兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2023版）解讀

兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共詞(2023版)解讀

1

概要

2

ISS的定義目錄3

ISS的診斷CONTENTS4

ISS的治療

5

安全性監(jiān)測(cè)非常重要。

兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀概要……

…兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共詞(2023版)解讀">兒童身材矮小癥SS是一種受遺傳、表觀遺傳和環(huán)境等多種因素調(diào)控的疾病。60%~80%身材

矮小兒童的病因無(wú)法明確，被歸為特發(fā)性矮身材

ISS。>ISS

的定義、診斷評(píng)估方法及治療一直是被關(guān)注和被討論的熱點(diǎn)。>近年來(lái)，隨著遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)生對(duì)調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)機(jī)制的深入解，25%～40%

曾被診斷為ISS

的患兒獲得了明確診斷。兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及診治個(gè)體化的推進(jìn)，國(guó)內(nèi)外很多專家提出了重新思考ISS

診治流程的建議。兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)【摘要】

特發(fā)性矮身材(idiopathic

short

stature,ISS)是一組尚未明確病因、高度異質(zhì)的導(dǎo)致身材矮小疾病的總稱，描述的是

暫時(shí)未明原因的身材矮小的狀態(tài)。ISS為排除性診斷，臨床醫(yī)生需要結(jié)合臨床病史及查體、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，并推薦進(jìn)行知情同意下的遺傳學(xué)檢測(cè)獲得病因。經(jīng)全面系統(tǒng)地診斷性評(píng)估后仍未明確病因的矮小癥被歸為ISS。ISS的治療應(yīng)由兒科內(nèi)分泌?？漆t(yī)生和患兒家庭共同參與決策，決定治療的方案及療程。2021年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)人生長(zhǎng)激素(human

growth

hormone,hGH)用于治療ISS。建議根據(jù)生長(zhǎng)反應(yīng)即身高增長(zhǎng)的速度調(diào)整治療。促性腺激素釋放激素類似物(go

nadotmpin-releasing

hormone

analogues,GnRHa)或芳香化酶抑制劑或重組胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(thlGF-1)聯(lián)合hGH等治療ISS的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，不推薦作為常規(guī)使用?！娟P(guān)鍵詞】

兒童；特發(fā)性矮身材；診斷；治療；專家共識(shí)中圖分類號(hào)：R72

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀ISS的定義……

……兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共詞(2023版)解讀2.1ISS診斷名稱的由來(lái)“ISS”一詞于20世紀(jì)70年代首次被提出，用于描述身材矮小、非生長(zhǎng)激素缺乏癥的兒童。>1979年人生長(zhǎng)激素hGH)工業(yè)化量產(chǎn)后，ISS人群被納入hGH

治療的研究范圍。>自此ISS被用作國(guó)際兒科內(nèi)分泌疾病分類中的診斷類別?！疤匕l(fā)性”指病因不明，是一種暫時(shí)性狀態(tài)。特發(fā)性矮身材描述的是暫時(shí)未明原因的身材矮小的狀態(tài)。隨著檢測(cè)技

術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步并且在臨床上廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的曾經(jīng)被診斷為ISS的疾病病因得以明確，被逐步移出ISS,故“ISS”患兒的比例將越來(lái)越少。ISS的定義兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀2.2ISS的定義ISS是一組尚未明確病因，高度異質(zhì)的矮小疾病的統(tǒng)稱，指身高低于同年齡、性別和種族的平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差SD)或低于第3百分位數(shù)-1.88SD)者，且出生身長(zhǎng)、體重及身材比例均正常，未發(fā)現(xiàn)全身性、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、染色體異?；蚧蜃儺愖C據(jù)的矮小兒童(結(jié)果：+++81.08%)。ISS包括病因尚未明確的家族性身材矮小FSS)和體質(zhì)性生長(zhǎng)發(fā)育延遲CDGP)。ISS診斷程序是排除性進(jìn)行，要排除原發(fā)性生長(zhǎng)障礙(如遺傳性綜合征)和繼發(fā)性生長(zhǎng)障礙，包括與環(huán)境、激素，營(yíng)養(yǎng)和(或)全身器質(zhì)性疾病有關(guān)的多種疾病。ISS的定義兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀ISS的診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)果(%)"并非所有患兒都需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，疑似

生長(zhǎng)激素缺乏癥時(shí)，需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)

生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)的生長(zhǎng)激素峰值切點(diǎn)值為7μg/L對(duì)于非可識(shí)別的矮小癥直接進(jìn)行全外顯子組測(cè)序

然后必要時(shí)再進(jìn)行染色體微陣列檢測(cè)無(wú)顯著異常面容或勻稱的矮小患兒，建議進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)的矮小程度為HtSDS<-3.0++70.27++56.76艸+89.

19++60.00>對(duì)身材矮小患兒的詳細(xì)評(píng)估應(yīng)包括準(zhǔn)確的病史、標(biāo)準(zhǔn)化的體格檢查對(duì)身材矮小患兒的詳細(xì)評(píng)估應(yīng)包括準(zhǔn)確的病、常規(guī)和特定的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和遺傳學(xué)檢測(cè)。兒童身材矮小癥的病因復(fù)雜，明確病因及發(fā)病機(jī)制始終是挑戰(zhàn)，專家投票意見見表1。注：1)結(jié)果26%-<50%為+;50%~<75%為艸；>75%為++;

HitSDS為身高標(biāo)準(zhǔn)差積分；2.5%專家支持HtSDS<-2.5;7

.5%的專家支持Ht

SDS<-2.0ISS的診斷表1

特發(fā)性矮身材的診斷標(biāo)準(zhǔn)專家建議結(jié)果兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀具有以下任何特征的矮小兒童須進(jìn)行病理原因的評(píng)估：>身高標(biāo)準(zhǔn)差積分HtSDS)<-2.0

或-1.88,或明顯偏離家族身高背景，或HtSDS

顯著下降(>1.0SD/年)或生長(zhǎng)速度在<2歲兒童中<7.0cm/年，2~<4歲兒童<5.5cm/年，4~<6歲兒童<5.0cm/

年，6歲至青春期前兒童<4.0cm/

年，青春期兒童<6.0cm/

年。>準(zhǔn)確測(cè)量并定期監(jiān)測(cè)兒童身高非常重要，3歲以下兒童應(yīng)仰臥位測(cè)量身長(zhǎng)，3歲以上兒童立位測(cè)量身高。兩次測(cè)量至少間隔3~6個(gè)月，最好間隔6~12個(gè)月才能準(zhǔn)

確地確定生長(zhǎng)速度。使用同種族人群的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線評(píng)估也十分重要，本共識(shí)建議使用《中國(guó)0~18歲兒童、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長(zhǎng)曲線表》。ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀3.1臨床評(píng)估臨床醫(yī)生的專業(yè)素養(yǎng)及鑒別

診斷能力對(duì)于明確病因非常重要。臨床評(píng)估(病史和查體)、輔助檢查(常規(guī)的、內(nèi)分

泌激素和影像學(xué)檢查)和遺傳學(xué)檢測(cè)評(píng)估

具有同等重要的作用并應(yīng)綜合評(píng)估判斷。

病史采集引出患兒準(zhǔn)確的生長(zhǎng)模式、發(fā)育

軌跡和全身系統(tǒng)性癥狀，收集母孕情況和

家族譜系等非常重要，同時(shí)還應(yīng)注意評(píng)估

患兒和父母對(duì)身高的看法以及關(guān)注程度。

具體臨床評(píng)估流程見圖1。ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀3.2輔助檢查對(duì)于不明原因的身材矮小兒童，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的血液檢查，見表2,以排除非內(nèi)分泌原因，例如貧血、肝功能異常、慢性腎功能衰竭、營(yíng)養(yǎng)不良、厭食癥、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂和骨代謝異常等。若患兒伴有慢性腹瀉、腹脹、水腫、體重減輕等臨床表現(xiàn)，還應(yīng)檢測(cè)抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA和總IgA,以排除乳糜瀉的可能。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)，尿常規(guī)；肝、腎功，心肌酶諧，血電解質(zhì)及鈣磷；血脂、血糖；血?dú)夥治?必要時(shí))等內(nèi)分泌評(píng)估基礎(chǔ)指標(biāo)甲狀腺功能；胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白；促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇；空腹胰島素；性激素生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)(必要時(shí))骨齡.骨骼發(fā)育不良的影像學(xué)檢查，心臟彩超.子宮卵巢B超(女孩),下丘腦-垂體區(qū)磁共振成像(必要時(shí))

詳見3.3部分(大年齡兒童)包括黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睪酮，催乳素等

選擇性指標(biāo)(有條件)生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白.酸性不穩(wěn)定亞基表2診斷特發(fā)性矮身材前應(yīng)完善的輔助檢查具體項(xiàng)目ISS的診斷激發(fā)試驗(yàn)影像學(xué)檢查

遺傳學(xué)檢測(cè)兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀檢查內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，例如甲狀腺功能減退或生長(zhǎng)激素缺乏癥GHD)

等必須除外后才能診斷為ISS。評(píng)

估GH-

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)s

軸的情況，與GHD

鑒別是診斷ISS必要的步驟，但并非所有矮小患兒都需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)GST)。為

除外患兒GH-IGFs

軸異常，首先檢測(cè)患兒血清IGF-1

水平，見圖1。若IGF-1

水平高于均值，則GHD

可能性低，可進(jìn)一步排查是否符合ISS的診斷。若IGF-1

水平降低，應(yīng)行GST和(或)垂體磁共振成像(MRI)。若GST

中GH

峰值正?；蛎黠@升高，需行IGF-1生成試驗(yàn)，以除外GH

不敏感；若GH峰值<7μg/L

和(或)MRI

異常，結(jié)合相應(yīng)臨床表現(xiàn)考慮為GHD。但應(yīng)注意，肥胖一般IGF-1

偏高而GH

峰值減低。ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀建議將IGF-1檢測(cè)結(jié)果與具有可靠參考數(shù)據(jù)的、與年齡性別匹配的兒科參考范圍進(jìn)行比較。不同國(guó)家對(duì)行GST的條件有所差異：德國(guó)、英國(guó)、丹麥等要求IGF-1低于-2SD才能進(jìn)行GST;美國(guó)對(duì)IGF-1

無(wú)特定要求，認(rèn)為IGF-1

結(jié)合GST可更有效評(píng)估GHD。

我國(guó)目前雖沒有明確要求IGF-1必須低于-2SD

才進(jìn)行GST,

但多數(shù)專家認(rèn)為IGF-1水平減低再做GST,

以減少不必要的GST

而置患兒于危險(xiǎn)之中。對(duì)于3歲以下兒童的GHD

診斷，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)

水平較低被認(rèn)為是比IGF-1

更可靠的生物標(biāo)志物。IGFBP-3

和IGF-1

同時(shí)檢測(cè)雖然可以提高診斷GHD

的準(zhǔn)確性，但也可能受到其他因素的干擾，導(dǎo)致二者均降低的情況出現(xiàn)，如：長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良、GH不敏感(包括GHR、STAT5B和IGFALS的遺傳缺陷)。ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀>

低IGF-1

伴有正?；蛏叩腎GFBP-3提

示

可能

存

在IGF-1

的遺傳缺陷。因此，解讀化驗(yàn)結(jié)果需要綜合臨床信息。>骨齡檢測(cè)對(duì)于<2歲者，評(píng)估意義不大，不推薦常規(guī)檢查。但是對(duì)疑有骨骼發(fā)育不良的患兒應(yīng)行骨骼影像學(xué)檢查，如身材比例異常或身高明顯偏離家族背景的患兒。頭顱或垂體核共振成像檢查可酌情在選擇治療前完善。三角骨

手月骨

手舟骨

碗豆骨12周

歲ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀頭狀骨手鉤骨小多角貴大多角貴三角骨性，5

-

1;胰島索樣生長(zhǎng)網(wǎng)子

-

haH生長(zhǎng)光童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版產(chǎn)解讀分類底病基因或區(qū)域加胞內(nèi)通路H

缺用財(cái)南綜合征OFAP辭合錘Gwh&,綜合征C=商=成綜合證神經(jīng)好華有病-分南綜合征A

m

綜

合

任Kau球合征st0XPTNN11,CE45,5OC

FTPNI,RATEEUHRASRR4F,BEASNF/ALMNENT2DKDNALEA.NRAS,AR,B基本細(xì)重生理過程頭預(yù)正意的峰合征染色體異常AHGE綜合任Caa-

球合征Rn

pl

ludu等合征KBE綜合征圖了綜合3-0綜合征Wlanaa=siasr綜合征小頭原始性體儲(chǔ)Cem

deLmg綜合任M

-

G

u

-

綜

合

征MoP

D1型MoFDⅡ型Rea綜合苷BA

n-Tni綜合征m

合DNA稱發(fā)缺吊m綜合征GmLms球合征Fmomi荷血Hantiamm-Gasad早老綜合耗Ng

斷凝綜合征Rahsimb-Nmsm綜合征特納綜合社h2L1缺失綜合征CNQ5ENASNBCE1,SNAACUANRCAED,DESBCLPAKRDPRCiD

DU.ODAENT2ANIFESAEA,SNCRE1FDCN08C1.0B04,RO6,ADT1CDC6HPCNTWECP2C

題

P

P

0

0ATRRBBPE.CENP/CEVC,OFE

NN,DNAADUPRCEBCCA,BRCOEEBCEBOC3,ACAFANCA=FANCW等多基因LMIAB.NREC4線染色體41q21Jdd印違基國(guó)異康-H

綜合征Gri=luxhe綜合征-B

綜合任snah=Mai綜合征M

x

-

I

A

n

r

無(wú)

腦

H

合

征失綜合呼心食綜合征-

H

綜合征MAC=綜合征P

a

d

-

s

撐

合

征Tgb綜合征假性甲狀務(wù)腺功能減退癥1*型假假性甲狀旁服功能減通癥5pis

2sr

d7q1t23417plL2AA17P1spl

Mu.BP23gM22qlL21p855.7HL2CDENAC15gll=B4g2母源GVLQ雜合變異源

G

合分類疾病基因或區(qū)域CH-ICF-1軸Lasm綜合征(HR旁分泌因子伴有免疫缺陷的生長(zhǎng)激素不敏感要兒起病的多系統(tǒng)自身免疫性疾病

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1缺陷Shr-Rd

adoae

3ALS缺陷PAPPA2塊陷C

F

R

染

陷軟骨發(fā)育不良或不全Bkimm綜合征肢端發(fā)育不全1型SEAFSRSTATJ”CF-1KF2CFNLSPPPZCF-IRACFRRDR2ERKARIA細(xì)胞外基質(zhì)肢端肢中發(fā)育不全Mrukam型肢端發(fā)育不良NPR2FRNI黏多糖貯積癥普型干低端軟骨發(fā)育不良Sdmid型假性軟骨發(fā)育不全先天性育柱骨斷發(fā)育不良矮小伴骨齡提前正BcDJaUODMP0012AACAV3.3遺傳學(xué)檢測(cè)染色體異常、骨骺生長(zhǎng)板的軟骨內(nèi)骨化異常、GH-IGF-1

軸在內(nèi)的內(nèi)分泌激素及信號(hào)通路、旁分泌因子、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、細(xì)胞基本生理過程的基因缺陷及印跡

基因異常等均會(huì)導(dǎo)致矮小，具體見表3。檢測(cè)方法包括：染色體核型分析、一代測(cè)序(Sanger測(cè)序)、染色體微陣列CMA)

和二代測(cè)序NGS),必要時(shí)外顯子組測(cè)序ES。表3

特發(fā)性矮身材需要篩查的常見暖小遺傳學(xué)病因ISS的診斷續(xù)表3遺傳學(xué)檢測(cè)可以指導(dǎo)hGH

治療、預(yù)測(cè)hGH

的治療反應(yīng)、伴隨疾病的監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷以及早期識(shí)別hGH

治療的禁忌證(容易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的DNA修復(fù)缺陷疾病和染色體斷裂綜合征),也為遺傳咨詢做基礎(chǔ)，以及將來(lái)的精

準(zhǔn)治療和藥物的使用提供藥物基因組學(xué)依據(jù)。3.3.1矮小相關(guān)遺傳學(xué)檢測(cè)的適用人群在法律監(jiān)護(hù)人知情同意下建議具有以下臨床特征的矮小患兒進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)，但疑似CDGP

或預(yù)期成人身高正常者可暫不進(jìn)行，根據(jù)家長(zhǎng)的需求可以討論遺傳檢測(cè)問題。臨床特

征包括：(1)嚴(yán)重矮小(身高<-3.0SD)

或低于靶身高3SD;(2)

非勻稱性矮小和(或)骨骼發(fā)育不良；(3)考慮ISS

患

兒的異常分析范圍宜涵蓋SGA

未實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕者的病因分析；(4)可疑綜合征性矮小，如伴有特殊面容、畸形

體征、小頭或智力發(fā)育落后等；(5)家族性矮小或母親有反復(fù)不良孕產(chǎn)史。對(duì)于身高低于-2SD,

但不足-3SD

的

情況，應(yīng)與家長(zhǎng)討論遺傳檢測(cè)的益處，尊重家庭的選擇。ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀法定監(jiān)護(hù)人對(duì)遺傳學(xué)檢測(cè)的知情網(wǎng)意ESYTrin-E

Pandd典型癥狀也可一代測(cè)序陰性om陰性網(wǎng)意團(tuán)性ES/Tfo-ES附性期性拒絕陰性甲基化分析如MS-MLPA理ES:外顯子組測(cè)序；SD;

標(biāo)

準(zhǔn)

差

；GH:

生

長(zhǎng)

激

素

；IGF-1;胰島素樣生長(zhǎng)因子-

1;SGA:

小于胎齡兒；RSS:Silver-Russ綜

合

征

；PHP;假性甲狀旁腺功能減退癥：PWS;Pmda-Willi

綜

合

征

；CMA;

染色體微陣列；MS-MLPA:

甲基化特異性多重連接酶依賴性探針擴(kuò)增；WGS:全

基因組測(cè)序；1)當(dāng)患兒且有典型臨床特征，臨床醫(yī)師可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)等因素.在與家長(zhǎng)充分溝通后，選擇相應(yīng)疾病的Sanger

測(cè)序或MS-MLPA

等單基因檢測(cè)方法進(jìn)行診斷；序貫法基因檢測(cè)對(duì)于全面基因檢測(cè)更有利，當(dāng)選擇ES時(shí)

.

建議Triu-ES圖2

特發(fā)性矮身材遺傳學(xué)檢測(cè)評(píng)估流程兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀3.3.2ISS遺傳學(xué)檢測(cè)評(píng)估的流程目前國(guó)內(nèi)尚缺乏ISS遺傳學(xué)檢

測(cè)評(píng)估流程的共識(shí)，結(jié)合中國(guó)遺傳學(xué)檢測(cè)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)

外研究，本共識(shí)建議按以下流程

進(jìn)行ISS基因檢測(cè)的評(píng)估，見圖2可識(shí)別的單基因遺傳病成綜合征，如

軟骨發(fā)育不全等本可識(shí)別的單基因進(jìn)傳病或綜合征可識(shí)別的印跡基因異常：如

Temple綜合征，PWS

等嚴(yán)重孤立性矮小。非可識(shí)別的單基因速傳病或綜合征、懷最GH-IGF-1軸異常：如Laron綜合征和IGF-1受體缺陷等特殊面容/事勻稱性矮小/骨骼發(fā)育異常等(如伴有畸形體征或智力落后，有陽(yáng)性家族史，坐高/身高比異常、掌背或所骨短，其他骨骼長(zhǎng)度或大小異常、骨齡提前等)是

否ISS的診斷WGS

(可選擇，并非常規(guī)必須)按ISS指

床對(duì)癥

處理不明原因的矮個(gè)幾童女孩正常染色體核型分析特納綜合征ES/TrioEs我國(guó)遺傳學(xué)檢測(cè)相對(duì)可及性高，故本共識(shí)推薦：診斷ISS

前，應(yīng)獲得知情同意進(jìn)行遺傳檢測(cè)，以進(jìn)一步排除遺傳檢測(cè)可獲得的病因。若無(wú)法獲得遺傳檢測(cè)的知情同意，可暫時(shí)診斷ISS,同時(shí)對(duì)因此而延遲的精準(zhǔn)診斷和特異性治療或治療效果的咨詢不具備解答條件。另外，即使獲得了遺傳學(xué)結(jié)果，依然需要緊密結(jié)合臨床實(shí)際解析，特別當(dāng)檢測(cè)出的變異為罕見或未報(bào)道變異時(shí)，需遺傳學(xué)專家共同討論。ISS的診斷兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀ISS的治療ISS

患兒治療的主要目標(biāo)是達(dá)到遺傳靶身高范圍或兒童期達(dá)到正常身高范圍。治療應(yīng)與患兒和家長(zhǎng)共同決策并在兒科內(nèi)分泌科專業(yè)醫(yī)生的監(jiān)管下動(dòng)態(tài)評(píng)估不斷調(diào)整。如果對(duì)治療的身高增長(zhǎng)反應(yīng)較差，或者達(dá)到可接受的身高或患兒拒絕治療時(shí)需要停止治療專家建議結(jié)果見表4。治療標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果(%)P建議患兒使用hGH治療的Ht

SDS標(biāo)準(zhǔn)為-2.0+*81.08患兒使用hGH治療的起始年齡為3-4歲*64.86患兒使用hGH治療的療程至少2年或以上72.97注：1)結(jié)果26%-<50%為+;50%-<75%為艸；>75%為++;hGH為人生長(zhǎng)激素；Ht

SDS為身高標(biāo)準(zhǔn)差積分表4

特發(fā)性矮身材的治療標(biāo)準(zhǔn)專家建議結(jié)果ISS的治療兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀4.1hGH

治療自1985年10月，hGH

在美國(guó)批準(zhǔn)用于治療GHD

兒童后開啟了hGH

上市后的國(guó)家合作身高增長(zhǎng)研究NCGS),ISS患兒也被列為研究對(duì)象。短期的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了與安慰劑治療的對(duì)照組相比，hGH

治療ISS的效果良好。2003年，基于公平的理念FDA批準(zhǔn)了ISS作為hGH

治療的指征，但強(qiáng)調(diào)了是符合HtSDS<-2.25

、無(wú)潛在疾病或生長(zhǎng)激素缺乏和預(yù)測(cè)成人身高過矮的患兒。但是，歐洲藥品管理局EMA)

出于“美容原因”讓“健康矮小”的兒童進(jìn)行長(zhǎng)期藥物治療的顧慮一直反對(duì)hGH

用于ISS適應(yīng)證的上市許可。ISS的治療兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局CDE)于2021年批準(zhǔn)ISS

為hGH

治療的適應(yīng)證。本共識(shí)推薦hGH

治療符合ISS診斷，HtSDS<-2.0的患兒。治療決策需要在評(píng)估患兒的身心情況以及與家長(zhǎng)討論風(fēng)險(xiǎn)和獲益后根據(jù)具體情況作出決定。需告知患兒及家長(zhǎng)對(duì)身高增長(zhǎng)的期望可能與治療結(jié)局和經(jīng)濟(jì)花費(fèi)不符，也需要告知家長(zhǎng)ISS

并非必須治療。4.1.1hGH

開始治療的時(shí)間和劑量推薦起始治療的年齡為3~4歲?；贗SS患兒

對(duì)生長(zhǎng)激素的敏感性可能受損，hGH

的推薦劑量高于GHD使用劑量：每日注射的

hGH

起始劑量45μg/(kg

d)即0.15U/(kg

d)。治療中一般使用最小有效劑量，調(diào)

整hGH

治療劑量的主要參數(shù)是生長(zhǎng)反應(yīng)，即身高增長(zhǎng)的速度(每6~12個(gè)月身高SDS

的變化)?？烧{(diào)整至hGH

說(shuō)明書的最大劑量，I

SS的治療兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀達(dá)每周0.47mg/kg

即0.20U/(kg

d)。目前多種長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素(LAGH)制劑處于不同的開發(fā)階段。具體的治療劑量、療程及其不同制劑的有效性和安全性尚待研究。當(dāng)HtSDS

增長(zhǎng)在每年0.3~0.5SD以上，或生長(zhǎng)速度SDS>1,或生

長(zhǎng)速度較治療前每年增加3cm以上，認(rèn)為第1年治療有效。當(dāng)生長(zhǎng)反應(yīng)不理想，且除外以下原因時(shí)：如依從性差、甲狀

腺功能減退、藥物存儲(chǔ)及注射問題或懷疑其他疾病或綜合征需要重新審視診斷等，可增加hGH

劑量。不建議根據(jù)高的IGF-1(>2SD)水平減少hGH

劑量以達(dá)到正常范圍內(nèi)的IGF-1水平，應(yīng)該結(jié)合患兒個(gè)體化的生長(zhǎng)反應(yīng)指標(biāo)來(lái)調(diào)整劑量。

一些基于IGF-1

水平給予不同劑量的hGH

治療的試驗(yàn)表明可以優(yōu)化ISS的治療。但因ISS

的IGF-1

水平通常為+1SDS

或更高，在某些以部分IGF-1不敏感為特征的情況下，可能需要高于+2SDS

的IGF-1水平才能獲得有效的生長(zhǎng)反應(yīng)。兒童中IGF-1

水平的上限尚未被證明與hGH

治療相關(guān)的安全問題有關(guān)，還需要更多長(zhǎng)期數(shù)據(jù)支持。ISS的治療兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀4.1.2hGH

治療中的監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)每3~6個(gè)月HtSDS

和生長(zhǎng)速度的變化，以評(píng)估hGH

治療的有效性。ISS患兒群體的異質(zhì)性強(qiáng)，不同的研究對(duì)hGH

療效很難達(dá)成一致結(jié)論。治療時(shí)需強(qiáng)調(diào)hGH

治療效果的有限性和個(gè)體差異。目前研究認(rèn)為，治療開始時(shí)的身高、治療第1年的身高增長(zhǎng)速度、治療開始時(shí)的年齡和父母中位

身高可以解釋治療效果變異的64%。如果經(jīng)過6~12個(gè)月治療后HtSDS

的改善不佳，沒有達(dá)到足夠的身高增長(zhǎng)，則應(yīng)考慮調(diào)整劑量或者停止hGH

治療。第一年身高增長(zhǎng)可能有助于預(yù)測(cè)長(zhǎng)期對(duì)hGH

療效反應(yīng)。同時(shí)應(yīng)監(jiān)

測(cè)患兒的心理和生活質(zhì)量的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)hGH

治療給患兒帶來(lái)的有益或者不利的影響，若產(chǎn)生不利影響，則

重新考慮hGH

的治療。未來(lái)的研究需要考慮對(duì)ISS進(jìn)行更精確的分層，從而提供不同類型的ISS治療效果的證

據(jù)。ISS的治療兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀治療中監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)IGF-1水平低可能與依從性差、劑量不夠或存在影響生長(zhǎng)激素治療反應(yīng)的其他疾病有關(guān)，而生長(zhǎng)反應(yīng)差且持續(xù)高IGF-1

水平可能反映了一定程度的IGF-1

不敏感。每次隨訪均應(yīng)詢問和記錄相關(guān)不良反應(yīng)。hGH

治療總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于3%。目前的研究報(bào)道hGH

不會(huì)增加沒有癌癥相關(guān)危險(xiǎn)因素兒童的惡性腫瘤發(fā)生率，長(zhǎng)期的hGH

治療后癌癥、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)及總體死亡率還需進(jìn)一步調(diào)查研究?？傮w來(lái)說(shuō)hGH

治療安全性較好，關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)問題在患兒及家長(zhǎng)充分知情的同意下進(jìn)行密切隨訪長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。ISS的治療兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀4.1.3hGH

治療的療程治療的療程需要個(gè)體化，如使用較大劑量治療1~2年后生長(zhǎng)的反應(yīng)仍不理想，

應(yīng)停用GH

治療考慮其他治療。根據(jù)既往研究報(bào)道，ISS

患兒hGH

治療平均4~7年后，成年終身高增加

的均值為3.5~7.5cm,

大約每治療1年終身高增加

1cm。

為改善成年身高，建議至少治療2年。最終停

止治療的時(shí)機(jī)取決于患兒及家長(zhǎng)對(duì)身高的期望值，繼續(xù)治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)的再評(píng)估，或者其他原因選

擇停止治療。治療療程可以為達(dá)到同齡兒的正常身高范圍時(shí)停止治療，也可以治療至成年終身高。如

果年身高增長(zhǎng)速率小于2cm,

需要停止hGH

治療。安全性監(jiān)測(cè)非常重要。兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀4.2促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)聯(lián)合hGH

的理論依據(jù)為減緩骨成熟和青春期進(jìn)展，從而延長(zhǎng)生長(zhǎng)和治療時(shí)間。然而目前缺乏成人終身高的數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療總體療效尚不肯定?，F(xiàn)有的研究還表明聯(lián)合治療的患

兒中發(fā)現(xiàn)全身骨密度降低，骨折發(fā)生率升高。因此不建議GnRHa

和

hGH

常規(guī)聯(lián)合治療ISS

兒童。4.3其他治療芳香化酶抑制劑AI)聯(lián)

合hGH,重組胰島素樣生長(zhǎng)因子-

1(rhIGF-1)

聯(lián)

合hGH,

中草藥，生長(zhǎng)貼等促生長(zhǎng)治療，尚無(wú)充分的研究證明其效果，且說(shuō)明書無(wú)適應(yīng)證，目前均不作為推薦。短期使用類睪酮已被證明可以有效地促進(jìn)CDGP

的男童進(jìn)入青春期，而不會(huì)對(duì)成年身高產(chǎn)生影響。因此，雄激素治療被認(rèn)為是青春期發(fā)育延遲男童的治療選擇之一。蛋白同化類固醇制劑，國(guó)外多用氧雄龍(oxandrolone),其雄激素作用比睪酮小，并不會(huì)轉(zhuǎn)化為雌激素?？赡芸梢栽黾由L(zhǎng)遲緩兒童的身高速度，而不會(huì)影響他們成年后的身高。國(guó)內(nèi)已有制劑司坦唑醇，適應(yīng)證的選擇個(gè)體化，需謹(jǐn)慎。安全性監(jiān)測(cè)非常重要。兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2023版)解讀年齡MSD男-3.0SD-2.5SD-2.25SD-20SD-188SDMSD女-3.0SD-2.5SD-2.25SD-2.0SD-1.88SD出生50.41.845.2

46

46.5

46.947.149.71.744.7

45.5

45.9

46.4

46.61月齡54.82.148.5

49.

50.2

50.750.953.72.047.7

48.8

9.49.8

49.92月齡58.72.2522

53.253.8

54.354.657.42.251.1

52.

52.6

53.2

53.43月齡62.02.355.1

56.

56.9

57.557.760.62.254

55.2

55.8

56.3

56.54月齡64.62.3579

5959.5

60.160.363.12.256.7

57.8

58.358.8

59.15月齡66.72.3598

61

61.

6262.46522.58.6

59.7

60.2

60.8

61.16月齡68.42,461.4

62.5

63.1

63.764.06682.360.1

61.2

61.7

62.3

62.57

月

齡69.82.62.3

3.8

64.4

6565.16822.461

62.4

63

63.6

63.78月齡71.22.563.7

65.1

65.7

66.366,569.63.562.1

63.7

64.2

64864.99

月

齡72.62.665.2

66,467

67.667.971.02.563.7

64.9

65.566.1

66.410月齡74.02.666.2

67.668.2

8569,172.42.664.666.66.7

67367.511月齡75.32.767.2

68.869,4

7070,273.72.665.9

67.3

67.9

68668.81歲76.52.7686

69.9

70.5

7171.57512.767.268469.169.7

70.01歲1月齡77.72.869.370.871.5

7272.476.22.867.8

69.5

70.270.8

70.91歲2月齡78.82.970.171.872.5

7173.37732.868.9

70.6

71.271.97201歲3月齡79.82.97121

73.3

7474.478.52.970.2

71.6

72.2

72.9

73.21歲4月齡80.83.071.873.574.2

74.975.279.52.970.8

72.5

73.2

73.974.01歲5月齡81.83.172.574.375

75.776,080.53.071.5

73.4

74.1

74.874.91歲6月齡82.73.173.6

75.175.8

76.676.98153.072.8

74.2

74.975.6

76.01歲7月齡83.63.274.075.976,6

77.477.682.53.173.2

75

75.776.5

76.71歲8月齡84.63.374.7

76.777.5

78.278,483.43.273.8

75.8

76.6

773

77.41歲9月齡85.63.376.0

77.578.3

79.179.