替米沙坦的生物活性成分

替米沙坦的生物活性成分

1998年11月10日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了bo羥色胺巴比西茨醫(yī)療公司的r-micai聲明（申請人：02550）關(guān)于許可證的申請（申請?zhí)枺?2510）。替米沙坦的化學(xué)名為4′-[(1,4′-dimethyl-2′-propyl[2,6′-bi-1H-benzimidazol]-1′-yl)methyl]-[1,1′-biphenyl]-2-carboxylicacid,即4′-[(1,4′-二甲基-2′-丙基[2,6′-二-1氫-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1,1′-二苯基]-2-羧酸。它是白色無臭結(jié)晶粉末,幾乎不溶于水和pH3～9的水溶液,略溶于強(qiáng)酸(鹽酸除外),溶于強(qiáng)堿。替米沙坦的分子式為C33H30N4O2,相對分子質(zhì)量514.63,結(jié)構(gòu)式如下:1藥理作用1.1血管緊張素抑制劑替米沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ受體轉(zhuǎn)換酶拮抗劑,與AT1受體的親和力是AT2受體的3000多倍。它可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與許多組織(如血管平滑肌和腎上腺)中的AT1受體結(jié)合,因而阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮和醛固酮分泌作用,但不影響心血管調(diào)節(jié)中的其它受體系統(tǒng)?？诜酒泛髮Ω鞣N高血壓動物模型的降壓作用是劑量依賴性的,它可使轉(zhuǎn)基因大鼠的心肥大和小動脈性腎硬化減輕,對高血壓患者的舒張壓降壓作用比洛沙坦鉀50mg或氨氯地平5mg或10mg的作用更理想。1.2生物利用度及降血藥的使用口服后0.5～1h達(dá)到血清峰濃度。單劑量口服20,40,80和120mg后,其峰濃度分別為17,100,870和1442ng·ml-1。口服40和80mg后的藥-時(shí)曲線下面積(AUC)為811和2735ngh·ml-1。食物對本品的生物利用度影響不大?？诜?0和160mg時(shí),其生物利用度分別為42%和58%,食物可使生物利用度分別下降6%和20%。與其它血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑相似,本品主要通過肝臟結(jié)合成為無活性的葡萄糖醛酸化物,細(xì)胞色素P450酶沒有參與本品的代謝。在20～160mg劑量范圍內(nèi)呈非線性消除,末端消除半衰期約24h。作用持續(xù)時(shí)間至少24h。每日一次服法的血漿蓄積指數(shù)為1.5～2.0。血漿總體清除率>800ml·min-1。本品主要與白蛋白和α1酸糖蛋白結(jié)合,蛋白結(jié)合率在99.5%以上。本品的分布容積約500L,提示有大量的組織結(jié)合。本品的清除主要通過膽汁進(jìn)入糞便,受腎功能影響極小。臨床試驗(yàn)表明,輕度至中度腎損害(肌酐清除率30～80ml·min-1)時(shí)不必調(diào)整劑量。肝功能不全時(shí)血藥濃度增加,絕對生物利用度可達(dá)到100%。此時(shí)宜減量或改用其它藥物。血透和血濾不能將本品從體內(nèi)除去。18歲以下患者的藥物動力學(xué)未知。老年患者的藥物動力學(xué)與65歲以下患者無差異。女性患者體內(nèi)的血漿藥物濃度通常比男性高2～3倍,但臨床試驗(yàn)未見降壓效果方面的差異,不必調(diào)整劑量。1.3降壓療效評價(jià)服用本品后血漿中血管緊張素濃度和腎素活性的增加呈劑量依賴性,健康受試者服用80mg時(shí)不影響血漿醛固酮水平。高血壓患者多劑量服用本品后,對電解質(zhì)和代謝功能(膽固醇,甘油三酯,HDL,LDL,葡萄糖,尿酸等)無明顯影響。若干安慰劑對照的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明,首次服用本品即可出現(xiàn)降壓作用,最大降壓作用是在服藥的第四周開始,停藥后一周內(nèi)血壓逐步恢復(fù)到治療前水平。開始治療后,應(yīng)每周檢查仰臥位血壓,具體量血壓的時(shí)間應(yīng)在下一次服藥前。有些患者在服藥3～6周時(shí)仍未見明顯的血壓下降。對于Ⅰ期和Ⅱ期(輕度至中度)高血壓患者的治療目的,是使臥位舒張壓不超過90mmHg或下降至少10mmHg。對于糖尿病或腎功能不全患者,使其血壓達(dá)到130/85mmHg即可。對于收縮壓高達(dá)179mmHg的分離型高血壓患者,降壓20mmHg即可。若收縮壓高于180mmHg,則應(yīng)使其降至160mmHg以下。對于Ⅲ期和Ⅳ期(重度)高血壓患者,在調(diào)整劑量初期應(yīng)每周檢查血壓兩次。在治療的第一個(gè)月內(nèi)應(yīng)使臥位血壓逐步降至96～100mmHg,降壓節(jié)奏不宜過快。本品毒性的早期癥狀是低血壓和心動過速。對于有低血壓危險(xiǎn)因素(充血性心力衰竭、高劑量利尿劑或正在利尿治療、透析或嚴(yán)重血容量不足)的高血壓患者,應(yīng)注意其眩暈、頭暈?zāi)垦?、暈厥、體位性癥狀等低血壓表現(xiàn)。如果出現(xiàn)發(fā)燒、淋巴結(jié)腫大、喉痛等癥狀,立即檢查細(xì)胞計(jì)數(shù)。還應(yīng)指導(dǎo)患者在感覺呼吸或吞咽困難和面部、口唇、舌、聲門、喉頭、肢端等部位腫脹時(shí),應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)師。2降壓降壓藥的使用劑量本品用于抗高血壓治療。Ⅰ期(收縮壓140～159mmHg,舒張壓90～99mmHg)和Ⅱ期(收縮壓在160～179mmHg,舒張壓在100～109mmHg)高血壓患者,在早期藥物治療期間可采用本品做單藥治療。劑量應(yīng)該個(gè)體化。通常的起始劑量是40mg,每日一次。在20～80mg劑量范圍內(nèi),本品的降壓作用與劑量相關(guān)。若劑量達(dá)到80mg時(shí)仍需要進(jìn)一步降壓,可加用利尿劑。本品幾乎不受食物的影響,可以與其它抗高血壓藥物合并使用。3副作用和注意事項(xiàng)3.1不良反應(yīng)的護(hù)理通過對3700多名(包括1900例治療6個(gè)月以上,至少1300例治療1年以上)患者的考察表明,本品不良反應(yīng)輕微且呈一過性,一般不需要停藥。常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染(7%)、背痛(3%)、鼻竇炎(3%)、腹瀉(3%)、嗜睡、頭暈?zāi)垦：瓦^敏反應(yīng)。下列不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)(發(fā)生率為1%左右):流感樣癥狀、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、頭痛、眩暈、乏力、咳嗽、高血壓、胸痛、惡心、外周水腫等。3.2血尿劑用量調(diào)整治療期間可能出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害或急性腎衰。腎動脈狹窄及腎功能不全、充血性心力衰竭、糖尿病及利尿劑治療,均為其危險(xiǎn)因素。所有患者在開始治療及劑量調(diào)整后2～4周時(shí)均應(yīng)檢查血清肌酐和血鉀。沒有腎病惡化危險(xiǎn)因素的患者在穩(wěn)定維持治療階段,也應(yīng)每3～6個(gè)月檢查上述參數(shù)。有特殊危險(xiǎn)因素的患者在利尿劑治療期間、充血性心力衰竭病情危重期間和劑量調(diào)整時(shí),應(yīng)至少每周1次檢查血鉀和血清肌酐。采用本品治療之前,應(yīng)檢查血電解質(zhì)、血清尿素氮、血清肌酐和尿常規(guī)。若出現(xiàn)血清肌酐升高或任何程度的蛋白尿,應(yīng)收集24h尿檢查肌酐清除率和總蛋白。對于腎損害性高血壓患者(肌酐清除率低于30ml·min-1),每次調(diào)整劑量之前應(yīng)檢查血清肌酐,若腎功能惡化則停藥。肝功能異常者應(yīng)調(diào)整劑量。有下列情況或癥狀時(shí)慎用:主動脈瓣或二尖瓣狹窄;肥大性心肌病;膽汁性肝硬化或膽道梗阻;妊娠及哺乳期婦女;冠狀動脈病;老年患者;因高劑量利尿劑而致體液和鈉衰竭的低血壓患者;單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者;充血性心力衰竭者。3.3妊娠合并心臟病停藥對替米沙坦及其它血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑高度敏感者禁用。因阿司匹林和(或)青霉素過敏引起的血管神經(jīng)性水腫,或因本品引起的喉頭喘鳴或面部、舌、聲門的血管神經(jīng)性水腫,應(yīng)立即停藥。由于本品直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng),妊娠婦女服用后可能會引起胎兒和新生兒發(fā)病甚至死亡。一旦發(fā)現(xiàn)妊娠,應(yīng)盡早停藥。3.4副感冒的臨床表現(xiàn)人過量服用本品后的有關(guān)資料很有限。其最可能的表現(xiàn)癥狀為低血壓、眩暈、心動過速。當(dāng)副交感神經(jīng)興奮時(shí)會出現(xiàn)心動過緩。若出現(xiàn)低血壓癥狀,應(yīng)予對癥支持治療。4本品的安全性地高辛:本品與地高辛同服時(shí),可提高血漿地高辛峰濃度(平均49%)和谷濃度(平均約20%)。建議在本品治療初期和劑量調(diào)整時(shí)監(jiān)測地高辛濃度,必要時(shí)停藥以避免洋地黃化過度或不足。華法林:連續(xù)10d服用本品可輕度降低華法林平均血漿谷濃度,但不會引起國際正?；?INR)的改變。其它藥物:本品與對乙酰氨基酚、氨氯地平、格列本脲、氫氯噻嗪等同時(shí)服用,不會引起嚴(yán)重的相互作用。體外試驗(yàn)表明,本品對