變應(yīng)性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制及診治

變應(yīng)性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制及診治

疾病機(jī)制免疫組化治療失血癥變應(yīng)性結(jié)膜的過敏反應(yīng)主要由脂肪細(xì)胞和t細(xì)胞參與和介紹。機(jī)體與變應(yīng)原接觸后，抗原與特異性IgE結(jié)合，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)(組胺、類胰蛋白酶、前列腺素、白三烯)。組胺與受體結(jié)合引起眼癢、結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫，類胰蛋白酶、前列腺素、白三烯引起黏膜分泌、細(xì)胞浸潤(rùn)、趨化，并能升高血管通透性。脫顆粒還能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)趨化因子和黏附分子表達(dá)，吸引炎癥細(xì)胞到結(jié)膜黏膜，激活結(jié)膜的纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞，共同參與結(jié)膜炎癥的產(chǎn)生。同時(shí)纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞還參與以后的慢性炎癥過程。免疫炎癥因子激活的肥大細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子白介素(IL)作為第二信使，促使變態(tài)反應(yīng)進(jìn)入晚期反應(yīng)。這些細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13、腫瘤壞死因子(TNF)-α、β、血小板活化因子(PAF)、趨化因子，及細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞間黏附分子(VCAM-1)，作用于結(jié)膜，募集炎性細(xì)胞，包括嗜酸性、嗜堿性、中性粒細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞(Th2)，引起免疫炎癥反應(yīng)的第二次高峰。在晚期反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞是引起結(jié)膜/皮膚改變的重要因子?；罨闹行粤＜?xì)胞是白三烯(LT)、前列腺素、細(xì)胞因子和趨化因子的主要來源，同時(shí)還釋放多肽物質(zhì)，包括主要堿性蛋白(MBP)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子活化蛋白(ECP)等。這些蛋白與蛋白多糖、透明質(zhì)酸相結(jié)合，引起細(xì)胞解體和上皮脫落，嚴(yán)重時(shí)可使角膜受累(角膜炎/潰瘍)。CD4(+)Th細(xì)胞是結(jié)膜炎癥時(shí)期最主要的細(xì)胞。在SAC、VKC、AKC中均被證實(shí)Th2表達(dá)增多。此外，VKC、AKC中前炎癥因子和TNF-γ表達(dá)增多。臨床分類和特點(diǎn)巖結(jié)構(gòu)分類及臨床表現(xiàn)季節(jié)性變應(yīng)性結(jié)膜炎(SAC)是最常見的臨床類型，其主要變應(yīng)原為花粉，而常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎(PAC)的變應(yīng)原主要為塵螨、霉菌、動(dòng)物毛、皮屑等，也可有混合性變應(yīng)原，均好發(fā)于兒童和青少年。SAC的臨床表現(xiàn)有眼癢、眼紅、流淚、水樣分泌物、小結(jié)膜濾泡和乳頭增生，同時(shí)伴有眼瞼、球結(jié)膜水腫但無視力損害。PAC臨床表現(xiàn)與SAC相似，但其發(fā)病時(shí)間較SAC長(zhǎng)。臨床表現(xiàn)臨床AKC較少見，發(fā)病率不到1%，患者年齡高峰在30～50歲。AKC患者多有過敏性疾病家族史，其臨床表現(xiàn)包括：雙側(cè)眼癢、眼紅、眼部燒灼感、流淚、畏光、黏液分泌物、眼周皮膚紅斑樣改變、眼瞼濕疹，嚴(yán)重者可發(fā)生角膜炎/角膜潰瘍、角膜新生血管，并發(fā)白內(nèi)障或葡萄膜炎，少數(shù)可發(fā)生瞼球粘連，嚴(yán)重影響視力。激或風(fēng)”激VKC是一種嚴(yán)重的過敏性疾病，發(fā)病時(shí)間與氣候有關(guān)。其變應(yīng)原可以是非特異性刺激，如灰塵、風(fēng)，甚至是光線。臨床表現(xiàn)包括：持續(xù)眼癢、流淚、異物感、黏液分泌物、畏光、疼痛、瞼結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫、瞼結(jié)膜乳頭增生呈鵝卵石樣改變，重癥患者可出現(xiàn)角膜炎或角膜潰瘍、角膜新生血管化。與AKC相比，該病變不累及瞼緣皮膚。眼底結(jié)構(gòu)的變化其他變應(yīng)性結(jié)膜炎尚有巨乳頭性結(jié)膜炎(GPC)和接觸性眼瞼結(jié)膜炎(CBC)。GPC由IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，發(fā)病多和眼部接觸鏡的配戴有關(guān)。主要表現(xiàn)為眼癢、黏液性分泌物，特征性體征為上瞼結(jié)膜巨乳頭(1.0mm或以上)增生，伴結(jié)膜充血。CBC主要累及眼瞼皮膚和(或)結(jié)膜。與抗原引起的T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性免疫反應(yīng)有關(guān)。引起CBC的抗原有很多，包括藥物、滴眼液、防腐劑、金屬、化妝品等。臨床表現(xiàn)主要包括：眼瞼皮膚搔癢、燒灼感、濕疹樣皮炎，可伴有眼紅、流淚、分泌物、眼瞼水腫。sac和akc的治療治療變應(yīng)性結(jié)膜炎的理想藥物應(yīng)具備以下條件：能快速緩解癥狀，作用時(shí)間長(zhǎng)久，依從性良好，安全，局部使用，單一藥物，且使用方便。SAC和PAC的治療主要以抑制肥大細(xì)胞及其脫顆粒，抑制組胺作用及肥大細(xì)胞釋放其他介質(zhì)。臨床VKC和AKC的治療除使用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、抗組胺藥或者其他受體拮抗劑外，對(duì)于癥狀較重的病例還需使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。以下按不同的藥理機(jī)制介紹幾類變應(yīng)性結(jié)膜炎的治療藥物。有關(guān)皮膚主動(dòng)心肌病的反應(yīng)抗組胺藥主要用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎的早期反應(yīng)。其競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合結(jié)膜、眼瞼細(xì)胞上的組胺受體，阻斷組胺的活化(主要阻斷H1受體)，從而拮抗組胺導(dǎo)致的擴(kuò)血管、增加血管通透性和刺激感官神經(jīng)的作用，緩解組胺引起的眼部過敏癥狀。新一代抗組胺藥能更特異地拮抗H1受體，并不作用于多巴胺受體、腎上腺素受體和5-羥色胺(5-HT)受體，不良反應(yīng)很小，且起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，依從性好，同時(shí)適用于兒童。變應(yīng)性綜合征的治療左卡巴斯汀是一種高選擇性H1受體阻斷劑，不但能抑制組胺的活化，還能抑制結(jié)膜上皮分泌IL-6、IL-8，并抑制ICAM-1的表達(dá)。該藥局部使用起效快，作用時(shí)間較長(zhǎng)，無明顯中樞神經(jīng)不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)為眼部中度刺痛和燒灼感，少數(shù)可有視物模糊。建議治療方案為一日4次滴眼。Fujishima等的研究顯示：變應(yīng)性結(jié)膜炎患者，一眼使用左卡巴斯汀治療，另一眼使用人工淚液作對(duì)照，左卡巴斯汀緩解癥狀的效果明顯優(yōu)于人工淚液。Parys等研究報(bào)道，將左卡巴斯汀的治療效果分別與安慰劑、色甘酸鈉、洛度沙胺進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，左卡巴斯汀治療組94%變應(yīng)性結(jié)膜炎患者癥狀在15分鐘內(nèi)明顯緩解；左卡巴斯汀一日2次滴眼的療效優(yōu)于色甘酸鈉一日4次滴眼；與洛度沙胺相比，左卡巴斯汀起效更快。該研究還發(fā)現(xiàn)，左卡巴斯汀對(duì)于變應(yīng)性結(jié)膜炎不但有治療作用，還有預(yù)防作用。變應(yīng)性綜合征依美斯汀是一種相對(duì)選擇性H1受體阻斷劑,能強(qiáng)效抑制磷脂酰肌醇水解，同時(shí)抑制上皮細(xì)胞分泌IL-6、IL-8，抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用，從而有效遏止炎癥反應(yīng)的加劇。Solomon等的研究證實(shí)，依美斯汀和左卡巴斯汀都能有效控制變應(yīng)性結(jié)膜炎癥狀，但依美斯汀在緩解眼癢中效果更佳。建議治療方案為一日2～4次滴眼。不良反應(yīng)為輕度的刺痛和燒灼感，可伴視物模糊，少數(shù)有頭痛和乏力感。細(xì)胞脫顆粒釋放藥物該類藥通過抑制細(xì)胞膜鈣離子內(nèi)流，穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，從而抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放過敏介質(zhì)以治療變應(yīng)性結(jié)膜炎。該類藥還能抑制炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性、中性粒細(xì)胞活化。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑雖然起效較抗組胺藥慢，但治療嚴(yán)重變應(yīng)性結(jié)膜炎效果更好。氣調(diào)加中注且長(zhǎng)期治療色甘酸鈉是使用最早、最廣的第一代肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，對(duì)所有類型的變應(yīng)性結(jié)膜炎均有療效。該藥通過抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺釋放來治療眼部過敏癥狀，同時(shí)它還能抑制其他炎性介質(zhì)(前列腺素、LT)釋放。建議治療方案為一日4～6次滴眼，至少1周。其主要不良反應(yīng)為短暫刺痛。洛度沙胺治療k-沙克氏原刺激洛度沙胺為較新的第一代肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，它能抑制變應(yīng)性結(jié)膜炎的早期反應(yīng)。Owen等的研究顯示，洛度沙胺能在抗原刺激后，迅速降低淚水中類胰蛋白酶和炎癥因子的濃度。與色甘酸鈉相比，洛度沙胺能更有效地緩解AKC、VKC和GPC癥狀，且在VKC的長(zhǎng)期治療中仍然有效。洛度沙胺能夠改善VKC角膜炎/角膜潰瘍癥狀。建議治療方案為一日4次滴眼。該藥主要不良反應(yīng)為短暫刺痛和燒灼感。緩解變應(yīng)性綜合征吡嘧司特也屬第一代肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，其抑制抗原誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，有效緩解變應(yīng)性結(jié)膜炎的癥狀。建議治療方案為每3～4小時(shí)滴眼1次。主要不良反應(yīng)為結(jié)膜充血、刺激感，也可引起過敏反應(yīng)。降低感覺神經(jīng)摩擦奈多羅米屬于第二代肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，它能抑制肥大細(xì)胞及多種炎癥細(xì)胞活化，還能降低感覺神經(jīng)的敏感度,作用較色甘酸鈉強(qiáng)而快。Bisca的雙盲研究表明，奈多羅米治療SAC的療效和色甘酸鈉相似，但治療VKC療效優(yōu)于色甘酸鈉。建議治療方案為一日2次滴眼。其主要不良反應(yīng)為暫時(shí)性眼部刺激和燒灼感。結(jié)晶再血藥血血管收縮劑的主要成分為α受體阻斷劑，主要用于緩解結(jié)膜的充血癥狀。因其藥理活性并不針對(duì)變應(yīng)性結(jié)膜炎發(fā)病機(jī)制，且作用時(shí)間短，停藥后會(huì)反引起結(jié)膜再充血，一般不推薦單一使用治療變應(yīng)性結(jié)膜炎。目前臨床上已有抗組胺藥和血管收縮劑的復(fù)方制劑：鹽酸萘甲唑琳-馬來酸非尼拉敏(0.025%/0.3%，那素達(dá))、安他唑琳-四氫唑琳(0.05%/0.4%)，這些藥物同時(shí)具有抗組胺和縮血管雙重活性，可快速控制眼癢和減輕血管充血?？蛊诜磻?yīng)類穩(wěn)定劑該類藥物具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞，拮抗組胺受體的雙效作用。作為抗組胺藥，它能迅速緩解早期反應(yīng)癥狀；作為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，它能有效保護(hù)機(jī)體免受晚期反應(yīng)的損傷。該類藥能治療并預(yù)防SAC/PAC、VKC、AKC、GPC，且在治療嚴(yán)重類型變應(yīng)性結(jié)膜炎時(shí)效果更好。雙效作用藥物的效果優(yōu)于單用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑或抗組胺藥。奧洛他定對(duì)sac癥狀和體征的療效奧洛他定具有強(qiáng)效抗組胺和穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜雙效作用，該藥能選擇性拮抗H1受體，同時(shí)能抑制人多核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放脂類炎性介質(zhì)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，3歲以上兒童和成人，0.2%奧洛他定一日1次滴眼，可有效控制眼部癥狀，且耐受性佳。SAC兒童患者，一日2次滴眼0.1%奧洛他定共6周，結(jié)果提示，對(duì)SAC癥狀和體征的控制作用明顯優(yōu)于2%色甘酸鈉。在奧洛他定與依匹斯汀的療效比較中，奧洛他定在緩解變應(yīng)性結(jié)膜炎癥狀時(shí)(如眼癢、眼紅)療效較依匹斯汀更為顯著。建議治療方案為一日2次滴眼。臨床應(yīng)用未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)受試者的影響酮替芬能穩(wěn)定肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞，抑制組胺和炎癥介質(zhì)的釋放，從而抑制組織水腫、滲出。在一項(xiàng)結(jié)膜抗原攻擊模型中，于給藥后的5分鐘、12小時(shí)分別測(cè)試受試者眼癥狀的嚴(yán)重程度給予評(píng)分，結(jié)果顯示，酮替芬比奈多羅米更有效和穩(wěn)定。建議治療方案為一日滴眼2次。其主要不良反應(yīng)為滴眼后眼部輕度燒灼感。依匹斯塔治療sac依匹斯汀能抑制肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，同時(shí)還能抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生氧化基。它能迅速緩解SAC所致的眼部充血、球結(jié)膜水腫，以及眼瞼水腫等癥狀。近來有研究評(píng)估依匹斯汀在眼部過敏性疾病治療中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，0.05%依匹斯汀在治療眼部過敏性癥狀時(shí)，有良好的療效和患者依從性。同時(shí)該藥起效快(多在3分鐘內(nèi)起效)，作用時(shí)間也較長(zhǎng)(一般大于8小時(shí))。氮家庭制劑治療氮斯汀除了能阻斷H1受體外，還能抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，從而抑制細(xì)胞的活化以及細(xì)胞內(nèi)過敏介質(zhì)的釋放，同時(shí)下調(diào)結(jié)膜上皮細(xì)胞間ICAM-1的表達(dá)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，氮斯汀具有很強(qiáng)的緩解眼癢和結(jié)膜充血、水腫、流淚的作用，且在3分鐘內(nèi)起效，作用持續(xù)超8～10小時(shí)。建議治療方案為一日滴眼2次。該藥的不良反應(yīng)主要為輕度的刺痛和燒灼感，苦味感。nsid的臨床應(yīng)用NSAID是環(huán)氧化酶抑制劑，可以抑制前列腺素的產(chǎn)生，同時(shí)抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化，從而發(fā)揮抗炎、止痛的作用。它可緩解過敏性結(jié)膜炎早期反應(yīng)中的眼癢、結(jié)膜充血、流淚等癥狀，在治療晚期嚴(yán)重臨床表現(xiàn)時(shí)，也有一定效果。目前臨床上用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎的NSAID包括：酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)。0.5%酮咯酸用于治療急性期SAC，可緩解嚴(yán)重的眼癢。0.1%雙氯芬酸在治療SAC和VKC上，也有一定療效。安慰劑對(duì)照研究表明，0.1%雙氯芬酸治療急性SAC2周，能明顯改善癥狀。目前臨床治療變應(yīng)性結(jié)膜炎時(shí)，建議NSAID類藥物均為一日4次滴眼。該類藥物主要不良反應(yīng)包括：眼表刺激感，燒灼/刺痛感，干眼，角膜炎，視物模糊。因本類藥長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)角膜上皮有毒性，可致淺表角膜炎，故持續(xù)使用不應(yīng)超過2周。糖皮質(zhì)的使用糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏以及免疫抑制作用。同時(shí)，它還能抑制某些促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成的酶，從而增強(qiáng)抗炎抗過敏作用。糖皮質(zhì)激素除了有強(qiáng)大的治療作用外，也會(huì)引起很多不良反應(yīng)。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素滴眼會(huì)增加皰疹性和真菌性角膜炎的發(fā)生，延遲傷口愈合，甚至導(dǎo)致角膜軟化穿孔。局部使用可能導(dǎo)致晶狀體囊下混濁和眼壓增高。所以，對(duì)于輕或中度的變應(yīng)性結(jié)膜炎(SAC/PAC)，應(yīng)盡量避免使用糖皮質(zhì)激素；而在治療VKC/AKC時(shí)，必須使用激素治療，但應(yīng)使用不良反應(yīng)較小的藥物，推薦使用短效糖皮質(zhì)激素。目前已有的眼用糖皮質(zhì)激素包括：0.1%倍氯米松、0.1%地塞米松、0.02%或0.1%氟米龍、1%利美索龍、0.5%氯替潑諾、0.12%或1%潑尼松龍。在治療VKC時(shí)，0.1%倍氯米松、0.1%地塞米松、0.12%或1%潑尼松龍的療效較好，但不良反應(yīng)很大；而0.02%或0.1%氟米龍相對(duì)前者療效較弱，但不良反應(yīng)也小得多。環(huán)孢素治療vkc的臨床研究臨床研究證明，免疫抑制劑治療嚴(yán)重的變應(yīng)性結(jié)膜炎療效明顯，但尚未獲準(zhǔn)臨床大規(guī)模治療使用。目前用于治療變應(yīng)性結(jié)膜炎的免疫抑制劑主要有兩種：環(huán)孢素和他克莫司。環(huán)孢素通過影響Th細(xì)胞分化，減少IL-2的生成發(fā)揮免疫抑制作用。VKC/AKC患者局部使用1%～2%環(huán)孢素治療能較好地改善癥狀、