磁性納米生物材料在人類疾病中的應(yīng)用

磁性納米生物材料在人類疾病中的應(yīng)用

由于納米磁性顆粒具有小型效應(yīng)、磁跟蹤性能、低毒、生物相溶性和可注射性，越來越受到生物科學(xué)家的肯定和關(guān)注。近十幾年來,科學(xué)工作者對磁性納米粒子進(jìn)行各種化學(xué)的、物理的、生物的表面修飾,制備出各種各樣的不同用途的具生物活性功能基團(tuán)的納米磁粒,極大地拓寬了納米磁粒在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用范圍。本文擬就近幾年來納米磁粒在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的主要進(jìn)展概述如下。1納米磁性顆粒在腫瘤治療中的應(yīng)用1.1磁流體熱療聯(lián)合放療治療腫瘤熱療是腫瘤治療技術(shù)中的一個(gè)非常重要的方法。磁粒用于腫瘤熱療(磁致熱療)治療癌癥是因?yàn)榇帕Ｔ诖艌龅囊龑?dǎo)下,可靶向病變部位,同時(shí)在交變磁場的作用下,磁滯后效應(yīng)(magnetichysteresiseffects)而產(chǎn)生熱量將富有磁粒的腫瘤部位加熱到43～48℃之間,選擇性殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不傷害正常細(xì)胞。該方面有所進(jìn)展的例子是A.Jordan博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)用糖衣包裹氧化鐵粒子偽裝后,可以成功逃過人體免疫細(xì)胞的攻擊而安然進(jìn)入腫瘤組織內(nèi),加上交換磁場,在維持治療部位45～47℃的溫度下,氧化鐵粒子便可殺死腫瘤細(xì)胞,臨近的健康組織卻不受到明顯影響。KoujiTanaka結(jié)合細(xì)胞免疫技術(shù)采用磁性陽離子脂質(zhì)體對小鼠的瘤灶進(jìn)行熱療,能使小鼠75%的瘤塊消退。ManfredJohannsen等把磁流體熱療與放療結(jié)合起來對移植性前列腺癌的哥本哈根Copenhagen老鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)在第一個(gè)療程,熱療溫度可達(dá)到42.7℃～58.7℃兩個(gè)療程后,與對照組比較,抑制腫瘤增生87.5%～89.2%。顏士巖等采用Fe2O3納米磁流體對荷瘤鼠熱療,實(shí)驗(yàn)顯示納米磁流體熱療對肝癌的體積和質(zhì)量有明顯的抑制作用。1.2臨床治療效果血管栓塞術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤的治療,尤其用于晚期肝、腎惡性腫瘤的治療。磁性微納米球栓塞技術(shù)是采用微納米磁性顆粒做栓塞劑,在磁場的引導(dǎo)下有利于靶向進(jìn)入病灶部位并滯留于末梢血管床而不再通過其它通路進(jìn)入靜脈循環(huán)引起栓塞失敗或異位栓塞。磁性微納米球栓塞還可結(jié)合化療、熱療、放療等方法一起施行,提高其治療效果。目前Liu等采用有機(jī)硅管模擬血管,探討了體外腫瘤栓塞治療中的磁流體濃度、流速、磁場參數(shù)等。結(jié)果顯示當(dāng)磁流體流速小于0.12ml/min時(shí)可阻塞小動脈血管。Moroz把栓塞和熱療結(jié)合起來,在荷瘤家兔的肝動脈灌注氧化鐵碘化油混懸液,在磁場下阻塞血管,并交變電流,測定瘤組織的溫度變化和組織內(nèi)的鐵含量。發(fā)現(xiàn)升溫速率為0.5℃～1.0℃/min,升穩(wěn)速率與鐵含量成正相關(guān),顧亞律等探討四氧化三鐵微粒與碘化油混懸液對兔腎動脈的栓塞作用和導(dǎo)向作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)四氧化三鐵微粒與碘化油混懸液對兔腎動脈栓塞效果好,無明顯毒副反應(yīng);栓塞過程中Fe3O4微粒與碘化油具有同步、同向性,是其發(fā)揮導(dǎo)向性栓塞的基礎(chǔ)。陳劉生通過DSA圖像定量分析,探討Fe3O4微粒栓塞腫瘤臨床作用與療效,結(jié)果顯示Fe3O4微粒具有緩慢性栓塞,可避免和減少栓塞后對正常組織的損傷,能降低栓塞后并發(fā)癥。通過栓后外科手術(shù)切除病理證實(shí):未見腫瘤側(cè)枝形成.腫瘤壞死徹底。1.3非病毒載體腫瘤近年來,腫瘤基因治療因其具有特異性、安全性、有效性的特點(diǎn)而受到越來越多的關(guān)注,而且許多臨床研究取得了滿意的效果。建立有效靶向細(xì)胞轉(zhuǎn)移目的基因的載體系統(tǒng)是基因治療研究必不可少的一個(gè)重要方面。目前臨床試驗(yàn)中所用的載體一般有兩類:病毒載體和非病毒載體。非病毒載體較病毒載體更為安全而成為較佳的選擇。腫瘤基因治療中用到的非病毒載體主要分為:脂質(zhì)體/脂質(zhì)復(fù)合物、陽離子多聚物、磁性納米粒子等。NorioMorishita報(bào)道把經(jīng)表面修飾的磁性納米粒與日本血凝病毒殼蛋白(hemagglutinatingvirusofJapanenvelope,HVJ-E)結(jié)合,可提高其轉(zhuǎn)染質(zhì)粒DNA,蛋白質(zhì)、核苷酸入細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率。向娟娟等探討了氧化鐵納米顆粒(IONP)作為體外基因載體的可行性及其外加磁場對于其轉(zhuǎn)染效率的影響。IONP可將外源基因轉(zhuǎn)染至多個(gè)細(xì)胞系并高效表達(dá)。不同細(xì)胞系的轉(zhuǎn)染效率和時(shí)間各不相同。外加磁場可使轉(zhuǎn)染效率提高5～10倍。1.4磁納米粒子靶向藥物腫瘤化療也是腫瘤治療技術(shù)中的一個(gè)重要方面。但因大數(shù)多腫瘤藥物具有很大的毒副作用,且存在明顯的療效一劑量依賴關(guān)系。因此,為提高局部的藥物濃度,減少全身毒性反應(yīng),人們開始考慮磁靶向給藥途徑。攝載藥物的磁納米載體在外加磁場的作用下定向于特定部位,再把藥物釋放出來。這就改變了藥物在腫瘤組織與非腫瘤組織的分布,使體內(nèi)蓄積毒性降低,使治療部位的藥物濃度明顯提高,更大的發(fā)揮化療藥物殺傷癌細(xì)胞的作用。ChristophAlexioud等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)米托蒽醌磁性納米粒子靶向到兔子體內(nèi)的病變部位后,所釋放的藥物分子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常規(guī)治療方案的藥物濃度。龔連生等把磁性阿霉素白蛋白納米粒注射入移植性肝癌模型的大鼠肝動脈,并在肝腫瘤區(qū)外加磁場,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示大片腫瘤組織壞死,說明磁性阿霉素白蛋白納米粒具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。1.5基層靶向性的局限性放射免疫治療就是將放射性核素引向腫瘤內(nèi)部,對瘤體實(shí)施內(nèi)照射的治療。由于使用的相關(guān)抗體特異性不高,靶向性有一定局限、同時(shí)大量標(biāo)記抗體進(jìn)入骨髓,造成不應(yīng)有的損害等缺陷,臨床實(shí)施的較少。所以為提高它的靶向性及生物利用度等,一些研究人員開始采用具靶向性的磁性納米粒來運(yùn)載放射性核素。張等報(bào)道了一種磁性載體,他們先用聚丙烯酰胺修飾磁納米粒,然后用錸188元素來標(biāo)記,并探討了粒子的標(biāo)記效率。2在微球中的應(yīng)用隨著合成微納米磁粒的發(fā)展,磁性分離技術(shù)正日益受到人們的關(guān)注和重視。磁性分離技術(shù)是采用物理化學(xué)方法把獨(dú)特的有一定功能的化合物或生物分子結(jié)合于作為載體的磁粒表面,構(gòu)成核殼型多功能化的磁納米粒,如免疫磁珠等,這些磁粒在外加磁場的定向控制下,通過親和吸附、清洗、解吸等操作,可以簡單的從復(fù)雜的生物體系中分離到目標(biāo)生物分子,具有磁性分離方便、親和吸附高特異性及高敏感性等眾多優(yōu)點(diǎn)。如Jhunu等人用外源凝結(jié)素分別修飾聚苯乙烯磁性微球和白蛋白磁性微球,發(fā)現(xiàn)兩者都有分離紅細(xì)胞的能力。朱以華等利用改進(jìn)的懸浮聚合法.分別通過共聚單體丙烯酸甲酯(MA)和甲基丙烯酸環(huán)氧丙酯(GMA)用堿水解制備得到單分散、表面富含羧基和環(huán)氧基的磁性聚苯乙烯高分子微球,并用種子微乳液聚合方法制備得到了表面含氯甲基的磁性高分子微球。并利用磁性微球?qū)ρ軆?nèi)皮生長因子(VEGF)核酸探針的純化分離進(jìn)行了初步研究。3超順磁性氧化鐵磁性納米粒經(jīng)一些化合物或生物物質(zhì)表面修飾后很容易吸附在生物組織如癌、腫瘤部位,在磁場幫助下可定位進(jìn)行精確觀測。同時(shí)在放射線下又具有不透過性(在放射呈像時(shí)顯示為陰影)。所以完全可以作為X-射線和核磁共振的造影劑。如臨床上應(yīng)用的有美國先進(jìn)磁力公司生產(chǎn)的菲立磁(ferumoxides)造影劑,化學(xué)名為超順磁性氧化鐵,是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)特異性、敏感性、且安全的核磁共振(MRI)陰性造影劑,與其它造影劑相比,在診斷方面具有相當(dāng)優(yōu)勢,可明顯提高實(shí)質(zhì)臟器尤其是肝臟局灶性病變的早期定位及定性鑒別診斷。HerbertM.Reinl在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鐵氧體不僅可作熱籽使用,且在熱療中可大大增強(qiáng)磁共振成像。各種免疫磁性納米微粒研制的成功也為醫(yī)學(xué)檢測與診斷提供了先進(jìn)的技術(shù)。王曉光等建立了一種應(yīng)用納米免疫磁性分離技術(shù)(IMS),通過外周血液能快速、靈敏、簡便地檢測早期肺癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)的方法,有利于發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者隱性微轉(zhuǎn)移、監(jiān)測術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。此外,磁粒被腫瘤細(xì)胞攝取后,磁粒隨腫瘤細(xì)胞高保留地分裂到其子代細(xì)胞中的事實(shí)提示,若發(fā)生微小病灶的轉(zhuǎn)移,保留在其子代細(xì)胞中的磁粒為微小病灶定位診斷提供確切的依據(jù),若結(jié)合各種示蹤技術(shù),將極大的豐富腫瘤診斷技術(shù)。4磁標(biāo)記細(xì)胞的作用自發(fā)現(xiàn)磁性納米微粒標(biāo)記的細(xì)胞可以被磁鐵引導(dǎo)后,Ito等就提出了一種新的采用磁場和磁性納米粒并利用兩者間的磁力作用引導(dǎo)下的組織工程方法。Ito報(bào)道:人表皮角質(zhì)化細(xì)胞和磁微粒一起培養(yǎng)4h以上,細(xì)胞就可以攝取70%的磁微粒。這種磁粒標(biāo)記的細(xì)胞在磁場作用下可沉積于培養(yǎng)板的孔低并形成三維結(jié)構(gòu)的多層細(xì)胞薄片,而未磁標(biāo)記的細(xì)胞在磁場下或沒有磁場作用的磁標(biāo)記細(xì)胞都沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。Ito等又采用磁場把磁標(biāo)記的人主動脈細(xì)胞精確地定位于鼠的肝細(xì)胞層上,形成異型細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)多層細(xì)胞薄片,實(shí)現(xiàn)異型細(xì)胞的共同培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)有肝細(xì)胞清蛋白表達(dá),而同型肝細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)未測出清蛋白表達(dá)。這些實(shí)驗(yàn)說明基于磁粒和磁場作用引導(dǎo)的組織工程將是解決器官移植所引發(fā)的眾多問題的極有希望的手段之一。5磁納米磁能的制備與應(yīng)用隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)、納米技術(shù)和材料科學(xué)、物理化學(xué)等多學(xué)科的飛速發(fā)展,多功能的磁性納米生物材料的研究及其應(yīng)用已逐漸成為國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展的熱點(diǎn)。目前大多數(shù)研究還處于基礎(chǔ)理論與實(shí)驗(yàn)階段,同時(shí)磁性納米材料的制備及應(yīng)用也仍存在諸多問題:(1)磁納米微粒粒徑的控制與其磁性強(qiáng)度弱的問題;(2)磁納米微粒與化合物或生物分子結(jié)合的問題;(3)精確的靶向定位問題;(4)所攝載