濃度依賴型和時間依賴型抗菌藥物簡介及應(yīng)用

濃度依賴型抗菌藥物：這類藥物可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。12020/12/1時間依賴性抗菌藥物：抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。常見的如：青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類的多數(shù)品種22020/12/1時間依賴性抗菌藥物：藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達到對細菌MIC的4-5倍時，殺菌速率達飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高，其殺菌效應(yīng)無明顯改變。對于該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。32020/12/1臨床中如何優(yōu)化抗菌治療方案正確的經(jīng)驗性治療正確的對待患者群體正確的分析病原學(xué)正確的把握藥物特性、劑量和療程正確的考慮單用還是聯(lián)合

以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療方案42020/12/1幾個基本概念PK：（Pharmacokinetics）藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)PD：（Pharmacodynamics）藥物效應(yīng)動力學(xué)，簡稱藥效學(xué)MIC：（minimuminhibitoryconcentration）最小抑菌濃度PAE：(postantibioticeffects）抗菌藥物后效應(yīng)52020/12/1PAE（抗菌后效應(yīng)）將細菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再除去培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)細菌繁殖不能恢復(fù)正常。并非所有的抗菌藥與細菌之間均發(fā)生PAE，但是當(dāng)PAE存在時，其時程常具濃度依賴性。62020/12/1抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC:藥時曲線下面積；Cmax：高峰血藥濃度濃度依賴性時間依賴性（T%）T>MIC給藥間隔72020/12/1抗菌藥物按PK/PD分類抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時間依賴性（短PKE）T>MIC％青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、克林霉素、紅霉素濃度依賴性（長PAE）AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、達托霉素濃度-時間依賴性（長PKA）AUC

24h/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺82020/12/1根據(jù)PK/PD參數(shù)制定給藥方案：時間依賴性抗菌藥：B-內(nèi)酰胺類等半衰期短者，需多次給藥，使給藥間隔時間（T）>MIC的時間延長，達到最佳療效；濃度依賴性抗菌藥：氨基糖苷類、氟喹諾酮類，減少給藥次數(shù)或單次給藥，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達較高水平，易達到最大殺菌作用。92020/12/1PK/PD參數(shù)制定給藥方案的臨床意義:典型案例1：青霉素、頭孢菌素類藥物大多數(shù)具有半衰期短、后效應(yīng)幾乎無或者短的特點，為了優(yōu)化細菌暴露于藥物時間，24小時內(nèi)有40%-50%的時間體內(nèi)血藥濃度超過致病菌MIC，抗菌療效最佳，故推薦給藥間隔為4h、6h、8h，隨意延長給藥間隔，將無法保證T>MIC超過40-50%，此時非但不能將細菌殺死（這時的藥物濃度可能長期處于使細菌亞致死水平），反而使細菌菌株產(chǎn)生選擇耐藥，導(dǎo)致細菌耐藥性的產(chǎn)生。102020/12/1典型案例2：對于一些半衰期比較長的B-酰胺類，增加給藥次數(shù)并不增加療效，如頭孢曲松，半衰期為8.5h，12-24h給藥1次就能持續(xù)維持血漿藥物濃度而不降低療效。亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又有較長的PAE，因此，臨床上應(yīng)用該類藥物可以考慮延長給藥間隔時間，采取每日1-2次給藥方案。112020/12/1典型案例3：氨基糖苷類，一日一次給藥，不僅療效與一日2-3次靜滴療效相同，而且耳毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液的藥物積累量較小有關(guān)。所以采取一日劑量，一次給藥。122020/12/1合理制定時間依賴性短半衰期抗菌藥物給藥方案的策略PK/PD靶值：療效最大化所需的%T>MIC青霉素類50%頭孢菌素類60%-70%碳青霉烯類40%40-50%——臨床療效：85%以上60-70%——最佳細菌療效132020/12/1JOHNSHOPKINS感染性疾病診斷與治療針對嚴重和耐藥菌感染抗生素劑量和給藥時間142020/12/1JOHNSHOPKINS感染性疾病診斷與治療針對嚴重和耐藥菌感染抗生素劑量和給藥時間152020/12/1人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍