泰樂菌素的抗菌作用及毒性和藥效

泰樂菌素的抗菌作用及毒性和藥效

泰勒菌素是20世紀(jì)50年代從福可霉的維生液中獲得的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它的抗菌譜與其他環(huán)內(nèi)酯類藥物相似，具有光譜和低毒特點(diǎn)。泰樂菌素是畜禽專用抗生素,避免了人畜共用抗生素易發(fā)生的交叉耐藥問題。1994年以前,我國畜禽養(yǎng)殖業(yè)中使用的泰樂菌素依靠進(jìn)口,價格很高,難以廣泛使用。1992年西安亨通光華制藥有限公司從美國引進(jìn)泰樂菌素的菌種和生產(chǎn)技術(shù),并于1994年建成工業(yè)化泰樂菌素生產(chǎn)線,其產(chǎn)品酒石酸泰樂菌素、磷酸泰樂菌素經(jīng)中國獸藥監(jiān)察所檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明,其理化性質(zhì)、抗菌作用、毒性、藥理效果及對畜禽疫病的防治效果與國際上其它公司的泰樂菌素產(chǎn)品等同。從此,我國自己生產(chǎn)的泰樂菌素廣泛地應(yīng)用于畜禽疾病防治或作為促生長的飼料添加劑。目前全國泰樂菌素主要生產(chǎn)廠家還有山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、寧夏多維泰瑞有限公司、內(nèi)蒙赤峰制藥有限責(zé)任公司等。1泰樂菌素的一般介紹1.1鐵、銅等金屬離子測定泰樂菌素為白色板狀結(jié)晶,微溶于水,呈堿性。市售的泰樂菌素藥品有酒石酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽及乳酸鹽,易溶于水。其水溶液在25℃、pH值5.5~7.5時可保存3個月,但是若水溶液中含有鐵、銅等金屬離子,本品就會失效。泰樂菌素的主要骨架即內(nèi)酯環(huán),人們一致認(rèn)為泰樂菌素內(nèi)酯環(huán)是由五個丙酸、二個乙酸和一個丁酸組成,內(nèi)酯環(huán)上再依次連上碳霉氨基糖(Mycaminose),6-脫氧-D-阿洛糖(Mycinose)和紅霉糖(碳霉糖,Mycarose),則構(gòu)成泰樂菌素,以上三個糖均來自葡萄糖(圖1)。1.2抑制和滅菌藥泰樂菌素對支原體和革蘭氏陽性菌具有比較強(qiáng)的抑制和殺滅功效,對大部分的革蘭氏陰性菌、絕大多數(shù)的螺旋體、病毒等也具有一定的抑制及殺滅功效。1.3細(xì)菌蛋白質(zhì)合成產(chǎn)物泰樂菌素其抗菌機(jī)制與紅霉素等其它的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用機(jī)制相同,能有選擇性、有目的性地阻遏細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,其作用靶點(diǎn)位于敏感細(xì)菌50S大亞基上。通過其對轉(zhuǎn)肽功能和信使核糖核酸移位的干擾,以達(dá)到阻止細(xì)菌肽鏈的生成、復(fù)制與延伸,進(jìn)而干擾細(xì)菌功能以及細(xì)菌結(jié)構(gòu)蛋白的生成。1.4泰樂菌素的殘留泰樂菌素具有良好的擴(kuò)散能力,可滲透入所有器官、組織和體液,尤其是能通過漿性膜、血腦、血眼和血睪屏障,故而其具有吸收較快,分布擴(kuò)散快且均勻,無論口服或注射,均能在很短時間內(nèi)(數(shù)十分鐘)達(dá)到有效抑菌濃度并保持一定時間,停藥后迅速排出體外,在組織內(nèi)幾乎無殘留。肌肉注射途徑給藥后,吸收較快,血液里的有效血藥濃度保持時間比內(nèi)服途徑給藥的保持時間長,在動物器官組織里的血藥濃度較經(jīng)口內(nèi)服用藥高20%~30%。泰樂菌素具有排泄迅速,殘存量較低等諸多其它抗生素藥物不具備的優(yōu)點(diǎn)。在常見小動物體內(nèi)的半衰期為1小時左右,在初生犢牛體內(nèi)的半衰期為2小時左右,在60日齡以上的犢牛體內(nèi)半衰期為1小時左右。腎臟與膽汁是其最主要的排泄方式,一般以藥物的原型形式由尿液、糞便排出體外。1.5不同預(yù)混劑的用量目前,我國臨床使用的泰樂菌素制劑有注射用酒石酸泰樂菌素、酒石酸泰樂菌素可溶性粉、磷酸泰樂菌素預(yù)混劑等。近幾年來,隨著微球載體材料種類的不斷增加,微球的應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大,微球成為一類極具開發(fā)潛力的新型藥物載體,目前國內(nèi)已出現(xiàn)泰樂菌素微球制劑,復(fù)方制劑也已出現(xiàn),以泰樂菌素為主,加入具有抗菌作用的中藥黃芩苷的復(fù)方泰樂菌素顆粒劑已通過了質(zhì)量控制考查試驗(yàn)。1.6替米考星抗菌藥物的應(yīng)用目前,隨著對泰樂菌素結(jié)構(gòu)和療效研究的深入,國內(nèi)外通過生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)合成的手段生產(chǎn)出一系列泰樂菌素的衍生物。這些衍生物在藥效上大大高于泰樂菌素,在藥物殘留方面比泰樂菌素表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢,有逐漸取代泰樂菌素的趨勢。目前已經(jīng)工業(yè)化生產(chǎn)的是乙酰異戊酰泰樂菌素和替米考星。酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素能有效到達(dá)支氣管腔、殺滅支原體,還能深入細(xì)胞內(nèi),殺滅細(xì)胞內(nèi)勞森菌(豬回腸炎),是目前世界上能同時對付豬喘氣病和豬回腸炎兩大豬疑難疾病的藥物。2008年英國劍橋大學(xué)病理學(xué)院試驗(yàn)證明:酒石酸乙酰異戊酰泰樂菌素能夠在巨噬細(xì)胞內(nèi)富集,并改變巨噬細(xì)胞內(nèi)次級小體酸堿性,從而阻斷藍(lán)耳病病毒在巨噬細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制,同時還能增加巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活性,增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫力,對控制豬支原體肺炎特征性癥狀(如氣喘和干咳),減輕支原體肺炎(MPS)肺損傷率,改善增重,提高生長速度,具有十分明顯的效果。目前國內(nèi)有中牧股份獸藥研究所在生產(chǎn)乙酰異戊酰泰樂菌素。替米考星具有同其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似的抗菌活性(圖2),對畜禽支原體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性,替米考星用于治療家禽疾病,特別是支原體病取得了良好的療效。Jordan等進(jìn)行的替米考星和泰樂菌素對禽毒支原體(MG)和滑液支原體(MS)的最低抑菌濃度(MIC)以及控制肉雞感染禽敗血支原體的比較研究表明,二者對兩種支原體的抗菌活性相當(dāng)。替米考星較為安全、無致癌、致畸和胚胎毒性,但有可能產(chǎn)生心臟毒性和腎臟毒性。非口服給藥所表現(xiàn)的毒性比較大,靜脈注射、肌肉注射7.5~30mg/kg·bw的替米考星可引起多種動物的死亡,也有替米考星應(yīng)用于犬出現(xiàn)心血管不良反應(yīng)的報道。產(chǎn)蛋雞嚴(yán)禁使用替米考星。目前國內(nèi)已有浙江海正藥業(yè)股份有限公司,中牧安達(dá)等獸藥企業(yè)在進(jìn)行新產(chǎn)品開發(fā)申報,并向市場提供替米考星原料藥。2泰樂菌素在醫(yī)療臨床應(yīng)用的應(yīng)用2.1克氏原螯蝦泰樂菌泰樂菌素具有顯著的抗支原體(霉形體)作用,對引起胸膜肺炎的支原體具有很強(qiáng)的抑制作用,為畜禽支原體感染性疾病的首選藥物。主要用于防治豬支原體肺炎(也稱豬地方流行性肺炎或豬氣喘病),豬支原體性漿膜炎、關(guān)節(jié)炎,羊傳染性胸膜肺炎(又稱羊支原體性肺炎),羊支原體性無乳癥和關(guān)節(jié)炎,牛支原體性乳房炎和關(guān)節(jié)炎,雞毒支原體感染(也稱雞慢性呼吸道病),禽支原體性滑膜炎等。從表1治療觀察結(jié)果可以看出,泰樂菌素高劑量組的治愈率最低,只有72.7%,所以臨床用藥不建議使用高劑量治療,建議使用劑量為5~13mg/kg·bw。泰樂菌素抗菌譜較廣,主要對多種革蘭氏陽性(G+)菌有很強(qiáng)的抑制作用,還對部分革蘭氏陰性(G-)菌、彎桿菌(過去歸屬弧菌)、真菌、螺旋體有抑制作用,其還具有抗球蟲作用。臨床用于各種畜禽的沙門氏菌病、大腸桿菌病、牛和羊的急性與慢性乳房炎,羊的皮炎和羔羊的敗血病,豬丹毒、豬的敗血癥、關(guān)節(jié)炎、皮炎及流產(chǎn),馬的創(chuàng)傷性感染、膿腫、蜂窩織炎,雞的壞疽性皮炎、敗血病、臍炎及關(guān)節(jié)炎、豬痢疾蛇形螺旋體引起的豬痢疾,鵝疏螺旋體引起的禽類螺旋體病、雞艾美耳球蟲病等。泰樂菌素有顯著的促生長作用,給生長期的畜禽連續(xù)低劑量飼用泰樂菌素,不僅能預(yù)防疾病,而且能顯著促進(jìn)動物生長,縮短生長周期,提高飼料報酬。楊立彬等研究表明,日糧中添加50mg/kg酒石酸泰樂菌素對生長豬生產(chǎn)性能的促進(jìn)作用最明顯,平均日增重為0.69kg,飼料增重比為2.39∶1(表2)。鄭春田等研究表明,肉雞在1~3周齡階段在飼糧中添加10mg/kg酒石酸泰樂菌素,增重顯著高于添加金霉素組和洛克沙胂組,飼料消耗顯著低于添加金霉素組和洛克沙胂組(P<0.05)。泰樂菌素作為治療畜禽疾病的一種廣譜抗生素,同時也是具有促生長作用的畜禽飼料添加劑,良好的使用效果導(dǎo)致其在全球廣泛應(yīng)用,其耐藥菌株也迅速增加,歐盟于1999年首先禁止泰樂菌素作為飼料添加劑使用,隨后各國相繼制定了一系列關(guān)于泰樂菌素在各種禽畜產(chǎn)品和蜂蜜中的最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)。我國規(guī)定牛、豬、雞等泰樂菌素的日允許攝入量(ADI)為0~6μg/kg·bw,同時制定了牛、豬、雞等畜產(chǎn)品的最大殘留量(MRL),見表2。泰樂菌素作為防治蜜蜂美洲幼蟲腐臭病的藥物療效非常好,但是因?yàn)橐自诜涿壑袣埩?所以目前各國檢測蜂蜜中殘留的泰樂菌素比較嚴(yán)格。2.2注意事項(xiàng)2.2.1飼料的常規(guī)調(diào)制過程對飼料有效成分的影響泰樂菌素性質(zhì)穩(wěn)定,不易被環(huán)境、稀釋物和飼料破壞,其水溶液在中性和弱酸環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)定,pH值在5.5~7.5的條件下可以保存3個月。飼料的常規(guī)調(diào)制過程對其有效成分影響極小,混入飼料后也很穩(wěn)定。建議泰樂菌素保存于避光、陰涼、干燥處,在常溫條件下貯存二年,其效力不受影響。2.2.2與其他抗菌素配伍使用泰樂菌素一般不與桿菌肽鋅、北里霉素、維吉尼亞霉素、黃霉素、喹乙醇、青霉素、頭孢菌素、林可霉素、硫酸鏈霉素和四環(huán)素配伍使用,由于泰樂菌素降低喹諾酮類藥物的療效,不應(yīng)與其配伍使用。此外泰樂菌素不應(yīng)與含有金屬離子的溶劑配伍使用,也不應(yīng)與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿類藥物配合使用。泰樂菌素可與TMP、磺胺類藥物、慶大霉素、氯霉素配伍使用。做飼料添加劑時多與莫能菌素、潮霉素B、磺胺二甲嘧啶等配伍使用。2.2.32、稀釋泰樂菌素粉針劑要求用注射用水稀釋。2.2.4盡量用泰樂菌素泰樂菌素與同類抗生素紅霉素、北里霉素存在不同程度的交叉耐藥性,對長期使用紅霉素和北里霉素的畜禽場應(yīng)少用或停藥一段時間后再用泰樂菌素。2.2.5豬和牛靜脈給藥的毒副反應(yīng)據(jù)陳杖榴和Plumb報道,泰樂菌素的毒副作用比較低,但與聚醚類藥物抗生素聯(lián)合應(yīng)用時會使后者的毒副作用增加。肌肉給藥時能引起機(jī)體局部疼痛以及輕微的食欲不振與腹瀉。豬出現(xiàn)的毒性反應(yīng)癥狀主要包括直腸粘膜水腫、輕度脫肛,偶見瘙癢、紅斑。牛靜脈注射本品時則引發(fā)震顫、呼吸困難與精神抑郁。馬屬動物靜脈給藥時可致死。此外,泰樂菌素還能導(dǎo)致獸醫(yī)工作