【納布啡在臨床麻醉中的效用研究4600字（論文）】

I納布啡在臨床麻醉中的效用研究目錄TOC\o"1-3"\h\u22第一章緒論 123881第二章納布啡的藥理作用 2284132.1藥代動力學(xué) 2262122.2藥理作用及機制 216728第三章納布啡的臨床效用 4227663.1用于兒科手術(shù) 453863.2用于婦科手術(shù) 491063.3用于硬膜外鎮(zhèn)痛 433503.4其他臨床應(yīng)用 514371第四章納布啡的不良反應(yīng) 7192974.1納布啡的全身反應(yīng) 7130314.2禁忌癥 715682結(jié)語 831159參考文獻 10第一章緒論圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛是指在實施手術(shù)前、手術(shù)過程中以及手術(shù)結(jié)束后采用可持續(xù)、多模式的鎮(zhèn)痛措施，來緩解手術(shù)造成的疼痛和不良反應(yīng)，旨在提供舒適、無痛、有利的手術(shù)體驗。積極的、有效的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛策略可以讓與術(shù)后疼痛有關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生的概率大大降低,讓患者術(shù)后可以迅速恢復(fù)，提高患者的免疫功能,使患者術(shù)后康復(fù)的世界大大縮短。納布啡是一種具有混合型激動劑-拮抗劑作用的阿片類藥物，于1965年由美國EndoPharms公司人工合成，分子式為C21H27NO4·HCl·11–2H2O，化學(xué)結(jié)構(gòu)式與羥嗎啡酮和納洛酮相近，其鎮(zhèn)痛效價相當于嗎啡，與舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效價之比約為1:1200，能夠與μ、κ、δ類受體結(jié)合，從而產(chǎn)生完全的κ受體激動和部分的μ受體拮抗作用，對δ類受體的作用極弱，至今已在國外臨床鎮(zhèn)痛領(lǐng)域安全應(yīng)用40余年。國產(chǎn)納布啡由宜昌人福藥業(yè)獨家研發(fā)，并于2014年投入臨床使用，雖然一經(jīng)上市便在婦產(chǎn)科術(shù)后鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域取得較好的臨床療效，但總體上國內(nèi)的醫(yī)務(wù)工作者對于納布啡在圍手術(shù)期的使用時機和用藥方法的掌控還不夠嚴謹，對其作用機理的研究亦不夠深入。本文綜述了納布啡的藥代動力學(xué)、藥理學(xué)特點及作用機制，并就納布啡在圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛中不同時間節(jié)點的臨床進展作一具體介紹。第二章納布啡的藥理作用2.1藥代動力學(xué)納布啡不管是通過靜脈滴注還是皮下或肌肉注射亦或經(jīng)鞘內(nèi)注射，均能達到滿意的藥效，靜脈注射2~3min后可達到鎮(zhèn)痛所需的血藥濃度，而皮下、肌肉注射多在15min之內(nèi)即可見效，30min達到血漿峰濃度。納布啡在血漿內(nèi)的消除半衰期平均為5h，基于個體代謝差異，其鎮(zhèn)痛療效維持時間為3~6h不等[1]。納布啡經(jīng)肝臟的細胞色素酶P450等物質(zhì)代謝后主要通過腸道途徑清除，少部分經(jīng)腎臟以尿液形式排出體外，因此對于合并有肝或腎功能不全的患者來說，它被認為比嗎啡、氫嗎啡酮更加安全。2.2藥理作用及機制(1)鎮(zhèn)痛作用。納布啡引導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用的主要機制是通過激動κ受體、拮抗μ受體來達到的,由于κ受體大部分都在大腦的伏隔核、下丘腦腹側(cè)被蓋區(qū)、黑質(zhì)、三叉神經(jīng)脊核以及脊髓背角的RexedⅠ層和Ⅱ?qū)樱{布啡在這些區(qū)域與κ受體緊密結(jié)合，使之不僅能有效緩解軀體性疼痛，對內(nèi)臟性疼痛也有顯著的鎮(zhèn)痛療效。然而，納布啡的鎮(zhèn)痛作用表現(xiàn)為“天花板效應(yīng)”，即當納布啡在血液中的劑量達到血漿峰濃度后，鎮(zhèn)痛療效不再隨著藥物劑量的增加而增強[2]。鑒于納布啡并不是在任何情況下都能夠獲得與μ受體激動劑(如嗎啡)相同的最大鎮(zhèn)痛強度，因此，必須謹慎選擇納布啡作為唯一阿片制劑用于臨床鎮(zhèn)痛。近年來的臨床探索發(fā)現(xiàn)，納布啡似乎還可通過減輕圍術(shù)期炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。(2)鎮(zhèn)靜作用。納布啡可以讓人體的κ受體激動并發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的時候,也有一部分的鎮(zhèn)靜作用,它發(fā)揮輕微鎮(zhèn)靜作用的方式主要為激動κ受體。Deng等通過比較納布啡和舒芬太尼在接受結(jié)腸鏡檢查的患者中的療效和安全性,證實了納布啡能通過激動κ受體誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用[3]。且與單獨使用異丙酚組相比,納布啡和異丙酚聯(lián)合用藥組中異丙酚的用藥總劑量顯著降低。Xi等認為,納布啡可通過降低圍手術(shù)期促炎癥因子的表達水平和氧化應(yīng)激反應(yīng),為患者提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)靜作用。Sury等則在門診手術(shù)中側(cè)重觀察不同濃度的納布啡與一定劑量的咪達唑侖聯(lián)用后的鎮(zhèn)靜效果,研究發(fā)現(xiàn),納布啡的鎮(zhèn)靜作用在用藥后3min左右達到最大強度,但與納布啡的濃度變化無顯著量效關(guān)系,用藥2h后多數(shù)患者可完全清醒。正因為其獨特的藥理特性和高度安全性,納布啡亦被推薦用于兒科診斷性操作和介入鎮(zhèn)靜中[4]。(3)呼吸抑制。大部分阿片類鎮(zhèn)痛藥的缺點就是會導(dǎo)致呼吸抑制,主要是由激動μ受體介導(dǎo),最嚴重的時候可以導(dǎo)致呼吸暫?；蛩ソ?。納布啡有獨特的部分μ受體拮抗特性，而它的缺點呼吸抑制作用也具備"天花板效應(yīng)",即當納布啡血藥濃度達到最大劑量后仍可繼續(xù)使用,而且對患者的呼吸抑制的作用不再繼續(xù)加重。Schultz-Machata等報道,有一位麻醉醫(yī)生在新生兒患者中誤用了比一般正常量高十倍的量,發(fā)現(xiàn)患兒僅僅出現(xiàn)蘇醒時間延長,并未出現(xiàn)明顯的呼吸抑制或衰竭。臨床研究發(fā)現(xiàn),小劑量的納布啡對患者呼吸抑制的程度與相同劑量的嗎啡并無明顯差異,但當納布啡與傳統(tǒng)阿片類藥物如嗎啡聯(lián)合應(yīng)用時,卻可拮抗阿片類藥物的呼吸抑制作用,同時增加嗎啡的鎮(zhèn)痛活性。第三章納布啡的臨床效用3.1用于兒科手術(shù)兒童患者在圍術(shù)期，納布啡可以用于術(shù)前給藥、診斷過程中的鎮(zhèn)靜和術(shù)后鎮(zhèn)痛。納布啡可以在小兒術(shù)后用以鎮(zhèn)痛,可以0.2mg/kg單次靜脈注射給藥,每3~6小時根據(jù)需要追加1次。如果兒科患者仍感疼痛即可認為鎮(zhèn)痛不充分，我們應(yīng)該要給小兒追加藥物，最好以泵注的方法按0.1mg/(kgh)連續(xù)微泵推注給藥。而對于組織損傷范圍更大的小兒患者，術(shù)后應(yīng)該要求患兒不能隨意走動，盡量臥床休息，或者在手術(shù)結(jié)束后使用中等的鎮(zhèn)靜劑量對患兒更加有益，納布啡應(yīng)該迅速以0.1mg/(kgh)連續(xù)靜脈注射。對于鎮(zhèn)痛感覺不充分的，注射速度可以提高到0.2mg/(kgh),連續(xù)2h的給藥劑量不得超過0.4mg/kg。3.2用于婦科手術(shù)產(chǎn)科手術(shù)患者術(shù)后也可以使用納布啡靜脈推注鎮(zhèn)痛，速率應(yīng)該為0.2mg/(kgh)，而且納布啡在母乳中的含量微乎其微，是在安全允許的范圍之內(nèi)。對于產(chǎn)婦，在第一產(chǎn)程活躍期可以靜脈注射納布啡10mg有效縮短第一產(chǎn)程，而對于產(chǎn)婦、胎兒及新生兒基本上沒有不良反應(yīng)。在全身麻醉下，用于開腹的婦科手術(shù)來說，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用要比納布啡的鎮(zhèn)痛作用要強，而芬太尼又會使患者可能出現(xiàn)呼吸抑制，術(shù)后鎮(zhèn)痛的質(zhì)量和持續(xù)時間兩種藥是差不多的。在給予硬膜外納布啡0.3mg/kg和0.6mg/kg的行卵巢子宮切除的犬,術(shù)中異氟醚最低肺泡有效濃度顯著減少。3.3用于硬膜外鎮(zhèn)痛作為一個合格的麻醉醫(yī)生，應(yīng)該想好如何應(yīng)對患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛，在目前也是一個非常具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。腰麻是唯一可以使用少量的麻醉藥就能很快的產(chǎn)生確切的麻醉效果的神經(jīng)阻滯方式，但是同時也有可能引起患者的低血壓和麻醉平面的難以確定性是腰麻的兩個主要問題。所以可以使用硬膜外復(fù)合給藥，聯(lián)用阿片類藥物復(fù)合低劑量的局麻藥提供了新的術(shù)后疼痛管理模式。硬膜外給予0.25%的布比卡因8mL后,給予10mg納布啡與給予100mg曲馬多相比,納布啡組的鎮(zhèn)痛效果比曲馬多組的鎮(zhèn)痛效果更加確切，并且副反應(yīng)如惡心嘔吐、深度鎮(zhèn)靜更少,患者更加滿意。硬膜外使用嗎啡聯(lián)用局麻藥可以讓患者術(shù)后對于自控鎮(zhèn)痛的效果感到滿意，但是也容易引起瘙癢和其他的硬膜外的嗎啡引起的相關(guān)的副作用。嗎啡100mg/mL聯(lián)合低劑量1mg/mL納布啡用于PCIA治療，可以降低患者使用阿片類藥物產(chǎn)生的相關(guān)惡心的發(fā)生率；同時，納布啡并不會對阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和對患者對阿片類藥物的需求量有影響。靜脈給予低劑量的納布啡5μg/(kgh)用于硬膜外嗎啡患者自控鎮(zhèn)痛中,不僅保持了鎮(zhèn)痛作用而且也減少了瘙癢的發(fā)生。老年腰麻下行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者,術(shù)后椎管內(nèi)給予160μg嗎啡或者400μg納布啡,納布啡組鎮(zhèn)痛起效比嗎啡組快,呼吸抑制、惡心嘔吐、瘙癢的發(fā)生率更低,但鎮(zhèn)痛作用持續(xù)的時間比嗎啡組短。3.4其他臨床應(yīng)用許多研究報道納布啡還可用于需長時間制動的診斷過程中的鎮(zhèn)靜，例如計算機X線斷層掃描和磁共振成像。以納布啡0.1mg/kg或咪達唑侖0.1mg/kg聯(lián)合靜脈泵注丙泊酚5mg/（kg·h），為患者提供了安全、舒適的磁共振檢查環(huán)境。對于常規(guī)ENT外科手術(shù)患者來說，嘔吐與躁動是術(shù)后出現(xiàn)的令人十分困擾的癥狀，這些癥狀的出現(xiàn)可能與患者所使用的鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛效應(yīng)相關(guān)。在麻醉誘導(dǎo)過程中使用納布啡平均0.13mg/kg聯(lián)合哌替啶平均1.35mg/kg單次靜脈注射給藥，可以在麻醉蘇醒期內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效應(yīng)，使得患者再次接受鎮(zhèn)痛治療的時間間隔延長且催吐效應(yīng)屬輕度。對于帕金森病患者，納布啡以一種劑量依賴的方式減少運動障礙，而不降低抗帕金森病的多巴胺和血漿多巴胺水平。納布啡和多巴胺聯(lián)合給藥有很好的耐受性且不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。紋狀體組織分析表明納布啡對治療運動障礙的一些分子起協(xié)同作用，這些分子包括過量的DFosB，強啡肽原、強啡肽A、和細胞周期依賴性激酶。這些發(fā)現(xiàn)支持納布啡用于治療具有運動障礙患者的疼痛。尿毒癥瘙癢是血液透析患者一個普遍的有害癥狀。中樞κ/μ受體門控通路在調(diào)控和抵制引起瘙癢的感覺環(huán)路中起著重要作用。納布啡以一種劑量依賴的方式抑制瘙癢，納布啡緩釋片在劑量調(diào)整到240mg，3次/d，仍可以安全地用于血液透析患者，有望用來治療尿毒癥患者的瘙癢，而無需調(diào)整劑量。第四章納布啡的不良反應(yīng)4.1納布啡的全身反應(yīng)與其他阿片類藥物相比，納布啡表現(xiàn)出對胃腸蠕動的影響很輕微，它誘導(dǎo)惡心嘔吐的發(fā)生率很低。在有呼吸衰竭風(fēng)險的患者，呼吸抑制作用的發(fā)生率增加，需要引起高度重視。例如合并有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病，或呼吸中樞受損，或同時給予其他導(dǎo)致呼吸抑制的藥物的患者。在這類患者，納布啡給藥劑量應(yīng)該謹慎，同時應(yīng)該監(jiān)測生命體征。雖然納布啡沒有成癮性，但對于有阿片類藥物成癮的患者，它拮抗μ受體作用將會導(dǎo)致戒斷綜合征。一例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，術(shù)后靜脈給予氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛。4d后由于患者出現(xiàn)瘙癢，給予納布啡治療，結(jié)果患者出現(xiàn)了急性精神病的癥狀，包括劇烈頭痛、靜坐不能、精神狀態(tài)改變、蟻走感。連續(xù)兩次的靜脈注射納洛酮5min后，神經(jīng)精神癥狀減輕。另外，用生理鹽水稀釋的納布啡直接靜脈注射存在注射痛，靜注等體積的利多卡因和納布啡的混合液，這種注射痛得到有效的減輕。4.2禁忌癥納布啡誘導(dǎo)有效的鎮(zhèn)靜作用和中度的鎮(zhèn)痛作用，使它成為18個月以上小兒推薦的術(shù)后止疼藥。但是，對于一定程度的大手術(shù)，如胸骨切開、廣泛的腹部手術(shù)和整形外科手術(shù)，納布啡單一療法治療疼痛的鎮(zhèn)痛效果不充分。納布啡用于分娩期，有發(fā)生胎心緩慢的報道，納洛酮可逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。有限的資料顯示鹽酸納布啡可以通過乳汁分泌，雖然數(shù)量極少（不到給藥劑量的1%），臨床上沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但哺乳期婦女應(yīng)慎用納布啡。阿片類藥物在癌癥患者疼痛管理中至關(guān)重要。納布啡不推薦用于癌癥患者。PAGEPAGEI結(jié)語綜上所述，納布啡作為一種新型半合成的混合型鎮(zhèn)痛藥，具有阿片類受體激動-拮抗特性，在發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛作用的同時兼有鎮(zhèn)靜作用，加之獨特的封頂效應(yīng)，使其在臨床應(yīng)用時不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，而治療安全范圍更廣，可以廣泛應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛、麻醉誘導(dǎo)與麻醉維持、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及門診和日間手術(shù)等多個領(lǐng)域。納布啡與其他阿片類藥物協(xié)同使用既可以有效提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量，又可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，在圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛中具有無限的發(fā)展?jié)摿?。但是納布啡在國內(nèi)的應(yīng)用時間較晚，部分藥理學(xué)機制研究得還不夠透徹，并且在應(yīng)用過程中的過度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛封頂現(xiàn)象亦不容忽視。堅信隨著多模式鎮(zhèn)痛理念的不斷發(fā)展和臨床研究的逐步深入，納布啡的獨特藥理學(xué)優(yōu)勢必然會為圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛提供更多的選擇，從而更好地服務(wù)于臨床鎮(zhèn)痛。參考文獻[1]吳建文，李師陽，李群杰等．患兒靜脈輸注舒芬太尼與芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較，中華麻醉學(xué)雜志，2009，29（1