登革病毒發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

登革病毒發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

denv可導(dǎo)致登皮病毒（df）、重登皮發(fā)熱（dhf）和登皮休克綜合征（sds）。每年世界上有1億人受到DENV感染,近年來,隨著旅游業(yè)的發(fā)展和全球溫暖化,DF疫情日益嚴(yán)重,已經(jīng)成為一個世界性的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。DF發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚,相關(guān)假說有:病毒親嗜性、病毒毒力學(xué)說、宿主的易感因素、抗體依賴性增強(qiáng)感染作用(antibody-dependenenhancement,ADE)、交叉反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴。本文從以上幾個方面綜述DF發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。1宿主細(xì)胞嗜生性病毒傾向于侵入并在其中復(fù)制的細(xì)胞型(即其生物學(xué)的合適宿主)稱為其細(xì)胞嗜性或組織嗜性。由于缺乏合適的動物模型,且DENV特異性受體尚未明確,對DENV的細(xì)胞或組織嗜性的研究數(shù)據(jù)多數(shù)來源于體外實(shí)驗和患者的組織活檢結(jié)果。1.1細(xì)胞生物學(xué)檢測denv中單核細(xì)胞DENV感染皮膚的未成熟抗原遞呈細(xì)胞———Langerhans細(xì)胞,細(xì)胞遷移到回流淋巴結(jié),引起單核巨噬細(xì)胞聚集后被感染,感染擴(kuò)散至整個淋巴系統(tǒng)。早在1977年,Halstead等就證明了人外周血單個核細(xì)胞是對DENV最易感的細(xì)胞。最近有研究同樣表明,DENV感染后首要靶細(xì)胞是單核細(xì)胞,而不是T細(xì)胞或B細(xì)胞。單核細(xì)胞對病毒清除有著重要意義,去除小鼠體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞可以導(dǎo)致病毒滴度顯著增高。但也有研究表明病毒感染單核細(xì)胞可誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生,這些炎性介質(zhì)可以成為病毒擴(kuò)散的源頭。這意味著單核細(xì)胞在DENV感染過程中可能發(fā)揮著雙重的作用。1.2denv分離活檢和尸檢的報告發(fā)現(xiàn)DENV存在于皮膚、肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、腎臟、骨髓、肺臟、胸腺和腦,但只有肝臟和外周血單個核細(xì)胞能成功地分離出DENV,后續(xù)報告也發(fā)現(xiàn)在皮膚和胃腸道病毒濃度較高。廣州市第八人民醫(yī)院張復(fù)春等研究發(fā)現(xiàn),大部分DF患者同時合并有肝損害,DF患者中超過2/3有肝功能異常,10.7%及11.8%患者的ALT與AST水平升高5倍以上。1.3denv在des-dss培養(yǎng)中的作用VECs是否為DENV親嗜性細(xì)胞還存在爭議,但VECs無疑在DHF/DSS發(fā)病中起重要作用。DHF/DSS最明顯的臨床特征是廣泛的毛細(xì)血管通透性增加而引起的大量血漿滲漏和出血,這提示血管病變在DHF/DSS的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。而作為血管最重要的組成部分———VECs也就成為了研究熱點(diǎn)。文獻(xiàn)報道VECs可以成為DENV的靶細(xì)胞。DENV可以誘導(dǎo)VECs活化、炎癥和免疫損傷,甚至凋亡,1978年Andrews等首先報道,DENV能在體外培養(yǎng)的HUVEC中增殖。Liao等也證實(shí)FasL/Fas途徑參與DENV2誘導(dǎo)的VECs凋亡。2dhf/dss目前普遍認(rèn)為DENV3型毒力最強(qiáng),2型和4型次之,1型最弱。DENV是RNA病毒,病毒基因組較易發(fā)生突變,即使是同一血清型的病毒也存在變異的情況。Rosen提出強(qiáng)毒力病毒理論,該理論認(rèn)為DHF/DSS的發(fā)生是受一種毒力更強(qiáng)的登革病毒株的感染,病毒通過變異產(chǎn)生毒力更強(qiáng)的病毒株。病毒的變異與DENV感染的嚴(yán)重程度有關(guān)。但是毒力變異學(xué)說并不能完全說明DHF/DSS的發(fā)病機(jī)制,研究宿主的因素也非常重要。3關(guān)于二次感染的臨床研究DENV感染的嚴(yán)重程度與宿主的遺傳背景有關(guān)。近幾年有關(guān)人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)分型與DENV感染之間的關(guān)系報道較多。認(rèn)為與DHF/DSS有關(guān)的Ⅰ類HLA基因有HLA-A*01、HLA-A*0207、HLA-A*24、HLA-B*07、HLA-B*46及HLA-B*51;Ⅱ類HLA基因有HLA-DQ*1、HLA-DR*1、HLA-DR*4。Stephens等研究發(fā)現(xiàn)HLA-A*0203、HLA-A*0207、HLA-B*51及HLA-B*52與二次感染和DHF發(fā)生有關(guān),而HLA-B*44、B*62、B*76及B*77則對二次感染的臨床進(jìn)展有保護(hù)性作用。由于不同種族患者的遺傳背景不同,對DENV感染的宿主易感性研究結(jié)果不盡相同。目前尚未見中國DF患者HLA分型的報道,中國人HLA基因多態(tài)性與DF臨床表現(xiàn)的相關(guān)性研究尚屬空白,值得研究。流行病學(xué)研究顯示,與初次感染相比,二次感染的患者中DHF/DSS發(fā)病率明顯增高。二次感染學(xué)說認(rèn)為DENV表面存在群特異性決定簇和型特異性決定簇,前者產(chǎn)生的抗體對DENV感染有較強(qiáng)的增強(qiáng)作用,稱增強(qiáng)型抗體;后者產(chǎn)生的抗體稱中和型抗體。機(jī)體二次感染不同型DENV時,血清中中和型抗體不能完全中和病毒,而增強(qiáng)型抗體可以與病毒結(jié)合為免疫復(fù)合物,這些免疫復(fù)合物通過單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞膜上的Fc受體,促進(jìn)病毒在這些細(xì)胞中復(fù)制,出現(xiàn)ADE效應(yīng),導(dǎo)致患者臨床癥狀加重,出現(xiàn)血液濃縮和休克。Dejnirattisai等在Science上發(fā)表文章證明其制備的針對病毒prM的人源單克隆抗體具有高度交叉反應(yīng)性,能促進(jìn)ADE效應(yīng)而不是中和作用。5denv感染小鼠受教育過義導(dǎo)致cd8+t檢測交叉反應(yīng)性T細(xì)胞的激活也是促進(jìn)DENV感染臨床進(jìn)程的關(guān)鍵,與DHF/DSS發(fā)生有關(guān)。CD8+T細(xì)胞可以在DENV感染早期控制病毒感染,但是,在清除感染細(xì)胞的同時CD8+T也參與了DENV感染的病理過程。病毒可以誘導(dǎo)出不同的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng),這些低親和力非中和性的細(xì)胞無法有效地清除病毒。在初次感染DENV的小鼠中,只產(chǎn)生少量的登革特異性CD4+T細(xì)胞;然而,4個血清型的DENV二次感染后將導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞的反應(yīng)明顯增加,不但提高了CD4+T細(xì)胞的INF-γ分泌水平,也增加了CD8+T細(xì)胞的活化。6重癥df患者thf及mcp1的變化情況盛行的學(xué)說還包括DENV感染能引起強(qiáng)烈的細(xì)胞因子風(fēng)暴,在越南、印度、古巴和巴西的DF患者血清中都發(fā)現(xiàn)了INF-γ、TNF-α、IL-10、IL-1、IL-6、IL-8以及MCP1有所升高。Bozza等發(fā)現(xiàn)在重癥DF患者中IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-7、IFN-γ等水平明顯增高,血小板減少與IL-1β、IL-8、TNF-α有明顯的相關(guān)性。研究提示Thl型反應(yīng)向Th2型反應(yīng)的轉(zhuǎn)變是DHF/DSS發(fā)生的一個重要機(jī)制。在病毒引起的感染,Th1應(yīng)答優(yōu)勢往往引起感染的痊愈,而Th2應(yīng)答優(yōu)勢則導(dǎo)致嚴(yán)重的病理變化而加重疾病的發(fā)展。過量細(xì)胞因子、炎性分子的釋放可激活補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng),使血管通透性增加,DIC形成,導(dǎo)致出血和休克。7denv感染機(jī)制DF發(fā)病機(jī)制至今未完全闡明,其癥狀的嚴(yán)重程度受上述多種因素的影響。宿主的易感性影響到宿主對DENV感染的免疫應(yīng)答,而免疫應(yīng)答產(chǎn)生的細(xì)胞因子和交叉反應(yīng)性T細(xì)胞在清除病毒的同時又可以引起組織和細(xì)胞損傷,加之病毒血清型毒力不同,產(chǎn)生的二次感染誘導(dǎo)ADE