腦源性抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制及治療

腦源性抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制及治療

抑郁性神經(jīng)癥是臨床上常見的精神障礙，屬于神經(jīng)癥范疇。除了神經(jīng)癥的共同特征（如疼痛、焦慮、容易受到刺激、逃跑、強(qiáng)迫等），還有由抑郁引起的認(rèn)知、身體和情緒癥狀。1982年我國流調(diào)資料顯示抑郁性神經(jīng)癥的患病率為3.11‰。抑郁癥是情感性障礙的主要類型,是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征。抑郁癥是危害人類身心健康的常見病、多發(fā)病,是一個全球性的主要精神問題。近幾年來對2型抑郁障礙的病因病理等方面的研究較多,本文就此作一綜述。1抑郁癥患者免疫活性研究許多研究表明,神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)之間相互聯(lián)系,相互作用,共同調(diào)節(jié)和維護(hù)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)把腦與免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來,活化的免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(CK)除了調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用外,還和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián),從而影響精神行為。抑郁癥患者細(xì)胞免疫功能低下,即輔助性T細(xì)胞處于抑制狀態(tài),而抑制性T細(xì)胞處于激活狀態(tài),這種細(xì)胞免疫功能低下,使神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫之間的協(xié)調(diào)性破壞,造成內(nèi)環(huán)境失衡,從而產(chǎn)生精神癥狀。Maier等認(rèn)為大腦和免疫系統(tǒng)組成了一個雙向的聯(lián)絡(luò)網(wǎng),其中免疫系統(tǒng)是大腦的一種“彌散感覺器官”。由于存在這種聯(lián)絡(luò)網(wǎng),免疫細(xì)胞的激活就可以引起一系列生理、行為、情感和認(rèn)知的改變。陳品等采用堿性磷酸酶橋聯(lián)酶標(biāo)(APAAP—ELISA)法對20例抑郁癥患者進(jìn)行外周血T淋巴細(xì)胞亞群測定,并與健康組對照比較,結(jié)果表明,抑郁癥患者輔助性T細(xì)胞處于抑制狀態(tài),而抑制性T細(xì)胞處于激活狀態(tài)。錢瑞琴等也報道抑郁癥患者外周血淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)受抑制,T輔助細(xì)胞減少,T抑制細(xì)胞增多。進(jìn)一步證明,其細(xì)胞免疫功能低下。近年來,隨著PCR技術(shù)、基因克隆技術(shù)的開展,免疫技術(shù)的提高,有關(guān)白細(xì)胞介素的研究逐漸增加。白細(xì)胞介素是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一組細(xì)胞因子,它在傳遞信息、激活和調(diào)節(jié)免疫,在淋巴細(xì)胞活化、增殖和分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。Muller報道IL-2與記憶障礙和認(rèn)知損害有關(guān)。Barak用放射免疫標(biāo)記抗體檢測IL-2,用夾心ELISA法檢測sIL-2R,血漿及腦脊液IL-2水平明顯低于對照組,sIL-2R在腦脊液中明顯低于對照組,血漿中高于對照組。錢瑞琴等報道抑郁癥患者外周血T淋巴產(chǎn)生的IL-2活性降低。Maes檢測13例抑郁癥患者血漿sIL-2R,與28例健康對照組比較,抑郁癥sIL-2R明顯高于對照組,這與Nassberger等和Maes等報道抑郁癥病人sIL-2R升高的研究結(jié)果一致,sIL-2R升高被認(rèn)為是HPA軸活性增強(qiáng),T淋巴細(xì)胞活化的結(jié)果,提示抑郁癥以免疫障礙為特征,可能與細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫如T細(xì)胞免疫有關(guān)。范長河等研究結(jié)果顯示抑郁癥組血清IL-6水平較正常對照組顯著升高,這與國外多位作者的研究結(jié)果一致,提示抑郁癥伴有單核巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的激活。Calcman研究指出IL-1、IL-2、IL-6以細(xì)胞因子特有的方式影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動,IL-2提高丘腦和海馬腎上腺素的利用及多巴胺在前額葉皮質(zhì)的流通,IL-6導(dǎo)致5-TH的進(jìn)一步提高,IL-1導(dǎo)致廣泛的中樞單胺的改變。這些細(xì)胞因子能夠影響行為。2長期應(yīng)激與心理健康抑郁障礙是反復(fù)心理應(yīng)激的結(jié)果,即心理應(yīng)激—不同腦區(qū)基因表達(dá)障礙—抑郁障礙反應(yīng)的結(jié)果。生理、心理活動是客觀的,都是以物質(zhì)(即分子)為基礎(chǔ)的。特定的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)表現(xiàn)特定的心理和生理功能。研究表明,抑郁障礙與促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRH)基因表達(dá)增強(qiáng)有關(guān),而CRH受體分布在CRH的靶細(xì)胞集中在海馬、垂體、藍(lán)斑核等處。CRH釋放增加,作用到不同腦區(qū)靶細(xì)胞,必引起該腦區(qū)功能變化,這可解釋抑郁障礙的各種心身癥狀的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn),長期反復(fù)應(yīng)激在影響上述腦區(qū)功能的同時,也損傷上述腦區(qū),主要損傷海馬區(qū)。心理應(yīng)激分泌CRH作用到垂體靶細(xì)胞引起促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)上升,后者再作用到腎上腺皮質(zhì)引起糖皮質(zhì)激素(GC)升高。GC也是損傷腦的病因,GC主要靶區(qū)為海馬。海馬既是調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸的中樞,又是認(rèn)知、記憶、情緒、動機(jī)、注意的中樞。海馬內(nèi)GC受體是中樞內(nèi)密度最高的部分。所以,當(dāng)海馬受到過量的長期的GC攻擊時,細(xì)胞內(nèi)谷氨酸上升而中毒、損傷,從而抑郁癥患者便會產(chǎn)生注意力下降、記憶力下降、認(rèn)知障礙和缺乏興趣、動機(jī)低下諸癥狀。海馬部位的5HT能神經(jīng)元系統(tǒng)功能與人的精神和情緒有密切關(guān)系。藍(lán)斑是5HT能神經(jīng)元最集中的腦核,它與睡眠、情緒、認(rèn)知相關(guān)。CRH作用到藍(lán)斑核后,HC對藍(lán)斑的攻擊必然造成腦區(qū)遞質(zhì)的減少,從而造成抑郁癥病人失眠、認(rèn)知障礙、抑郁心境。3抗抑郁藥和免疫組化關(guān)于抑郁的病理學(xué)研究,很多學(xué)者做了實(shí)驗(yàn)性嘗試,王氏等采用長期不可預(yù)見性中等強(qiáng)度應(yīng)激造成分養(yǎng)大鼠抑郁癥模型,用磁共振成像方法研究抑郁大鼠腦內(nèi)整體形態(tài)學(xué)變化,結(jié)果顯示抑郁大鼠大腦縱裂加深、擴(kuò)大;前腦和下丘腦區(qū)域磁共振1H譜NAA峰降低,提示本抑郁癥模型大鼠有腦萎縮,前腦和下丘腦區(qū)域神經(jīng)元數(shù)目減少,邊緣系統(tǒng)各腦區(qū)水的流動性增加,這可能是動物抑郁行為的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。鄭氏等用強(qiáng)迫游泳應(yīng)激造成絕望行為的模型,觀察大鼠腦內(nèi)fos蛋白免疫陽性神經(jīng)元分布,結(jié)果表明抑郁癥的發(fā)病可能與腦內(nèi)犒賞系統(tǒng)的強(qiáng)烈而持續(xù)的興奮引起神經(jīng)元內(nèi)Ca2+過載而導(dǎo)致神經(jīng)元變性有關(guān)。隨著PCR技術(shù)及基因表達(dá)的開展,抑郁與fos基因表達(dá)的研究增多,梁建軍等應(yīng)用c-fos蛋白免疫組織化學(xué)定位觀察的方法發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫游泳可使大鼠下丘腦多個核團(tuán)的c-fos蛋白表達(dá)水平明顯升高,而慢性給一些抗抑郁劑明顯縮短強(qiáng)迫游泳大鼠的不動時間,并選擇性地使強(qiáng)迫游泳誘導(dǎo)增加的下丘腦室旁核fos樣免疫陽性神經(jīng)元數(shù)目明顯減少。Morinobu等發(fā)現(xiàn)不同類型抗抑郁劑慢性給藥或慢性電休克處理(6～9d)對急性束縛應(yīng)激大鼠額皮質(zhì)C-fosmRNA表達(dá)產(chǎn)生明顯的下調(diào)作用,然而急性給藥或急性電休克處理則無明顯影響,這與梁建輝等實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。Duncan等的結(jié)果也顯示,強(qiáng)迫游泳前急性給丙咪嗪對應(yīng)激誘導(dǎo)下丘腦室旁核c-fos表達(dá)水平下調(diào)作用不明顯。提示下丘腦室旁核可能是介導(dǎo)抗抑郁劑抑制大鼠絕望行為的中樞部位之一,fos蛋白可能是不同類型抗抑郁劑共同的受體后信號傳導(dǎo)物質(zhì),陸林等通過萬拉法新對強(qiáng)迫游泳大鼠下丘腦和海馬c-fos及c-jun蛋白表達(dá)的下調(diào)作用,得出更廣泛的結(jié)論,即下丘腦室旁核、室上核及海馬齒狀回可能是介導(dǎo)抗抑制藥發(fā)揮受體后作用的傳導(dǎo)物質(zhì),許珂等研究結(jié)果顯示,抗抑郁藥能誘導(dǎo)大鼠腦c-fos基因表達(dá),且不同抗抑郁藥誘導(dǎo)c-fos基因表達(dá)的部位有差異,可能涉及抗抑郁藥的分子作用機(jī)制。另外,王立偉等采用PCR技術(shù),發(fā)現(xiàn)5HT睡眠受體基因的267C/T多態(tài)性與抑郁癥之間無顯著性關(guān)聯(lián)。江開達(dá)等也指出,單相抑郁癥與5-HT2A基因無遺傳關(guān)聯(lián),因?yàn)榭赡苡幸恍┕δ茏儺惻c這一多態(tài)性存在著或強(qiáng)或弱的聯(lián)鎖不均衡性,此外,一般也認(rèn)為非雙相情感性精神障礙與遺傳的關(guān)系不如雙相患者明顯?？傊?PCR技術(shù)、基因克隆技術(shù)等使我們在分子水平上研究抑郁成為可能,并證明抑郁是分子疾病。4抑郁性神經(jīng)癥發(fā)病前相關(guān)因素的研究Leonhard、Price先后報道,情感障礙患者有家庭遺傳傾向,如單卵雙生子同病率達(dá)68%。臨床也發(fā)現(xiàn)甲低、腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)或減退、垂體前葉功能減退、婦女更年期后常伴發(fā)抑郁。抑郁障礙發(fā)生的心理因素學(xué)說很多,一般抑郁性神經(jīng)癥發(fā)病前多有抑郁性人格基礎(chǔ)。Freud認(rèn)為是由于喪失性應(yīng)激的自責(zé)、憤怒轉(zhuǎn)向自我。行為學(xué)派認(rèn)為抑郁是在應(yīng)激下一種錯誤的學(xué)習(xí),習(xí)得性無助的結(jié)果。認(rèn)識學(xué)派則認(rèn)為是在對應(yīng)激錯誤觀念支配下,錯