醫(yī)療病例學(xué)損傷的修復(fù)

損傷的修復(fù)作者:XXX單位：XXX醫(yī)學(xué)院病理學(xué)第二章再生01纖維性修復(fù)02創(chuàng)傷治愈03目錄CONTENTS重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握再生與修復(fù)的概念；不同類型細(xì)胞和組織的再生能力及影響再生的因素；肉芽組織的概念、形態(tài)特征及病理學(xué)意義；機(jī)化的概念。創(chuàng)傷愈合的概念、類型和影響因素。干細(xì)胞在再生中的作用。再生第一部分1.修復(fù)（repair）

損傷造成機(jī)體部分細(xì)胞和組織喪失后，機(jī)體對(duì)所形成缺損進(jìn)行修補(bǔ)恢復(fù)的過程，稱為修復(fù)，修復(fù)后可完全或部分恢復(fù)原組織的結(jié)構(gòu)和功能，修復(fù)包括再生和纖維性修復(fù)兩種形式。2.再生（regeneration）

即由損傷周圍的同種細(xì)胞來修復(fù)。3.纖維性修復(fù)

即由纖維結(jié)締組織來修復(fù)的過程，以后形成瘢痕，故也稱瘢痕修復(fù)。概述注：在多數(shù)情況下，由于有多種組織發(fā)生損傷，故上述兩種修復(fù)過程常同時(shí)存在。1.細(xì)胞周期（cellcycle）

指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程。分為間期和分裂期（M期），間期又可分為G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）和G2期（分裂前期）。2.不同種類的細(xì)胞，其細(xì)胞周期的時(shí)長長短不同，在單位時(shí)間里可進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖的細(xì)胞數(shù)也不相同，因此具有不同的再生能力。一、細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能（一）細(xì)胞周期1.不穩(wěn)定細(xì)胞（labilecells）

一、細(xì)胞周期和不同類型細(xì)胞的再生潛能（二）不同類型細(xì)胞的再生潛能（1）細(xì)胞不斷增殖，以代替衰亡或破壞的細(xì)胞，故又稱持續(xù)分裂細(xì)胞。（2）表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道黏膜被覆細(xì)胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆細(xì)胞、淋巴及造血細(xì)胞、間皮細(xì)胞等。（3）干細(xì)胞的存在是這類組織不斷更新的必要條件，表皮的基底細(xì)胞和胃腸道黏膜的隱窩細(xì)胞即為典型的成體干細(xì)胞。2.穩(wěn)定細(xì)胞（stablecells）（1）又稱靜止細(xì)胞（quiescentcell），生理情況下，增殖現(xiàn)象不明顯，處于靜止期（G0），但受到組織損傷的刺激時(shí)，則進(jìn)入DNA合成前期（G1），表現(xiàn)出較強(qiáng)的再生能力。（2）腺體和腺樣器官的實(shí)質(zhì)細(xì)胞：肝、胰腺、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺、腎小管上皮細(xì)胞等。3.永久性細(xì)胞（permanentcells）（1）又稱非分裂細(xì)胞，出生后就不再具有分裂增生能力，一旦遭受破壞則成為永久性缺失。（二）不同類型細(xì)胞的再生潛能（2）神經(jīng)細(xì)胞，骨骼肌細(xì)胞，心肌細(xì)胞。（3）神經(jīng)纖維在神經(jīng)細(xì)胞存活的前提下，具有活躍的再生能力。（二）不同類型細(xì)胞的再生潛能二、干細(xì)胞及其在再生中的作用1.干細(xì)胞（stemcell）

是個(gè)體發(fā)育過程中產(chǎn)生的具有無限或較長時(shí)間自我更新和多向分化能力的一類細(xì)胞，根據(jù)來源和個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的先后次序不同，干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。2.干細(xì)胞的特點(diǎn)

①無限地增殖分裂；②具有處于靜止?fàn)顟B(tài)的能力；③缺少細(xì)胞系標(biāo)記物；④可通過非對(duì)稱分裂，使得一個(gè)子細(xì)胞不可逆的走向分化的終端成為功能專一的分化細(xì)胞，另一個(gè)保持親代的特征，仍作為干細(xì)胞保留下來。（一）胚胎干細(xì)胞1.定義指起源于著床前胚胎內(nèi)細(xì)胞群的全能干細(xì)胞，具有向三個(gè)胚層分化的能力，可分化為成體所有類型的成熟細(xì)胞，因此可修復(fù)甚至替換喪失功能的組織和器官。二、干細(xì)胞及其在再生中的作用（一）胚胎干細(xì)胞2.胚胎干細(xì)胞研究的意義（1）具有全能分化性，利用其作為材料和干細(xì)胞研究方法最終闡明人類正常胚胎的發(fā)生發(fā)育、非正常胚胎的出現(xiàn)（通過改變細(xì)胞系的靶基因）等的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制。（2）人胚胎干細(xì)胞的分離及體外培養(yǎng)的成功，對(duì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一系列重大研究，如致畸致瘤實(shí)驗(yàn)、組織移植、細(xì)胞治療和基因治療等都將產(chǎn)生重要影響。（3）修復(fù)甚至替換喪失功能的組織和器官。二、干細(xì)胞及其在再生中的作用1.定義指存在于各組織器官中具有自我更新和一定分化潛能的不成熟細(xì)胞。機(jī)體內(nèi)多種分化成熟的組織中存在成體干細(xì)胞，如造血干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等。2.轉(zhuǎn)分化及其意義部分組織中的成體干細(xì)胞不僅可以向本身組織進(jìn)行分化，也可以向無關(guān)組織類型的成熟細(xì)胞進(jìn)行分化，稱之為轉(zhuǎn)分化（trans-differentiation）。轉(zhuǎn)分化分子機(jī)制的闡明，將有望利用病人自身健康組織的干細(xì)胞，誘導(dǎo)分化成可替代病變組織功能的細(xì)胞來治療各種疾病。（二）成體干細(xì)胞細(xì)胞類型分布主要分化方向造血干細(xì)胞骨髓，外周血骨髓和血液淋巴造血細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓，外周血骨，軟骨，腱，脂肪組織，肌組織，骨髓間質(zhì)，肝細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞室管膜細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元，星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞肝臟干細(xì)胞膽管內(nèi)或近膽管肝細(xì)胞，膽管細(xì)胞，之后產(chǎn)生卵圓形細(xì)胞胰腺干細(xì)胞胰島，巢蛋白陽性細(xì)胞，卵圓形細(xì)胞，膽管細(xì)胞β細(xì)胞骨骼肌干細(xì)胞/衛(wèi)星細(xì)胞肌纖維骨骼肌纖維皮膚干細(xì)胞表皮基底層，毛囊膨大區(qū)表皮，毛囊肺上皮干細(xì)胞器官基底部和黏液分泌細(xì)胞，細(xì)支氣管細(xì)胞，Ⅱ型肺泡細(xì)胞黏液細(xì)胞，纖毛細(xì)胞，I型、Ⅱ型肺泡細(xì)胞腸上皮干細(xì)胞每個(gè)隱窩周圍的上皮細(xì)胞潘氏細(xì)胞，刷狀緣腸上皮細(xì)胞，分泌黏液的杯狀細(xì)胞，腸絨毛內(nèi)分泌細(xì)胞人類成體干細(xì)胞及其主要分化方向1.骨髓組織

有兩類干細(xì)胞，即造血干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。前者是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來源。骨髓中干細(xì)胞具有可塑性，可以分化為肝臟、肌肉及神經(jīng)組織的細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓內(nèi)的成體干細(xì)胞，具有向骨、軟骨、脂肪、肌肉及肌腱等組織分化的潛能。2.腦腦內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞是多能干細(xì)胞，可進(jìn)一步分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。（三）干細(xì)胞在組織修復(fù)與細(xì)胞再生中的作用二、干細(xì)胞及其在再生中的作用1.被覆上皮再生（1）鱗狀上皮由創(chuàng)緣或底部的基底層細(xì)胞分裂增生，以及組織干細(xì)胞的分化增殖，向缺損中心遷移，先形成單層上皮，以后增生分化為鱗狀上皮。（2）消化道黏膜上皮由鄰近的基底部細(xì)胞分裂增生和組織干細(xì)胞分化增殖來修補(bǔ)。新生的上皮細(xì)胞起初為立方形，以后增高變?yōu)橹鶢罴?xì)胞。（一）上皮組織的再生三、各種組織的再生過程（一）上皮組織的再生2.腺上皮再生（以肝再生為例）（1）肝部分切除，迅速分裂增生，恢復(fù)肝原來大小。（2）肝細(xì)胞壞死但肝小葉網(wǎng)狀支架完整，再生肝細(xì)胞沿支架延伸，恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)。（3）肝細(xì)胞廣泛壞死，伴網(wǎng)狀支架塌陷，難以恢復(fù)原小葉結(jié)構(gòu)，再生肝細(xì)胞成為結(jié)構(gòu)紊亂的肝細(xì)胞團(tuán)，如肝硬化時(shí)的再生結(jié)節(jié)。（二）纖維組織的再生1.損傷的刺激下，受損處的成纖維細(xì)胞分裂、增生。2.成纖維細(xì)胞可由靜止?fàn)顟B(tài)的纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來，或由未分化的間葉細(xì)胞分化而來。3.成纖維細(xì)胞停止分裂后，開始合成并分泌前膠原蛋白，在細(xì)胞周圍形成膠原纖維，細(xì)胞逐漸成熟，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維細(xì)胞。1.軟骨組織再生起始于軟骨膜的增生，以后逐漸變?yōu)檐浌悄讣?xì)胞，并形成軟骨基質(zhì)，細(xì)胞被埋在軟骨陷窩內(nèi)而變?yōu)殪o止的軟骨細(xì)胞。軟骨再生能力弱，軟骨組織缺損較大時(shí)由纖維組織參與修補(bǔ)。2.骨組織再生能力強(qiáng)，骨折后可完全修復(fù)。三、各種組織的再生過程（四）血管的再生1.毛細(xì)血管的再生毛細(xì)血管以生芽（budding）方式再生。2.大血管的修復(fù)通過手術(shù)吻合進(jìn)行修復(fù)，吻合處兩側(cè)內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，互相連接，恢復(fù)原來內(nèi)膜結(jié)構(gòu)；離斷的肌層通過瘢痕修復(fù)。毛細(xì)血管再生模式圖①基底膜溶解；②細(xì)胞移動(dòng)和趨化；③細(xì)胞增生；④細(xì)胞管腔形成、成熟及生長抑制；⑤細(xì)胞間通透性增加（五）肌組織的再生1.橫紋肌的再生根據(jù)肌膜是否存在及肌纖維是否完全斷裂而有所不同。（1）損傷不太重而肌膜未被破壞時(shí)，可通過再生恢復(fù)正常橫紋肌的結(jié)構(gòu)。（2）肌纖維完全斷開，新生的肌原纖維使斷端膨大如花蕾樣，斷端不能直接連接，靠纖維瘢痕愈合。（3）整個(gè)肌纖維（包括肌膜）均被破壞，則難以再生，通過瘢痕修復(fù)。2.平滑肌的再生具有一定的再生能力，如小動(dòng)脈管壁平滑肌的再生，但是斷開的腸管或是較大血管經(jīng)手術(shù)吻合后，斷處的平滑肌主要是通過纖維瘢痕連接。3.心肌的再生再生能力極弱，破壞后一般都是瘢痕修復(fù)。（六）神經(jīng)組織的再生1.腦和脊髓內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞不能再生，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其纖維修補(bǔ)，形成膠質(zhì)瘢痕。2.周圍神經(jīng)如與其相連的神經(jīng)細(xì)胞仍存活，可完全再生；若斷離的兩端相隔太遠(yuǎn)、有瘢痕或其他組織阻隔、或因截肢失去遠(yuǎn)端，可形成創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤。神經(jīng)纖維受損時(shí)，可依次經(jīng)過清除損傷區(qū)域組織碎片，神經(jīng)鞘細(xì)胞增生，促進(jìn)軸突由近端向遠(yuǎn)端伸長，逐漸恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)。當(dāng)神經(jīng)纖維損傷時(shí)，兩斷端相距較遠(yuǎn)或有瘢痕組織等阻隔，則形成創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤。神經(jīng)纖維再生模式四、細(xì)胞再生的影響因素1.細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞再生中的作用再生的細(xì)胞能否重新構(gòu)建為正常組織結(jié)構(gòu)依賴于ECM的調(diào)控，它可影響細(xì)胞的形態(tài)、分化、遷移、增殖等多種生物學(xué)功能。2.生長因子以多肽類生長因子最為關(guān)鍵，除刺激細(xì)胞增殖外，還參與損傷組織的重建。3.抑素與接觸抑制細(xì)胞生長和分化涉及多種信號(hào)之間的整合及相互作用。過量的刺激因子或抑制因子缺乏，均可能導(dǎo)致細(xì)胞過度增生和腫瘤的失控性生長。纖維性修復(fù)第二部分一、肉芽組織的形態(tài)及作用（一）肉芽組織的成分及形態(tài)1.新生的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生形成實(shí)性細(xì)胞索及擴(kuò)張的毛細(xì)血管，血管對(duì)著創(chuàng)面垂直生長，以小動(dòng)脈為軸心，周圍形成袢狀彎曲的毛細(xì)血管網(wǎng)。2.新生的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)和膠原，收縮功能。3.炎細(xì)胞及滲出液巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。肉芽組織（granulationtissue）由新生薄壁的毛細(xì)血管及增生的成纖維細(xì)胞構(gòu)成，并伴有炎性細(xì)胞浸潤，肉眼表現(xiàn)為鮮紅色，顆粒狀，柔軟濕潤，形似鮮嫩的肉芽故而得名。皮膚潰瘍底部的肉芽組織，可見新生的毛細(xì)血管向創(chuàng)面垂直生長，右下角放大圖示肉芽組織新生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞較肥大，毛細(xì)血管之間有成纖維細(xì)胞及炎細(xì)胞浸潤，成纖維細(xì)胞呈梭形，核橢圓，染色質(zhì)淺，核仁清楚，胞質(zhì)豐富。肉芽組織鏡下結(jié)構(gòu)

抗感染保護(hù)創(chuàng)面填補(bǔ)創(chuàng)口及其他組織缺損機(jī)化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物作用（二）肉芽組織的作用及結(jié)局肉芽組織（granulationtissue）成纖維細(xì)胞新生毛細(xì)血管炎細(xì)胞膠原纖維管腔閉塞、數(shù)量減少逐漸較少纖維細(xì)胞交聯(lián)、編織成束改建為小動(dòng)脈、小靜脈消失瘢痕組織（scartissue）水分吸收減少結(jié)局（二）肉芽組織的作用及結(jié)局可見大量新生毛細(xì)血管，毛細(xì)血管間成纖維細(xì)胞及炎細(xì)胞浸潤。肉芽組織逐漸成熟，并轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維結(jié)締組織，可見大量膠原纖維，其間可見長梭形的纖維細(xì)胞，毛細(xì)血管較少。新鮮肉芽組織二、瘢痕組織的形態(tài)及作用瘢痕（scar）組織是指肉芽組織經(jīng)改建成熟形成的纖維結(jié)締組織。1.鏡下由大量平行或交錯(cuò)分布的膠原纖維束組成，呈均質(zhì)紅染，即玻璃樣變；纖維細(xì)胞稀少，核細(xì)長而深染，組織內(nèi)血管減少。2.大體

局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白半透明，質(zhì)硬韌并缺乏彈性。1.瘢痕組織的形成對(duì)機(jī)體有利的一面（1）填補(bǔ)創(chuàng)口，使組織器官保持完整性。（2）抗拉力強(qiáng)，使組織填補(bǔ)及連接相當(dāng)牢固，增加局部組織器官的堅(jiān)固性。二、瘢痕組織的形態(tài)及作用（1）瘢痕收縮：發(fā)生于關(guān)節(jié)附近和重要器官的瘢痕，常引起關(guān)節(jié)攣縮或活動(dòng)受限，如幽門梗阻。（2）瘢痕性粘連：器官之間或器官與體腔壁之間發(fā)生的纖維性粘連常影響其功能，器官內(nèi)廣泛損傷導(dǎo)致廣泛纖維化玻璃樣變。（3）瘢痕組織增生過度，又稱肥大性瘢痕，突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則地?cái)U(kuò)延，稱為瘢痕疙瘩（keloid），臨床上又常稱為“蟹足腫”。2.瘢痕組織的形成對(duì)機(jī)體不利或有害的一面三、肉芽組織和瘢痕組織的形成過程及機(jī)制肉芽組織在組織損傷后2～3天內(nèi)即可出現(xiàn)，最初是成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，隨著時(shí)間的推移，逐漸形成纖維性瘢痕，這一過程包括：1.血管生成2.成纖維細(xì)胞增殖和遷移3.細(xì)胞外基質(zhì)成分的積聚和纖維組織的重建與創(chuàng)傷愈合有關(guān)的生長因子對(duì)單核細(xì)胞具有趨化性PDGF,FGF,TGF-β成纖維細(xì)胞遷移PDGF,EGF,FGF,TGF-β,TNF成纖維細(xì)胞增殖PDGF,EGF,FGF,TNF血管生成VEGF,Ang,FGF膠原合成TGF-β,PDGF,TNF分泌膠原酶PDGF,FGF,EGF,TNF,TGF-β抑制物創(chuàng)傷愈合第三部分一、皮膚創(chuàng)傷愈合1.傷口的早期變化出血、壞死和炎癥反應(yīng)，紅腫，痂皮。2.傷口收縮2～3日后肌成纖維細(xì)胞牽拉整層皮膚及皮下組織向中心移動(dòng)，傷口迅速縮小。（一）皮膚創(chuàng)傷愈合的過程3.肉芽組織增生和瘢痕形成第3天開始從傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口；第5～6天起成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原纖維，大約在傷后1個(gè)月瘢痕完全形成。4.表皮及其它組織再生創(chuàng)傷發(fā)生24小時(shí)內(nèi)，傷口邊緣及募集的表皮干細(xì)胞向傷口中心遷移，并增生、分化成為鱗狀上皮；皮膚附屬器通過瘢痕修復(fù)；肌腱斷裂后，初期也是瘢痕修復(fù)，隨著功能改建，可達(dá)到完全再生。（一）皮膚創(chuàng)傷愈合的過程一、皮膚創(chuàng)傷愈合（二）創(chuàng)傷愈合的類型1.一期愈合見于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)面對(duì)合嚴(yán)密的傷口；形成的瘢痕小，一周內(nèi)可愈合，切口達(dá)臨床愈合標(biāo)準(zhǔn)。2.二期愈合見于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、哆開、無法整齊對(duì)合，或伴有感染的傷口。與一期愈合比較有以下不同（1）變性壞死嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)明顯；（2）傷口大，收縮明顯，從傷口底部及邊緣長出多量的肉芽組織將其填平；（3）愈合的時(shí)間較長，形成的瘢痕較大。二、骨折愈合1.血腫形成2.纖維性骨痂形成2～3日后血腫機(jī)化、纖維化，形成纖維性骨痂；約1周左右，增生的肉芽組織及纖維組織進(jìn)一步分化，形成透明軟骨。3.骨性骨痂形成纖維性骨痂分化出骨母細(xì)胞，并形成類骨組織，以后鈣鹽沉積，轉(zhuǎn)變?yōu)榫幙椆?；軟骨組織經(jīng)軟骨化骨過程演變?yōu)楣墙M織。4.骨痂改建或再塑編織骨進(jìn)一步改建為成熟的板層骨，皮質(zhì)骨和髓腔的正常關(guān)系以及骨小