太平世界環(huán)球同此涼熱-中美生物藥品專利早期糾紛解決制度對比

近年來，由于生物技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是基因工程技術(shù)的廣泛應(yīng)用，生物藥已逐漸發(fā)展為醫(yī)藥行業(yè)的重要部分。與傳統(tǒng)化學(xué)藥品相比，生物藥通常具有更大、更復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，因此具有其獨(dú)特的研發(fā)、生產(chǎn)和市場環(huán)境。這也意味著，生物藥的專利保護(hù)機(jī)制及相關(guān)法律框架需求更為復(fù)雜和特定。原研藥的研發(fā)投入高、創(chuàng)新難度大、上市周期較長，研發(fā)者若無法從產(chǎn)業(yè)化中獲得足夠回報，藥物研發(fā)創(chuàng)新積極性就會受挫。但若原研藥因其藥品專利保護(hù)獨(dú)占市場時間過長，消費(fèi)者就無法買到便宜的仿制藥品，最終影響公共健康。因此，為了激勵原研藥的開發(fā)，同時推動仿制藥的發(fā)展，需要特有的制度措施來平衡原研藥和仿制藥企業(yè)之間的利益。中美作為全球兩大經(jīng)濟(jì)體，其在生物藥品領(lǐng)域的專利保護(hù)制度對全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。本文將從不同角度淺析中美兩國生物藥品專利早期糾紛解決制度的差異。一、藥品專利早期糾紛解決制度概述藥品專利早期糾紛解決制度是一種在藥品監(jiān)管與知識產(chǎn)權(quán)之間建立的法律橋梁，使得藥品審批和藥品專利保護(hù)緊密相連。它強(qiáng)調(diào)仿制藥的注冊申請應(yīng)當(dāng)考慮原研藥的專利情況，使得專利糾紛能夠提前和部分地解決。這種制度設(shè)計的主要目的是確保藥品創(chuàng)新者能夠得到合理的投資回報，同時也鼓勵仿制藥生產(chǎn)商盡快進(jìn)入市場。藥品專利早期糾紛解決制度在全球范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用，不同國家的具體實施方式和細(xì)則存在差異。1.美國的生物藥品專利舞蹈制度1984年，美國通過了《藥品價格競爭與專利期恢復(fù)法案》，也被稱為Hatch-WaxmanAct，標(biāo)志著美國藥品專利鏈接制度的誕生。該法案允許仿制藥生產(chǎn)商提交簡化新藥申請（AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA）來尋求上市批準(zhǔn)。Hatch-Waxman法案主要針對的是傳統(tǒng)的小分子藥物（化藥）。生物藥與化藥相比，結(jié)構(gòu)復(fù)雜性明顯更高，其市場環(huán)境也更為復(fù)雜，2010年美國通過了生物制劑價格競爭與創(chuàng)新法案（BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct,BPCIA），確立了生物原研藥與生物仿制藥[1]的審批路徑。BPCIA引入了生物仿制藥的簡化許可申請[2]（AbbreviatedBiologicalLicenseApplication,aBLA），允許生物仿制藥在申請上市許可時不需要提供完整的臨床前與臨床試驗數(shù)據(jù)，只需提供證明與原研藥[3]生物相似性等數(shù)據(jù)資料即可。BPCIA還根據(jù)生物藥特點(diǎn)設(shè)立了專利舞蹈制度，目的是高效解決專利糾紛，平衡各方利益。專利舞蹈制度設(shè)置了完善的信息交換機(jī)制，以助于確定可能的侵權(quán)專利。同時，還設(shè)計了兩階段的專利糾紛解決機(jī)制，提高了生物仿制藥與原研藥企業(yè)之間的溝通效率。專利舞蹈制度的流程主要包括：（1）FDA受理aBLA后20天內(nèi)，生物仿制藥企向原研藥企業(yè)提供申請副本和其他制造信息[4]；（2）原研藥企業(yè)在收到信息后60天內(nèi)向生物仿制藥企業(yè)提供可能侵權(quán)的專利清單和可許可專利清單[5]；（3）生物仿制藥企業(yè)在收到專利清單后60天內(nèi)向原研藥企業(yè)對每個專利提出無效或不可執(zhí)行或不侵權(quán)的詳細(xì)陳述；或聲明在相關(guān)專利到期前不會上市銷售生物仿制藥；同時，生物仿制藥企業(yè)也可以提供自己認(rèn)為可能侵權(quán)的專利清單[6]；（4）原研藥企業(yè)在收到清單和聲明后60天內(nèi)向生物仿制藥企業(yè)提供一份詳細(xì)的聲明，針對（3）中生物仿制藥企業(yè)的陳述說明該清單中每個專利將會被侵權(quán)的事實和法律依據(jù)；以及針對（3）中生物仿制藥企業(yè)提出的無效或不可執(zhí)行作出回應(yīng)[7]；（5）在收到原研藥企業(yè)的聲明后，雙方在15天內(nèi)誠意協(xié)商，針對上述雙方提出的專利清單就第一階段訴訟的專利范圍達(dá)成一致；如果未達(dá)成一致，則生物仿制藥企業(yè)告知原研藥企業(yè)其指定的納入第一階段訴訟的專利數(shù)量，在此后5天內(nèi)雙方同時交換各自提供的擬納入第一階段訴訟的專利清單，其中原研藥企業(yè)提供的專利數(shù)量不得多于生物仿制藥企業(yè)的專利數(shù)量，如果生物仿制藥企業(yè)指定的專利數(shù)量為0，則原研藥企業(yè)可以列出1件專利（6）原研藥企業(yè)在達(dá)成一致或交換專利清單30天內(nèi)就達(dá)成一致的專利清單或雙方交換的專利清單提起訴訟，啟動第1階段專利訴訟[9]；（7）生物仿制藥企業(yè)在簡化許可申請獲批的產(chǎn)品上市銷售前至少180天內(nèi)，向原研藥企業(yè)發(fā)出上市銷售通知；在收到通知后，原研藥企業(yè)可以開啟第2階段專利訴訟，就信息交換環(huán)節(jié)雙方專利清單列出但排除第1階段已經(jīng)提訴的專利提起訴訟；在收到通知后及生物仿制藥上市銷售前，原研藥企業(yè)可以尋求初步禁令（Preliminaryinjunction），禁止生物仿制藥企業(yè)從事該生物制品的商業(yè)生產(chǎn)或銷售，直到法院對第2階段訴訟專利的有效性、執(zhí)行性和侵權(quán)問題作出裁決；第2階段的訴訟專利范圍還包括專利信息交換環(huán)節(jié)之后新授權(quán)的專利，如果原研藥企業(yè)認(rèn)為該等專利會被侵權(quán)，則需在授權(quán)后的30天內(nèi)向生物仿制藥企業(yè)提供補(bǔ)充后的專利清單，提供補(bǔ)充清單后30天內(nèi)生物仿制藥企業(yè)需依據(jù)上述（3）提出詳細(xì)陳述或聲明[10]。2.中國的生物制品專利鏈接制度2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，要求探索建立藥品專利鏈接制度。2019年11月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于強(qiáng)化知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的意見》，再次提出探索建立藥品專利鏈接制度。2020年10月，第十三屆全國人大常委會第二十二次會議通過關(guān)于修改《中華人民共和國專利法》的決定。修正后的《專利法》第七十六條規(guī)定，藥品上市審評審批過程中，藥品上市許可申請人與有關(guān)專利權(quán)人或者利害關(guān)系人，因申請注冊的藥品相關(guān)的專利權(quán)產(chǎn)生糾紛的，可以向人民法院起訴，也可以向國務(wù)院專利行政部門請求行政裁決。隨后，國家知識產(chǎn)權(quán)局與國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（試行）》《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制行政裁決辦法》，通過建立一系列制度，實現(xiàn)仿制藥上市審批與原研藥專利的相互鏈接。關(guān)于中國藥品專利鏈接制度的詳細(xì)介紹，可以參見金杜研究院過往文章[11]。中國藥品專利鏈接制度由國家知識產(chǎn)權(quán)局和國家藥品監(jiān)督管理局共同執(zhí)行，其中國家知識產(chǎn)權(quán)局負(fù)責(zé)藥品專利行政保護(hù)，國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)藥品上市審批管理。不同于美國對于化藥、生物藥分別設(shè)立藥品專利早期糾紛解決制度，中國藥品專利鏈接制度的整體框架同時適用于化藥與生物藥[12]。中國藥品專利審查環(huán)節(jié)可以簡要?dú)w納為上市藥品專利信息登記和公示、專利聲明和通知、異議期、等待期、分類審評審批、首仿藥市場獨(dú)占期等環(huán)節(jié)，如下圖所示。其中等待期和首仿藥市場獨(dú)占期為化學(xué)仿制藥獨(dú)有的規(guī)定，對于生物類似藥的注冊申請，并沒有設(shè)置等待期或市場獨(dú)占期。二、中美生物藥品專利早期糾紛解決制度對比通過上文對中美藥品專利早期糾紛解決制度的概述，可以看出中國藥品專利鏈接制度更接近于美國Hatch-WaxmanAct中針對化藥設(shè)立的專利保護(hù)制度，美國針對生物藥品的專利舞蹈制度與中國生物藥品專利鏈接制度在制度設(shè)立上完全不同，下文將從幾個關(guān)注要點(diǎn)出發(fā)對比兩者之間的具體差異。（1）在該兩種制度下生物仿制藥的定義方面，中國藥品專利鏈接制度中對生物仿制藥的稱呼為“生物類似藥”。在2015年2月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》文件中，對生物類似藥的解釋為在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)上市的參照藥具有相似性的治療性生物制品[13]。在2019年7月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》，其中對生物類似藥的適用范圍作出了解釋，其適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。我國在生物類似藥的可互換性（包括交替和轉(zhuǎn)換）方面尚無文件明確提及。美國在BPCIA出臺后對“生物制品（biologicalproduct）”這一術(shù)語進(jìn)行了重新定義，涵蓋了病毒、治療性血清、毒素、抗毒素、疫苗、血液、血液組分或衍生物、過敏原產(chǎn)品、蛋白質(zhì)（化學(xué)合成的多肽除外）等。BPCIA設(shè)置了兩類生物仿制藥申請，一類為生物類似藥（biosimilar）申請，是指某生物制品與參照藥非常相似，盡管非活性成分存在微小差異，但該生物制品與參照藥在產(chǎn)品的安全性、純度和效價方面的差異并無臨床意義；另一類為可互換性（interchangeable）生物制品申請，在滿足生物相似性標(biāo)準(zhǔn)之外還需要滿足兩個附加條件，一為可以被預(yù)期在任何用藥患者中產(chǎn)生與參照藥相同的臨床結(jié)果，二為必須證明對于個體接受一次以上給藥的生物制品來說，與沒有交替（alternate）或轉(zhuǎn)換（switch）而僅使用參照藥的情況下產(chǎn)生的風(fēng)險相比，因交替或替換使用該生物制品和參照藥而產(chǎn)生的安全或療效降低的風(fēng)險不應(yīng)更大。因此，將生物制品認(rèn)定為可互換性生物制品的標(biāo)準(zhǔn)高于生物類似藥的標(biāo)準(zhǔn)。在美國，藥劑師在州法律允許的條件下可以用具有可互換性生物制品替代參照藥[14]。（2）在專利信息登記方面，中國生物藥品專利鏈接制度要求藥品上市許可持有人在國家藥監(jiān)局設(shè)立的中國上市藥品專利信息登記平臺上登記藥品相關(guān)專利信息。該平臺由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負(fù)責(zé)建設(shè)和維護(hù)，用于公開藥品上市許可持有人自行登記的專利信息。具體而言，藥品上市許可持有人在獲得藥品注冊證書后的30天內(nèi)，在平臺上自行登記該藥品的名稱、相關(guān)專利號等相關(guān)信息?？梢缘怯浀纳锼幤穼＠ɑ钚猿煞值男蛄薪Y(jié)構(gòu)專利和醫(yī)藥用途專利。如果這些專利信息發(fā)生變更，藥品上市許可持有人還應(yīng)當(dāng)在信息變更生效后的30天內(nèi)完成更新[15]。如果藥品上市許可持有人沒有在該平臺上登記相關(guān)專利信息，則其專利將不適用藥品專利鏈接的早期糾紛解決機(jī)制[16]，也就是說，無法在仿制藥上市許可申請階段就解決可能的專利糾紛，只能在仿制藥已經(jīng)獲批上市后，通過常規(guī)的專利侵權(quán)訴訟程序來解決糾紛?？梢钥闯?，中國上市藥品專利信息登記平臺與美國橙皮書（OrangeBook）相似，但美國專利舞蹈制度并未設(shè)立一個公開專利信息的平臺，直到2020年12月27日出臺了《紫皮書連續(xù)性法案》（ThePurpleBookContinuityAct）。該法案在42U.S.C.262（k）中增加了第9小節(jié)“Publiclisting”，要求FDA以可檢索的電子形式公布批準(zhǔn)的生物制品清單。該規(guī)定還要求原研藥企業(yè)在其根據(jù)專利舞蹈制度向生物仿制藥申請人披露專利清單后的30天內(nèi)，向FDA提交該專利清單及其相應(yīng)的到期日期，F(xiàn)DA應(yīng)公開此類信息。如果原研藥企業(yè)后續(xù)又向生物仿制藥申請人提供了補(bǔ)充或更新的專利清單，則其需要在提供補(bǔ)充清單后的30天內(nèi)，再次向FDA提交這些專利信息的更新。FDA的紫皮書因此于2021年6月25日起正式上線。與中國上市藥品專利信息登記平臺要求上市藥品許可持有人預(yù)先確定藥品相關(guān)專利不同，紫皮書的專利清單來自于啟動專利舞蹈時上市藥品許可持有人向生物仿制藥企業(yè)提供的專利清單。因此，仿制藥如要在美國上市，仿制藥企自身仍需要進(jìn)行專利檢索來識別可能相關(guān)的專利，從而開啟自己的專利舞蹈。此外，專利舞蹈制度中并未對生物藥品的專利類型作出規(guī)定，也即是說，紫皮書公布的專利清單可能包括生產(chǎn)方法專利。（3）在專利聲明方面，中國生物藥品專利鏈接制度要求仿制藥申請人在提交藥品上市許可申請時，需要對照藥品專利信息登記平臺已公開的專利信息，對每一件相關(guān)專利作出專利聲明。這些聲明可以分為四類：一類聲明對應(yīng)仿制藥不存在相關(guān)專利信息的情況；二類聲明對應(yīng)相關(guān)專利已終止或被宣告無效的情況；三類聲明對應(yīng)仿制藥承諾在相關(guān)專利期滿前不上市的情況；四類聲明對應(yīng)仿制藥認(rèn)為相關(guān)專利應(yīng)被宣告無效或其仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍的情況。其中聲明未落入相關(guān)專利權(quán)保護(hù)范圍的，仿制藥企業(yè)需要提供包括仿制藥技術(shù)方案與相關(guān)專利的相關(guān)權(quán)利要求對比表及相關(guān)技術(shù)資料。在美國專利舞蹈制度中，原研藥企業(yè)在提供一份其認(rèn)為可能受到侵犯的專利清單后，生物仿制藥企業(yè)需要在60天內(nèi)對清單上每一項專利，提供無效或不侵權(quán)的詳細(xì)說明，這是專利舞蹈制度的核心環(huán)節(jié)。這些無效或不侵權(quán)的詳細(xì)說明必須包含充分的法律和事實依據(jù)。提交這些說明后，原研藥企業(yè)有60天時間對生物仿制藥企業(yè)的陳述進(jìn)行答復(fù)。這樣的雙方就專利有效性與侵權(quán)性的信息交換，可以使各方在實際訴訟開始前就糾紛專利形成明確的法律立場，有助于后續(xù)解決專利爭議。（4）在仿制藥上市前的專利糾紛解決機(jī)制上，中國藥品專利鏈接制度規(guī)定在仿制藥申請公開之日起45天內(nèi)，原研藥企業(yè)可以就仿制藥的相關(guān)技術(shù)方案是否落入專利權(quán)保護(hù)范圍提起訴訟或請求行政裁決。對于化學(xué)仿制藥而言，自收到法院立案或行政受理通知書副本后，藥監(jiān)部門對其注冊申請會設(shè)置9個月的等待期。然而這一規(guī)定并不適用于生物藥品，即提起異議后國家藥監(jiān)局會繼續(xù)對生物仿制藥的審批程序。美國專利挑戰(zhàn)制度中，如果專利權(quán)人/新藥上市許可持有人及時提起訴訟，F(xiàn)DA將暫停對化學(xué)仿制藥的審批，通常為30個月。針對生物仿制藥，美國專利舞蹈制度規(guī)定原研藥企業(yè)可以在達(dá)成一致或交換專利清單30天內(nèi)就達(dá)成一致的專利清單或雙方交換的專利清單提起第1階段訴訟。提訴之后，F(xiàn)DA并不停止審批也不會等待訴訟的結(jié)果，因此生物仿制藥可能在專利訴訟結(jié)束之前獲得FDA的上市許可?？梢钥闯?，美國針對生物藥的專利舞蹈制度不像針對化藥的專利鏈接制度那樣上市許可行政審批程序與專利糾紛解決程序之間連接緊密，而是側(cè)重給予雙方企業(yè)自主協(xié)商的空間[17]。此外，如上文所述，專利舞蹈制度還規(guī)定了第2階段訴訟，即生物仿制藥企業(yè)在簡化許可申請獲批的產(chǎn)品上市銷售前至少180天內(nèi)，向原研藥企業(yè)發(fā)出上市銷售通知，在收到通知后，原研藥企業(yè)可以就信息交換環(huán)節(jié)雙方專利清單列出但排除第1階段已經(jīng)提訴的專利提起訴訟。在收到通知后及生物仿制藥上市銷售前，原研藥企業(yè)可以尋求初步禁令（Preliminaryinjunction），禁止生物仿制藥企業(yè)從事該生物制品的商業(yè)生產(chǎn)或銷售，直到法院對第2階段訴訟專利的有效性、執(zhí)行性和侵權(quán)問題作出裁決。（5）在市場獨(dú)占期機(jī)制上，中國藥品專利鏈接制度針對化學(xué)仿制藥設(shè)立了市場獨(dú)占期，即對首個挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學(xué)仿制藥，給予12個月的市場獨(dú)占期，該獨(dú)占期不超過被挑戰(zhàn)藥品的專利權(quán)期限。但生物藥品并不適用市場獨(dú)占期這一規(guī)定。美國針對首個專利挑戰(zhàn)成功的化學(xué)仿制藥明確規(guī)定了180天的市場獨(dú)占期。在生物藥的專利舞蹈制度中，針對FDA批準(zhǔn)的首個可互換生物制品[18]（thefirstinterchangeablebiologicalproduct），規(guī)定了在一段時間內(nèi)，F(xiàn)DA禁止批準(zhǔn)第二種或隨后的生物制品作為可互換生物制品，直至下表幾種情形中最早的一個時間點(diǎn)?？梢钥闯觯@種設(shè)置為首個可互換生物制品提供了一個潛在的市場獨(dú)占期，獨(dú)占期的時間取決于多種因素，包括是否發(fā)生專利訴訟、訴訟是否以及如何結(jié)束、上市獲批時間、首次上市時間等。需要注意的是，firstinterchangeableexclusivity（FIE）并不阻止FDA批準(zhǔn)同一原研藥的非可互換生物仿制藥。此外，針對FDA批準(zhǔn)的非可互換生物仿制藥，并沒有關(guān)于市場獨(dú)占期的規(guī)定。（6）在上市后的專利訴訟方面，中國《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（試行）》第十四條規(guī)定，生物類似藥被批準(zhǔn)上市后，專利權(quán)人或者利害關(guān)系人認(rèn)為相關(guān)藥品侵犯其相應(yīng)專利權(quán)，引起糾紛的，可以依據(jù)專利法等法律法規(guī)相關(guān)規(guī)定解決。但是已經(jīng)授予給仿制藥的藥品上市許可決定國家藥品監(jiān)督管理局不會撤銷，不影響其效力。此外，根據(jù)最高院司