彌散性血管內(nèi)凝血診療規(guī)范2023版

彌散性血管內(nèi)凝血診療規(guī)范2023版彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)是一種在嚴(yán)重原發(fā)病基礎(chǔ)之上，以機(jī)體廣泛的微血栓形成，伴繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)為特征的獲得性全身性血栓-岀血綜合征。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板活化，凝血反應(yīng)啟動(dòng)，從而導(dǎo)致彌散于血管內(nèi)，特別是毛細(xì)血管內(nèi)的微血栓形成。在這一過程中，血小板和凝血因子因大量消耗而減少，繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)又導(dǎo)致凝血因子大量降解,產(chǎn)生具有抗凝血活性的纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物,從而引起多臟器栓塞和功能衰竭，廣泛嚴(yán)重的全身出血，微血管病性溶血性貧血。大多數(shù)DIC起病急驟,病情復(fù)雜,發(fā)展迅猛，診斷困難，預(yù)后兇險(xiǎn)，如不及時(shí)識(shí)別處理，常危及患者生命。2001年，國際血栓與止血學(xué)會(huì)(Internationalsocietyonthrombosisandhemostasis,ISTH)所設(shè)立的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(SCC)對(duì)DIC的定義:DIC是指不同的病因?qū)е戮植繐p害而出現(xiàn)的以血管內(nèi)凝血為特征的一種繼發(fā)性綜合征,它既可由微血管體系受損而致，又可導(dǎo)致微血管體系損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭?！静∫颉?―)病因嚴(yán)重感染包括細(xì)菌、病毒、真菌、螺旋體及原蟲感染等。革蘭氏陰性桿菌最為常見，如腦膜炎雙球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌等;某些革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌;病毒、立克次體、瘧原蟲、鉤端螺旋體等病原體感染也是DIC的病因。惡性腫瘤如急慢性白血病、淋巴瘤，其中發(fā)病率最高的是急性早幼粒細(xì)胞白血病;其他實(shí)體瘤以肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌多見，且廣泛轉(zhuǎn)移者更易誘發(fā)DIC0病理產(chǎn)科見于妊娠高血壓綜合征、羊水栓塞、胎盤前置、胎盤早剝、死胎滯留及感染性流產(chǎn)等。手術(shù)及創(chuàng)傷富含組織因子的器官如肺、前列腺、胰腺、腎上腺、子宮及胎盤等;顱腦手術(shù),聯(lián)合器官移植及嚴(yán)重創(chuàng)傷等均可誘發(fā)DIC。內(nèi)科與兒科疾病各種原因所致休克;惡性高血壓;嚴(yán)重缺氧;重癥肝病及急性胰腺炎;急性腎小管壞死及腎病綜合征;溶血性貧血;糖尿病酮癥酸中毒和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。醫(yī)源性因素包括藥物、手術(shù)等;腫瘤放射治療和化學(xué)治療;溶血性輸血反應(yīng);細(xì)菌污染性輸入;嚴(yán)重輸液反應(yīng)等。(-)誘因1?休克休克是DIC的表現(xiàn)，也是DIC的發(fā)病誘因，主要原因包括:血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，血流緩慢;多種生物介質(zhì)活化血小板,激活凝血過程;組織細(xì)胞缺氧壞死;合并代謝性酸中毒；血管通透性增加,血漿外滲,血液濃縮及黏滯度增高。酸中毒因血液凝固性升高、血小板聚集性增強(qiáng)、酸性代謝產(chǎn)物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷等原因所致。單核巨噬系統(tǒng)功能受抑嚴(yán)重肝病、脾切除術(shù)后、腎上腺皮質(zhì)激素大量應(yīng)用可封閉單核巨噬細(xì)胞功能,降低其清除已激活凝血因子的能力。缺氧組織壞死細(xì)胞溶解，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，組織因子表達(dá)釋放。妊娠妊娠期多種凝血因子水平增高、血小板活性增強(qiáng)、纖溶活性減低、血流動(dòng)力學(xué)異常等。［發(fā)病機(jī)制】(-)微血管體系損傷血管壁損傷在缺血、缺氧、內(nèi)毒素、抗原抗體復(fù)合物、酸中毒等作用下,血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生輕度損傷，包括:vWF合成釋放增加；PAF釋放；合成FV、HMWK,表達(dá)TF；合成分泌PAI?；虬l(fā)生重度損傷血管壁結(jié)構(gòu)破壞,包括:血小板黏附于膠原;伴隨血小板黏附聚集出現(xiàn)血小板釋放反應(yīng);TF合成和活性增加;抗凝蛋白含量及活性下降。血小板活化包括血小板聚集形成血小板血栓;刺激花生四烯酸代謝與TXA2生成;活化的血小板釋放PF3促進(jìn)凝血;ADP和5-HT釋放加速誘導(dǎo)血小板聚集及縮血管作用。凝血途徑的激活凝血途徑的激活是DIC發(fā)病機(jī)制中最重要的一環(huán)。組織損傷、內(nèi)毒素血癥、感染等可使組織因子及其類似物釋放入血而啟動(dòng)外源性凝血過程，抑制TF/VHa可完全阻斷內(nèi)毒素誘導(dǎo)的凝血過程。血管內(nèi)皮受損，因子XI和內(nèi)皮下膠原組織發(fā)生接觸激活而啟動(dòng)內(nèi)源性凝血過程，細(xì)菌內(nèi)毒素、血漿中游離飽和脂肪酸、抗原抗體復(fù)合物等可直接激活因子XI?？鼓到y(tǒng)受損AT是最主要的凝血抑制物，其血漿水平下降，一方面由于激活的中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶的水解作用，另一方面則由于AT的生成受到干擾;PC系統(tǒng)維持血液循環(huán)中抗凝系統(tǒng)穩(wěn)定的能力下降;DIC患者存在獲得性TFPI的不足或功能缺陷。纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能紊亂DIC早期凝血系統(tǒng)被激活，而由于血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)髙表達(dá)PAI-1,同時(shí)缺氧使t-PA合成減少.PAI-1釋放增加導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)則極度受抑;晚期DIC可產(chǎn)生繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。(-)發(fā)病機(jī)制DIC的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，但以凝血酶生成為中心關(guān)鍵環(huán)節(jié)。TF在DIC凝血反應(yīng)啟動(dòng)中起著關(guān)鍵作用，同時(shí)，細(xì)胞因子也在DIC發(fā)病中發(fā)揮作用;免疫性血栓形成(immunothrombosis)失衡通過TF啟動(dòng)了凝血途徑,參與了DIC的發(fā)病。TF在DIC發(fā)病中的主導(dǎo)作用外科大手術(shù)、創(chuàng)傷、產(chǎn)科意外導(dǎo)致TF直接釋放入血;細(xì)菌感染、內(nèi)毒素血癥、抗原抗體復(fù)合物、炎癥因子激活機(jī)體單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞以跨膜蛋白形式表達(dá)TF,啟動(dòng)外源性凝血；內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，內(nèi)皮下膠原暴露,汕因子啟動(dòng)內(nèi)源性凝血過程;抗凝血酶系統(tǒng)、PC系統(tǒng)、TF通路抑制劑系統(tǒng)的缺陷共同作用導(dǎo)致凝血功能失衡,凝血酶過度產(chǎn)生，導(dǎo)致廣泛的微血栓形成。同時(shí)，凝血過程消耗大量的凝血因子和血小板，激活纖維蛋白溶解系統(tǒng),進(jìn)一步發(fā)生消耗性低凝和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)從而引起微血栓形成、廣泛出血、休克和微循環(huán)障礙等一系列臨床表現(xiàn)。炎癥因子在發(fā)病中的作用多種細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的TF表達(dá):TNFJL-laJL-lpJL-6、IL-8、MCP-1可以上調(diào)TF表達(dá);TGF-B、IL-4、IL-10、IL-13可以抑制多種因素介導(dǎo)的TF表達(dá)增加。細(xì)胞因子對(duì)PC和PS的作用可以解釋DIC病理過程中抗凝系統(tǒng)的缺陷,TNF和IL-1可以降低培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)的活性及基因的表達(dá);TNF也可降低內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞PC受體(EPCR)的表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo);IL-ip可以促進(jìn)EPCR由內(nèi)皮細(xì)胞上脫落、抑制PC的活化;TNF和IL-1可以降低多種組織PC的表達(dá)而影響凝血過程,TNF和IL-1亦影響纖溶系統(tǒng)。免疫性血栓形成失衡外傷后，血液凝固防止血液丟失的同時(shí)，也使得外來病原體局限化，以此發(fā)揮防御功能，此為免疫性血栓形成。這種作用失去平衡則可導(dǎo)致病理性血栓形成。生物病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損害相關(guān)分子模式(DAMPs)與DIC的發(fā)生和進(jìn)展存在密切關(guān)系?！静±砩砀淖儭?-)微血栓形成是DIC最本質(zhì)的病理變化。DIC微血栓形成的主要原因包括:血小板活化、聚集形成血小板血栓;纖維蛋白聚體形成;內(nèi)毒素、缺氧、酸中毒致內(nèi)皮細(xì)胞脫落，形成小塊堵塞血管;可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物(SFMC)在PF?及粒細(xì)胞釋放的某些蛋白作用下沉積于微循環(huán)。微血栓的發(fā)生部位廣泛，以肺、心、腦、腎最為多見。(-)凝血障礙是DIC最常見的病理變化?？煞譃槿齻€(gè)階段:①初發(fā)高凝期:DIC早期改變，以血小板活化、黏附聚集并釋放大量血小板因子、凝血酶及纖維蛋白大量形成為特征。②消耗低凝期:以血小板、纖維蛋白原、凝血酶原及其他因子因廣泛微血栓形成而大量消耗，從而以血栓形成過程減弱為特征。③繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期，以凝血過程中因子XHa激活激肽釋放酶，進(jìn)而激活纖溶酶原，微血栓刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA使纖溶系統(tǒng)激活而實(shí)現(xiàn)，臨床上以廣泛再發(fā)性出血傾向?yàn)樘卣?。（三?微循環(huán)衰竭微循環(huán)衰竭與DIC互為誘因，DIC休克機(jī)制:①因子Xh激活激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)。激肽、緩激肽及由此誘生的EDRF、PG【2及某些補(bǔ)體碎片使微動(dòng)脈及毛細(xì)血管前括約肌舒張，外周阻力顯著下降，導(dǎo)致低血壓。②PAF產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板活化及釋放反應(yīng)，參與休克的發(fā)生。③凝血纖溶產(chǎn)物：大量纖維蛋白肽A（FPA）及纖維蛋白肽B（FPB）可引起微靜脈及小靜脈收縮;FDP引起血管舒張，毛細(xì)血管通透性升高，血漿外滲，導(dǎo)致休克的發(fā)生。（四） 微血管病性溶血缺氧與酸中毒使紅細(xì)胞可塑變形能力降低;微血栓形成，可塑性降低的紅細(xì)胞在通過纖維蛋白網(wǎng)時(shí)受到擠壓而破碎;敗血癥DIC時(shí)，內(nèi)毒素與纖溶碎片D激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起白細(xì)胞的趨化反應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基,使紅細(xì)胞代謝及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致溶血?！九R床表現(xiàn)】DIC除原發(fā)病表現(xiàn)外,常見臨床表現(xiàn)為出血、休克、栓塞和溶血。（-）出血在DIC中發(fā)生率達(dá)80%-90%。常有以下特點(diǎn):早期表現(xiàn)穿刺部位瘀斑或出血不止或試管血不凝固;皮膚自發(fā)性出血，表現(xiàn)為瘀點(diǎn)瘀斑，甚至大片廣泛紫瘢伴皮膚黏膜栓塞性壞死;不能用原發(fā)病解釋的多部位、多臟器的自發(fā)性出血;嚴(yán)重者可致顱內(nèi)出血且常為DIC致死病因；單純補(bǔ)充凝血因子不僅不能糾正出血,反而加重病情,而適當(dāng)采用抗凝輔以補(bǔ)充凝血因子和血小板治療，可取得較好效果。（~）休克休克與低血壓是DIC又一主要表現(xiàn)，一般有以下特點(diǎn):起病突然，早期找不到明確病因;常伴有全身多發(fā)性出血傾向，但與出血癥狀不相稱;早期出現(xiàn)重要臟器的功能障礙;休克頑固，常規(guī)抗休克治療效果不佳。（三） 微血栓形成微血栓形成是DIC最早期的表現(xiàn)之一,但可能較隱匿，不易識(shí)別。皮膚黏膜微血栓表現(xiàn)為血栓性壞死,主要特點(diǎn)為全身出血性皮膚瘀斑進(jìn)展為界限清晰的紫黑色皮膚壞死;肺微血栓常導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征，不明原因的呼吸快、低氧血癥；腎微血栓引起急性腎衰竭,表現(xiàn)為少尿、無尿;心臟微血栓輕者表現(xiàn)為不明原因的心跳加快，重者導(dǎo)致心功能不全及急性心肌梗死;腦組織受累可表現(xiàn)為神志模糊、嗜睡與昏迷等。廣泛的微血栓形成也是引起多臟器功能衰竭的重要因素。（四） 微血管病性溶血患者不明原因的與出血程度不成比例的貧血，可并發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、黃疸、血紅蛋白尿等，外周血出現(xiàn)較多的紅細(xì)胞碎片（＞2%）和/或畸形紅細(xì)胞。微血管病性溶血也可在急性腎衰竭、血栓性血小板減少性紫瘢、腫瘤廣泛性轉(zhuǎn)移、惡性高血壓等疾病中出現(xiàn)，所以在考慮溶血與DIC的關(guān)系時(shí),應(yīng)加以鑒別?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】DIC實(shí)驗(yàn)室檢查主要針對(duì)其病理過程中的血管壁（血管內(nèi)皮細(xì)胞為主）、血小板數(shù)量及質(zhì)量、凝血和抗凝系統(tǒng)及纖溶的變化進(jìn)行檢測。DIC實(shí)驗(yàn)室檢查亦缺乏特異性,需密切結(jié)合臨床，動(dòng)態(tài)觀察及分析。（-）血管內(nèi)皮細(xì)胞的檢驗(yàn)血漿內(nèi)皮素-l（ET-l）測定ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志物之一，正常參考值＜5ng/Lo血管性血友病抗原（vWF：Ag）測定免疫火箭電泳法，參考值為94.1%±32.5%。血漿凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）活性測定發(fā)色底物法，參考值為100%±13%,敏感性高,且有助于療效判斷。（-）血小板檢查血小板計(jì)數(shù)血小板數(shù)減少是DIC中最常見且重要的實(shí)驗(yàn)室異常，動(dòng)態(tài)觀察血小板進(jìn)行性減少更有價(jià)值。血小板活化的分子標(biāo)志物改變P-TG,PF4可作為血小板體內(nèi)活化的指標(biāo),P%升高可作為廣泛血小板聚集活化的指標(biāo);P選擇素是血小板a顆粒膜外顯糖蛋白，可反映血小板活化的程度;TXB?是花生四烯酸代謝啟動(dòng)的分子標(biāo)志物,在急性DIC的早、中期其水平顯著升高，后期由于血小板數(shù)量減少，逐漸下降至正常，在慢性或代償性dic,txb2也有較大的診斷意義。（三）血漿凝血因子的檢查APTT和PT分別反映內(nèi)、外源性凝血過程的改變。DIC時(shí)凝血因子的廣泛消耗,APTT和PT可有不同程度的延長，兩者同時(shí)延長診斷意義更大。纖維蛋白原（FIB）DIC時(shí)纖維蛋白原減少多見，嚴(yán)重者可呈乏纖維蛋白原血癥狀態(tài)，但是由于纖維蛋白原在體內(nèi)代謝快、代償能力強(qiáng)且為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，因此在慢性、亞急性DIC,甚至急性DIC早期纖維蛋白原可正常，甚至升高,動(dòng)態(tài)觀察纖維蛋白原水平變化更有意義。組織因子TF是凝血反應(yīng)（特別是病理性）的始動(dòng)因子，對(duì)評(píng)估前DIC、早期DIC尤為重要。因子V、VI因子V是組成凝血活酶所必需的消耗性因子，因子VII是外源性凝血途徑中必需的非消耗性因子，兩者均產(chǎn)生于肝臟。dic時(shí)因子v呈消耗性減少，因子vn理論上并不減少,以此與肝病兩者合成障礙性減少相鑒別。因子vmdic時(shí)vm：c減低發(fā)生率為60%-so%,早期vm:c可有暫時(shí)性升高，中后期因子vdi雖有消耗，但呱：c仍在正常低限;在慢性dic,因生成加速也罕見vm:c下降。因子X組成凝血活酶的重要成分,Die時(shí)呈消耗性減少，其異常敏感性明顯高于PT.APTT和纖維蛋白原等指標(biāo)。分子標(biāo)志物血漿凝血酶原片段1+2（F1+2）是凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟高^程中最早釋放出來的片段，它直接反映凝血酶生成的總量;FPA反映凝血酶水解纖維蛋白原的活性。抗凝物質(zhì)檢測血漿抗凝血酶(AT)活性測定DIC時(shí)AT與凝血酶結(jié)合而呈消耗性減少，敏感性達(dá)90%,但AT由肝臟生成,故對(duì)重癥肝病性DIC診斷價(jià)值有限。血漿蛋白C(PC)、蛋白S(PS)測定PC和PS在發(fā)病過程中明顯下降，其主要原因在于消耗性減少及肝功能受損的生成障礙，但由于其依賴于維生素K合成,因此在維生素K缺乏及肝功能不良患者,PC和PS不宜作為DIC實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)。血漿組織因子途徑抑制物(TFPI)測定TFPI抑制TF/Wa的活性,DIC時(shí)存在TFPI的調(diào)控不足。血漿凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)測定AT與產(chǎn)生的凝血酶迅速結(jié)合形成TAT,從而時(shí)使凝血過程減弱,TAT反映凝血酶與抗凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物的量，間接提示凝血酶的生成，是前DIC及早期DIC敏感指標(biāo)之一。纖溶活性檢查血漿魚精蛋白副凝固試驗(yàn)(3P試驗(yàn))是臨床上常用的SFMC定性試驗(yàn)，它反映凝血和纖溶兩個(gè)病理過程的存在。DIC血漿中出現(xiàn)的SFMC主要是纖維蛋白單體與FDP中的碎片X所組成的復(fù)合物，魚精蛋白可使此復(fù)合物解離，纖維蛋白單體聚合形成纖維蛋白絲膠狀物，此稱為副凝固現(xiàn)象。3P試驗(yàn)陽性，主要表明血液中有SFMC存在；而血清魚精蛋白副凝固試驗(yàn)陽性，表明有FDP增多。碎片X是一種分子量較大的早期降解產(chǎn)物，在DIC早期，纖溶系統(tǒng)尚未啟動(dòng)，血漿內(nèi)無足夠的FDP和SFMC產(chǎn)生；而晚期，由于繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，體內(nèi)無過量的纖維蛋白單體存在，碎片X極少，而分子量較小的晚期降解產(chǎn)物Y、D、E增多，此類小碎片不能與纖維蛋白單體形成SFMC,因此在這兩種情況下，3P試驗(yàn)可呈陰性結(jié)果。優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間(ELT)血漿優(yōu)球蛋白組分中含有Fg、PLG和PA,但不含纖溶酶原抑制物。在pH為4.5時(shí)可使優(yōu)球蛋白沉淀，將此沉淀溶解于緩沖液中，再加Ca”或凝血酶使其凝固;在37七條件下觀察凝塊完全溶解所需要的時(shí)間。參考值為120分鐘以上。DIC時(shí)，如纖溶亢進(jìn)，則ELT縮短;反之，則提示纖溶活性降低。3P試驗(yàn)和ELT檢查歷史悠久，但兩者的敏感性低，在三級(jí)醫(yī)院中已被其他檢查所替代,在基層醫(yī)院中仍有其價(jià)值。FDP反映血液中纖維蛋白(原)在纖溶酶作用下生成X(x)、Y(y)、D(d)、E(e)碎片的含量,DIC時(shí)陽性率85%~100%,診斷有效率75%,血清FDP>20mg/L,對(duì)繼發(fā)性纖溶有診斷價(jià)值。D-二聚體D-二聚體增高表明體內(nèi)有纖維蛋白的形成及纖溶的發(fā)生，其敏感性及特異性均較高，是目前診斷DIC有價(jià)值的指標(biāo)之一。血漿纖溶酶原(PLG)活性血漿纖溶酶原活性降低，表明其被消耗而提示纖溶活性增強(qiáng)。血漿纖溶酶與抗纖溶酶復(fù)合物(PAP)在DIC的早期PAP可正?；蜉p度下降，而在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期，PAP明顯上升。血漿纖維蛋白肽BpM2和Bpl542測定前者為纖維蛋白原的降解產(chǎn)物，后者是纖維蛋白的降解產(chǎn)物,兩者升高表明纖溶酶的激活，是DIC的敏感指標(biāo)之一。&SFMC定量反映凝血和纖溶兩個(gè)病理過程的存在，對(duì)DIC的早期診斷極有價(jià)值，比3P試驗(yàn)更直接、敏感、特異。中性粒細(xì)胞細(xì)胞外捕獲網(wǎng)(neutrophilextracellulartraps,NETs)病原體或炎癥通過PAMPs和/或DAMPs活化中性粒細(xì)胞釋放NETs,血漿NETs增高。組蛋白H2A、H2B、H3和H4是主要的染色質(zhì)組成成分,DIC時(shí)這些組蛋白的血漿水平增高。評(píng)價(jià)DIC實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目繁多，國外DIC研究機(jī)構(gòu)通過薈萃分析5個(gè)獨(dú)立的臨床研究得出結(jié)論，診斷項(xiàng)目出現(xiàn)異常的概率由高至低分別為血小板減少、纖維蛋白降解產(chǎn)物增加、PT延長、APTT延長、纖維蛋白原降低。血小板減少或進(jìn)行性下降是診斷DIC敏感非特異的指標(biāo)。FDP和D-二聚體是繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)的指標(biāo)，前者是纖維蛋白原和交聯(lián)纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，而后者僅為交聯(lián)纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物,D-二聚體對(duì)診斷DIC更有特異性,需動(dòng)態(tài)觀察。SFMC產(chǎn)生于血管內(nèi)，外界影響小，其診斷DIC敏感性幾乎達(dá)100%,但特異性低。APTT和PT在50%以上的患者疾病的某一階段存在著延長，亦即半數(shù)DIC患者PT和APTT正?；蚩s短,這是由于活化的凝血因子(如凝血酶或因子Xa)所致，因此PT和APTT正常不能排除凝血系統(tǒng)的激活，必須動(dòng)態(tài)監(jiān)測。纖維蛋白原屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，盡管在DIC時(shí)持續(xù)消耗，但其血漿水平仍可在正常范圍，臨床上，典型DIC病例中，纖維蛋白原降低的敏感性不足30%,對(duì)DIC診斷幫助不大。有關(guān)細(xì)胞游離DNA及其結(jié)合蛋白測定尚處于研究階段，對(duì)于腫瘤和創(chuàng)傷相關(guān)的DIC診斷意義較大，具有良好應(yīng)用前景。根據(jù)患者內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)功能紊亂的情況,DIC可分為代償性DIC和失代償性DICOISTH/SSC將DIC分為兩型，顯性DIC與非顯性DIC,前者包含了既往分類命名的急性和失代償型DIC,后者包含了慢性和代償性DIC及DIC前期。DIC在臨床上可分為臨床前期、早期、中期及后期。①臨床前期亦稱前DIC(pre-DIC),指在基礎(chǔ)病因下,體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，但尚未岀現(xiàn)典型DIC癥狀及體征，或尚未達(dá)到DIC確診標(biāo)準(zhǔn)。此期特點(diǎn)為血液呈高凝狀態(tài)，血小板的活化、凝血過程已經(jīng)開始但尚無廣泛的微血栓的形成，纖溶過程尚未或剛剛啟動(dòng)，血小板、凝血因子的消耗均不明顯。②早期DIC,屬于病理過程中的高凝期。③中期DIC,屬于病理過程中的消耗性低凝期。④后期DIC,屬于病理過程中的繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期?！驹\斷】國際、國內(nèi)關(guān)于DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)眾多，在此主要介紹ISTH/SSC的診斷積分系統(tǒng)和國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。(-)ISTH/SSC推薦的診斷積分系統(tǒng)顯性DIC診斷積分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估:患者是否存在與典型DIC發(fā)病相關(guān)的基礎(chǔ)疾病，包括:嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、器官損傷、惡性腫瘤、產(chǎn)科意外、血管異常、嚴(yán)重肝功能衰竭、嚴(yán)重中毒或免疫反應(yīng)等。如果存在，則進(jìn)入下一步評(píng)估。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查,包括:血小板計(jì)數(shù);凝血酶原時(shí)間；纖維蛋白原;可溶性纖維蛋白單體;纖維蛋白降解產(chǎn)物等。評(píng)分:血小板計(jì)數(shù):＞100x109/L=0分,(50~100)x109/L=1^,＜50x109/L=2分;纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物升高:不升高=0分，輕度升高=1分，顯著升高=2分;凝血酶原時(shí)間延長:＜3秒=0分,3~6秒=1分,＞6秒=2分;纖維蛋白原水平：Mlg/L=0分,＜lg/L=l分。結(jié)果判定:將以上各分?jǐn)?shù)相加后，如果M5分,符合顯性DIC,每天重復(fù)積分;如果＜5分，提示(非肯定)非顯性DIC,隨后1~2天重復(fù)積分。非顯性DIC診斷積分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(同上)。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查,包括:血小板計(jì)數(shù);凝血酶原時(shí)間;纖維蛋白降解產(chǎn)物;蛋白C活性;抗凝血酶活性等。評(píng)分:血小板計(jì)數(shù):增加=-1分，減少=1分;凝血酶原時(shí)間延長:不延長=-1分，延長=1分;D-二聚體:不升高=-1分，升髙=1分;蛋白C活性:正常=-1分，降低=1分;抗凝血酶活性:正常=-1分，降低=1分。結(jié)果判定:將以上各分?jǐn)?shù)相加后，如果35分,符合非顯性DIC,隨后1~2天重復(fù)積分。該積分系統(tǒng)以基礎(chǔ)疾病為前提，檢測項(xiàng)目簡單易行，對(duì)診斷DIC敏感性為91%,特異性為97%,評(píng)分25分時(shí)診斷DIC陽性預(yù)測值為96%,評(píng)分＜5分時(shí)排除DIC的陰性預(yù)測值為96%,適用范圍廣，目前其診斷價(jià)值已得到廣泛的認(rèn)同。(-)中國DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂方案一般診斷標(biāo)準(zhǔn)存在引起DIC的基礎(chǔ)疾病,如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等。有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn):①嚴(yán)重、多發(fā)性出血傾向；②不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克;③廣泛性皮膚、黏膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，或不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭;④抗凝治療有效。實(shí)驗(yàn)室檢查:在上述指標(biāo)存在的基礎(chǔ)上，同時(shí)有以下3項(xiàng)以上異常:①血小板＜100x109/L或進(jìn)行性下降；②纖維蛋白原＜1.5g/L或呈進(jìn)行性下降或＞4.Og/L；③3P試驗(yàn)陽性或FDP＞20mg/L或D-二聚體水平升高(陽性)；④凝血酶原時(shí)間縮短或延長3秒以上或呈動(dòng)態(tài)性變化，或者活化的部分凝血活酶時(shí)間延長10秒以上;⑤疑難者,可考慮行抗凝血酶、FVM:C及凝血、纖溶、血小板活化分子標(biāo)志物測定：血漿纖溶酶原(PLG)＜300mg/L,抗凝血酶AT活性＜60%(不適用于肝病)或PC活性降低，血漿ET-1含量＞80ng/L或TM增高，血漿凝血酶片段F“2、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)或纖維蛋白肽A(FPA)含量增高，血漿可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物(SFMC)含量升高,血漿纖溶酶-纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)水平升高，血漿組織因子(TF)含量增高(陽性)或組織因子通路抑制物(TF-PI)水平下降。肝病合并DIC的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板＜50x109/L；纖維蛋白原＜1.Og/L；血漿凝血因子呱:C活性＜50%(必備)；凝血酶原時(shí)間延長5秒以上或者呈動(dòng)態(tài)性改變;3P試驗(yàn)陽性或FDP＞60mg/L或D-二聚體水平升高(陽性)。白血病并發(fā)DIC的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)血小板＜50x109/L或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平增高;纖維蛋白原＜1-8附L；凝血酶原時(shí)間延長5秒以上或者呈動(dòng)態(tài)性改變;3P試驗(yàn)陽性或FDP＞40mg/L或D-二聚體水平顯著升高(陽性)?？傊\斷值得注意:①是否存在引起DIC的基礎(chǔ)疾病；②DIC的癥狀或體征有些基礎(chǔ)疾病難以鑒別；出血往往發(fā)生于多個(gè)部位;③DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，不能單憑某一項(xiàng)或者某幾項(xiàng)試驗(yàn)來確診DIC；④動(dòng)態(tài)檢測有重要意義?！捐b別診斷】(-)重癥肝病重癥肝病的岀血機(jī)制涉及內(nèi)皮損傷、血小板減少、激活、凝血因子減少、纖溶亢進(jìn)多種因素，臨床上與重癥肝病誘發(fā)DIC較難鑒別。肝病合并DIC的診斷較其他疾病引起的DIC有更加嚴(yán)格的要求，其中引人注意的是FMI的變化。目前認(rèn)為F\?可能由肝臟間質(zhì)組織等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)合成,在肝病時(shí)盡管大多數(shù)凝血因子合成減少，活性下降，但因庫普弗細(xì)胞功能亢進(jìn),F呱活性增強(qiáng)；內(nèi)皮損傷導(dǎo)致vWF水平升高。肝病合并DIC時(shí)，由于凝血因子的消耗,F呱和vWF水平下降。所以，F(xiàn)VM活性高低是單純肝病性出血和肝病合并DIC鑒別診斷的要點(diǎn)之一。FVU:C<50%以上或動(dòng)態(tài)下降是肝病合并DIC診斷必不可缺少的條件。（-）原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)在出血傾向、纖維蛋白原水平低下及纖溶亢進(jìn)方面與DIC十分相似，但本病不涉及血小板的活化和下降,無凝血反應(yīng)的啟動(dòng)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷,D--聚體作為交聯(lián)纖維蛋白之降解產(chǎn)物，理論上只見于DICO（三） 血栓性血小板減少性紫瘢vWF裂解酶ADMATS13先天或獲得性缺乏為基本病因，以血小板血栓形成為主要病理變化，臨床上以血小板減少性、微血管病性溶血、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎功能損害為特征，表現(xiàn)與DIC有較多相似之處。但本病微血管病性溶血重,無凝血及纖溶系統(tǒng)的激活,血漿置換有效，檢測血漿ADMATS13活性及其抑制物有助于鑒別診斷。（四） 抗磷脂綜合征（APS）臨床上有反復(fù)發(fā)作的血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少，伴隨神經(jīng)癥狀、肺動(dòng)脈高壓、皮膚網(wǎng)狀青斑等，實(shí)驗(yàn)室檢查可見抗磷脂抗體陽性、狼瘡樣抗凝物質(zhì)陽性、倫糖蛋白1抗體（抗02-GP1）陽性?！局委煛緿IC的主要治療措施包括:去除病因和誘因；根據(jù)臨床分期，干預(yù)DIC病理生理過程,阻斷血管內(nèi)凝血過程,恢復(fù)正常的血小板和血漿凝血因子水平，抗纖溶治療;對(duì)癥支持治療。（-）治療原發(fā)病、消除誘因積極控制感染，抗生素應(yīng)足量早期聯(lián)合應(yīng)用，選擇敏感殺菌藥物。對(duì)于革蘭氏陰性菌感染，應(yīng)考慮到抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放效應(yīng)，應(yīng)盡可能使用低誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的抗生素。積極搶救休克，改善微循環(huán)，糾正酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂及缺氧，改善心肌代謝、增強(qiáng)心肌收縮力。（-）根據(jù)臨床分期進(jìn)行分層治療DIC早期（彌散性微血栓形成期）抗凝治療是阻斷DIC病理過程的最重要措施之一，目的在于抑制廣泛性微血栓形成，防止血小板和凝血因子的進(jìn)一步消耗。（1）普通肝素:肝素治療DIC的機(jī)制主要包括:①抑制凝血因子XHa、XIa、IXa活性;②抑制因子Xa對(duì)凝血酶原的激活，在肝素輔因子（HC-2）存在條件下肝素結(jié)合AT后可與凝血酶形成復(fù)合物,降低凝血酶活性;③肝素與血管內(nèi)膜結(jié)合使內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA,促進(jìn)纖溶活性；④通過抗血小板聚集作用,使凝血活性受抑;⑤肝素誘導(dǎo)TFPI活性，抵抗TF作用。肝素的劑量選擇:多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，①首劑50~100U/kg,-般5000U,靜脈滴注，每6~8小時(shí)半量重復(fù)，皮下注射，以APTT調(diào)整用量，根據(jù)病情連續(xù)使用3~5天，適用于急性DIC患者；②50~100U/kg使用,或每日總量200U/kg，分3~4次給藥，皮下注射海療程8天，適用于慢性DIC患者;③每日總量10-15U/（kg?h），持續(xù)靜脈滴注可逆轉(zhuǎn)DIC的病理過程而無嚴(yán)重出血危險(xiǎn)，無須血液學(xué)監(jiān)測，適用于急性DIC患者;④每日總量50U/kg,小劑量應(yīng)用，分3~4次給藥，皮下注射，連續(xù)5~8天，適用于DIC預(yù)防。肝素治療時(shí)血液學(xué)監(jiān)護(hù):①凝血時(shí)間（CT）（試管法）:CT正常在8~12分，肝素的有效治療應(yīng)控制CT在正常高限的2倍左右,即25分鐘;超過30分，意味肝素過量;低于15分,則肝素用量不足。②APTT：控制AP1T較正常延長1.5-2.5倍意味用量適宜。肝素的劑量調(diào)整:①根據(jù)DIC的臨床類型和病期，急性型、重癥DIC早期,肝素用量適當(dāng)增加;②酸中毒時(shí),肝素滅活快，用量宜偏大;③肝素在肝臟代謝,50%由腎排出,肝腎功能障礙時(shí),用量宜小;④血小板重度減少,凝血因子明顯低下時(shí)，應(yīng)減少肝素用量;⑤血漿AT減少時(shí)，肝素用量增加，但應(yīng)提高AT水平。肝素治療有效指標(biāo)及停藥指征如下。提示肝素治療有效:①出血停止或逐步減輕;②休克改善或糾正;③尿量增加;④PT比治療前縮短5秒以上，纖維蛋白原及血小板計(jì)數(shù)不再進(jìn)一步下降或有不同程度的回升;⑤其他凝血現(xiàn)象檢查逐步改善。停藥指征:①誘發(fā)DIC的原發(fā)病已控制或緩解。②臨床上病情改善明顯，如停止出血、休克糾正、有關(guān)臟器恢復(fù)正常。③PT縮短到接近正常，纖維蛋白原升到1.0-1.5g/L以上，血小板數(shù)量逐漸回升或至少不再下降。④APTT超過肝素治療前2.5倍以上;或PT超過30秒;凝血酶時(shí)間超過50秒;APTT延長接近100秒。⑤出現(xiàn)肝素過量的表現(xiàn)。肝素?zé)o效的原因:①病因未去除;②血小板因素:血小板大量破壞,PF。大量釋放于血液循環(huán)，拮抗肝素的作用;③AT減少:因肝素的抗凝作用是通過AT發(fā)揮的，故此造成肝素作用減弱。 .（2）低分子量肝素（LMWH）：DIC凝血的啟動(dòng)幾乎均首先形成Xa,再形成凝血酶。一般認(rèn)為抗凝治療中，抗Xa活性與其抗凝能力密切相關(guān),而抗凝血酶活性則與用藥后出血并發(fā)癥有關(guān)。鑒于LMWH抗Xa作用遠(yuǎn)大于抗凝血酶活性（4：1）,而普通肝素為1：1,因此LMWH抗DIC療效優(yōu)于普通肝素。LMWH用法:①預(yù)防:每日總量50~100U/kg，分2次皮下注射，療程5~10天或更長。②治療:每日總量200U/kg,分2次皮下注射，療程5~8天