胰島素類似物(賴脯胰島素)10-15min1-1.5h4-5h(門冬胰島素)10-15min1-2h4-6h中效人胰島素2.5-3h5-7h13-16h長效胰島素類似物(甘精胰島素)2-3h------~30h(地特胰島素)3-4h3-14h~24h預(yù)混人胰島素0.5h2-12h14-24h預(yù)混胰島素類似物10-20min0.5-4h14-24h——中國2型糖尿病防治指南〔2021年版〕24整理課件低血糖體重增加胰島素性水腫過敏反響：表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等局部反響：皮下脂肪萎縮胰島素治療的不良反響25整理課件傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑藥物治療26整理課件腸促胰素是在攝食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反響性分泌的一種激素人們發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖到達(dá)相同血糖濃度時，口服葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌,由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素這一現(xiàn)象即所謂的“腸促胰素效應(yīng)(IncretinEffect)〞該腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%什么是腸促胰素NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;PerleyMJ,KipnisDM.JClinInvest.1967;46:1954-1962.;NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.27整理課件已明確的兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽-1(GLP-1)由回腸L細(xì)胞合成和釋放多作用位點(diǎn)：胰腺和細(xì)胞、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肺系統(tǒng)通過受體發(fā)揮作用〔受體介導(dǎo)〕葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)由空腸K細(xì)胞合成和分泌作用位點(diǎn)：主要是胰腺細(xì)胞，也對脂肪細(xì)胞起作用通過受體發(fā)揮作用〔受體介導(dǎo)〕2型糖尿病主要是GLP-1受損兩種主要的腸促胰素分別是GLP-1和GIPWeiY,etal.FEBSLett.1995;358:219-224.;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.;KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20:876-913.;ThorensB.DiabeteMetab.1995;21:311-318.28整理課件GLP-1在人體中的效用:

腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低食欲

細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β細(xì)胞反應(yīng)減輕β細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌29整理課件GLP-1類似物或沖動劑降低體重，葡萄糖依賴的降糖作用，很少低血糖反響艾塞那肽利魯那肽30整理課件DPP-4快速降解

GLP-1,限制其持續(xù)作用一次性皮下注射后時間

(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.631整理課件DPP-4抑制劑的作用機(jī)制進(jìn)食葡萄糖依賴性胰島素分泌通過肌肉和脂肪組織增加葡萄糖利用減少肝臟葡萄糖釋放，改善血糖控制整體水平葡萄糖依賴性胰高血糖素抑制?細(xì)胞α細(xì)胞DPP2-4活性GLP1-1(7-36)無活性GLP1-1(9-36)酰胺酶從氨基端切除2個氨基酸腸道胰腺1.Glucagon-likepeptide.2.Dipeptidyl-peptidase.

Source:AdaptedfromDruckerDJ.ExpertOpinInvestDrugs.2003;12:87–100; AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372.DPP-4抑制劑32整理課件已上市及即將上市的DPP-4抑制劑RobertaBaettaetal.Drugs2021;71(11):1441-1467

化學(xué)名

商品名用法批準(zhǔn)上市時間藥廠Sitagliptin

西格列汀捷諾維Januvia100mgqdUS2006MSDVildagliptin維格列汀佳維樂Galvus50mgbidEU2007NovartisSaxagliptin沙格列汀安立澤Onglyza5mgqdUS2009BMS/AZAlogliptin阿格列汀Nesina25mgqdJapan2010TakedaLinagliptin利格列汀歐唐寧Trajenta5mgqdUS2011BI/Lilly33整理課件人體血液中的葡萄糖可以自由地經(jīng)腎小球?yàn)V過90%的葡萄糖在腎小管S1段經(jīng)SGLT2重吸收10%的葡萄糖在腎小管S3段經(jīng)SGLT1重吸收SGLT2抑制劑通過特異地抑制SGLT2的活性，阻止腎臟中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖無法從尿液進(jìn)入血液，而降低血糖。SGLT2抑制劑34整理課件SGLT1SGLT2組織分布小腸、腎臟、心和氣管腎臟轉(zhuǎn)移物質(zhì)葡萄糖和半乳糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖能力低高與葡萄糖親和力高低作用膳食葡萄糖吸收腎葡萄糖重吸收腎葡萄糖重吸收SGLT1與SGLT2的比較：在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均在腎臟中表達(dá)，

SGLT2在葡萄糖的重吸收中占90%，起主要作用。35整理課件SGLT2抑制劑研究現(xiàn)狀

CompoundcompanystatusEmpagliflozin(BI10773)BoehringerIngelheimEMPADapagliflozin(Forxiga;達(dá)格列凈)Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca歐洲上市Canagliflozin(JNJ-28431754,TA7284)Johnson&Johnson/Mitsubishi(三菱田邊制藥)美國上市BI44847BoegringerIngelheimPhaseIIIpragliflozin(ASP1941)Astellas(安斯泰來制藥)/KotobukiPhaseIIIYM543Astell