4-甲基-5-羥乙基-噻唑的合成

4-甲基-5--羥乙基-噻唑的合成

4-甲基-5-（-羥色胺）-酪氨酸（）可用于煙草行業(yè)作為香煙和藥物的提取物使用。由(Ⅵ)出發(fā)合成的4-甲基-5-(β-羥乙基)-噻唑的氟類似物是一種很好的抗菌劑,它對于神經(jīng)炎有很好的療效。由(Ⅵ)為中間體制得的抗菌素對于S.aureusFDA209PLC-1,S.aureusTerajima等菌種都有良好的抑制活性。此外,(Ⅵ)還被用于生化研究,已經(jīng)證明(Ⅵ)能對thi4基因起到抑制作用。(Ⅵ)可以從硫胺素的分解中得到,但用化學方法直接合成則顯得更為重要,并一直受到人們的重視。早在1889年Hantaech就用化學合成的方法制得了(Ⅵ)。目前(Ⅵ)的化學制備方法主要有:①用3-乙?；己土虼柞０窞樵现频?但此方法收率不高;②以γ-氯-γ-乙?；?乙酸丙酯與硫代甲酰胺反應,反應完成后加堿,水解得目的物,收率僅為30%;③以2,3-二氯-2-甲基-四氫呋喃或者相對應的雙溴化合物與硫代甲酰胺反應進行合成,此方法雖然提高了收率,但是其原料2,3-二氯-2-甲基-四氫呋喃本身價格較高,增加了成本;④以α-乙酰-γ-丁內(nèi)酯為原料,通過氯化,合環(huán),重氮化去氨基等反應得到4-甲基-5-(β-羥乙基)-噻唑,此方法解決了硫代甲酰胺對環(huán)境的污染問題,但是存在的問題主要是目標產(chǎn)物的收率低,特別是在重氮化、還原去氨基一步,最高收率只能夠達到40%。作者參照文獻對工藝進行了改進,使收率大幅度提高,由(Ⅱ)至(Ⅵ)總產(chǎn)率達到了70%。即采用α-乙酰-γ-丁內(nèi)酯(Ⅰ)為原料,通過氯化,水解脫羧,合環(huán),重氮化還原等反應得到產(chǎn)物(Ⅵ)。反應方程式如下:1結果與討論1.1反應時間及溫度對收率的影響制備α-乙酰-α-氯-γ-丁內(nèi)酯用α-乙酰-γ-丁內(nèi)酯作為原料,氯氣作為氯化劑進行氯化,收率最高達到70%。采用磺酰氯代替氯氣,對反應溫度、投料比、反應時間等對收率的影響進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)當投料比為1∶1(物質的量的比),反應溫度45℃,反應時間3h,收率可達98%;當反應溫度過低,反應不完全,溫度高于45℃時,收率開始下降,且反應液顏色逐漸變深,直至產(chǎn)生膠狀固體。證明隨著反應溫度增加,副反應增多。1.2反應時間和溫度對水解反應的影響從α-乙酰-α-氯-γ-丁內(nèi)酯水解脫羧制備3-氯-3-乙酰-丙醇是比較重要的一步。Buchman采用α-乙酰-α-氯-γ-丁內(nèi)酯在鹽酸的水溶液中進行水解脫羧,最高收率為73%。作者采用硫酸代替鹽酸進行反應,研究了反應時間和溫度對收率的影響,發(fā)現(xiàn)延長反應時間和提高反應溫度都對水解脫羧有利。但反應時間大于300min后,收率增加不明顯,反應溫度高于100℃,容易出現(xiàn)焦化現(xiàn)象。比較適宜的工藝條件是用質量分數(shù)為5%的硫酸,反應時間300min,反應溫度100℃,收率可達81%。1.3不同的鹽酸鹽按照文獻中的方法,化合物(Ⅲ)和硫脲在酸性水溶液中反應,得到(Ⅳ)的鹽酸鹽,收率為82%,與文獻中報道的收率接近。作者也嘗試了其他分離回收產(chǎn)物的方法,將反應液用氫氧化鈉溶液中和,并用乙醚萃取,蒸去乙醚得到游離的(Ⅳ)固體,tmp為90～91℃,收率78%。1.4加入2-氯-4-甲基-5--噻唑生成的試劑由(Ⅳ)與亞硝酸鈉在稀鹽酸溶液中進行重氮化,再加入次亞磷酸鈉制備(Ⅵ),文獻中報道的最高收率為40%,這可能是由于加料時間短,溫度波動范圍大,重氮鹽發(fā)生部分分解所致。另外,文獻中報道有較多的2-氯-4-甲基-5-(β-羥乙基)-噻唑生成,這是由于鹽酸中的氯引入。作者用硫酸代替鹽酸,并增加了亞硝酸鈉水溶液和次磷酸鈉的投料時間,盡量減少反應溫度的波動,使收率達到了75%。產(chǎn)品經(jīng)紅外光譜鑒定,其圖譜與標準紅外圖譜完全一致。1.5分離產(chǎn)物的操作由上面可以看出,(Ⅱ)經(jīng)水解脫羧,合環(huán),重氮化還原,各步反應都是在酸性水溶液中進行的,如果中間產(chǎn)物不經(jīng)分離,采用一鍋法反應,則可簡化操作,并減少產(chǎn)物的分離損失。研究證明,一鍋法反應是完全可行的,由(Ⅱ)至(Ⅵ)的總收率由分步反應的49.2%提高到70%。2紅外光譜及試劑儀器:WRS-1B數(shù)字熔點儀;Magna-560紅外光譜儀(KBr壓片)。試劑:硫酸、乙醇、二氯甲烷、亞硝酸鈉和偏亞磷酸鈉均為市售分析純試劑。α-乙酰-γ-丁內(nèi)酯為南通醋酸化工有限公司生產(chǎn)的工業(yè)品。2.1磺酰氯的制備取64g(0.5mol)α-乙酰-γ-丁內(nèi)酯,置于帶有攪拌器和溫度計的250mL三口燒瓶內(nèi),緩慢滴加50mL磺酰氯,保持溫度40～45℃。反應過程中溫度上升,溶液顏色變深,同時放出大量氣體。磺酰氯全部滴加完后,保持溫度于45℃約2h,再攪拌0.5h。產(chǎn)物用水洗滌,用無水硫酸鎂干燥。過濾得79.6g(Ⅱ),收率為98%。2.23燒瓶液的制備取32.5g(0.2mol)(Ⅱ),25mL質量分數(shù)5%的稀硫酸加入帶有攪拌器的100mL三口燒瓶中。加熱至100℃,有氣體放出,溶液顏色由乳白色變?yōu)榧t褐色。在100℃下攪拌300min,用二氯甲烷萃取,常壓蒸出二氯甲烷,再減壓蒸餾,收集91～94℃(400Pa)的餾分得產(chǎn)物(Ⅲ)21.8g,收率為80%。2.32鹽酸鹽tmp的合成在帶有攪拌器和溫度計的100mL三口燒瓶中加入27.3g(0.2mol)(Ⅲ),25mL質量分數(shù)為2%的鹽酸和15.2g(0.2mol)硫脲。加熱至100℃,反應2h后減壓蒸餾除去水,剩余物溶于30mL的無水乙醇中,在0℃放置過夜,過濾得31.8g白色固體((Ⅳ)的鹽酸鹽),收率為82%。tmp為151～152℃,與文獻值一致(文獻值為151～152℃)。改變后處理工藝,將反應混合物用質量分數(shù)為40%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9,用乙醚萃取,蒸去大部分乙醚;冷卻,結晶,過濾,得24.6g游離的(Ⅳ),收率為78%。tmp:90～91℃,IR,δ,cm-1:1080(—CH2OH);1300,3390(雜環(huán)—NH2);1600(C==C)1600(C=C);2900(—CH3);1650(C==N)1650(C=Ν)。2.44樣品的合成與表征取38.7g(0.2mol)化合物(Ⅳ)溶于45mL水和24mL濃硫酸配成的水溶液中,冷卻到-12～-14℃。在45min內(nèi)于-12℃滴入溶于40mL水中的13.8g(0.2mol)亞硝酸鈉溶液。加料畢,在此溫度下繼續(xù)攪拌15min,然后再滴加冷卻到-5～-7℃的100mL含21.2g次亞磷酸鈉的水溶液。反應物在-5℃下繼續(xù)攪拌180～200min。用質量分數(shù)為42%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為9.0～10.0。用二氯甲烷(分兩次各50mL)萃取,常壓蒸餾除去二氯甲烷,再減壓蒸餾,收集120～122℃(400Pa)的餾分得產(chǎn)物(Ⅵ)21.4g,收率為75%(以(Ⅳ)為原料計算)。IR,δ,cm-1:2922,2870(—CH3);1545(C==C)1545(C=C);1062(—CH2OH);1666(C==N)1666(C=Ν),其譜圖與標準譜圖完全一致。TCL分析,Rf=0.18,(展開劑為V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=50∶50),未發(fā)現(xiàn)雜質點。2.54以為原料的雙環(huán)[3.取32.5g(0.2mol)(Ⅱ),25mL5%的稀硫酸加入帶有攪拌器的250mL三口燒瓶中。加熱至100℃,有氣體放出,溶液顏色由乳白色變?yōu)榧t褐色。在100℃下攪拌300min,停止加熱,冷卻到室溫后加入25mL2%的稀硫酸和15.2g(0.2mol)硫脲。加熱至100℃,反應2h后加入45mL水和24mL濃硫酸(98%),經(jīng)混合后冷卻到-12～-14℃.隨后在45min內(nèi)于-12℃加入溶于40mL水中的13.8g(0.2mol)亞硝酸鈉溶液,保持15min。向冷溶液中加入冷卻到-5～-7℃的100mL含21.2g次亞磷酸鈉的水溶液,在-5℃下繼續(xù)攪拌反應物180～200min。用42%的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值為9.0～10.0。用二氯甲烷(分兩次各50mL)萃取,常壓蒸餾除去二氯甲烷,再減壓蒸餾,收集120～122℃(400Pa)的餾分得21g(Ⅵ),收率為70%(以(Ⅱ)為原料計算)。IR,δ,cm-1:2922,2870(—CH3);1545(C==C)1545(C=C);1062(—CH2OH);1666(C==N)1062(—CΗ2ΟΗ);1666(C=Ν),其譜圖與標準譜圖完全一致.TCL分析,Rf=0.18,(展開劑為V(二氯甲烷)∶V(石油醚)=50∶50),未發(fā)現(xiàn)雜質點。3硫酸反應時間①用磺酰氯代替氯氣與化合物(Ⅰ)反應制備(Ⅱ),收