自由基與炎癥衰老

第五章自由基與炎癥1整理ppt炎癥：是機(jī)體受到有害刺激時(shí)所表現(xiàn)的一系列局部的和全身的防御性應(yīng)答反響。2整理ppt下面的一些事實(shí)說明自由基在炎癥發(fā)生過程中有一定的作用：1.多形核白細(xì)胞在吞噬時(shí)，能釋放O2-·等氧代謝物,引起周圍組織的炎癥。2.SOD主要在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外液很少，細(xì)胞外的O2-·得不到及時(shí)去除造成周圍組織損傷。3.SOD具有抗炎的作用,治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯療效3整理ppt實(shí)驗(yàn)：1.SOD治療角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎，可減少胸腔積液和白細(xì)胞聚集。2.SOD還可以使角叉菜膠誘導(dǎo)的腳掌炎癥好轉(zhuǎn)，抑制關(guān)節(jié)炎，減少lgG在腎小球的沉淀，干擾白細(xì)胞在腎小球炎癥部位的積累。4整理ppt3.肺急性炎癥損傷模型說明了SOD的抗炎作用第一個(gè)模型中，將黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶注入大鼠氣管內(nèi)，導(dǎo)致氣管通透性改變和急性損傷，用SOD可以抑制這一損傷。第二個(gè)模型是用免疫復(fù)合物損傷肺，SOD對(duì)損傷有局部地抑制作用，明顯減少白細(xì)胞的聚集5整理ppt4.將H202注入大鼠氣管出現(xiàn)炎癥損傷、氣管通透性改變，肺泡水腫、纖維蛋白沉淀和白細(xì)胞浸入。用過氧化氫酶可以抑制這種損傷，而SOD那么無此作用。因此，說明H202，是損傷的直接原因。6整理ppt5.H202的毒性還與腎炎有關(guān)。將PMA注射進(jìn)大鼠腎主動(dòng)脈，PMA可以活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，引起急性腎損傷，尿蛋白和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。參加過氧化氫酶可以完全抑制與白細(xì)胞有關(guān)的腎小球損傷。說明H202直接或間接引起急性腎小球損傷。7整理ppt6.用鐵螯合劑去鐵敏或HO·自由基去除劑二甲基亞礬能明顯保護(hù)免疫復(fù)合物引起的肺組織損傷，說明HO·自由基的產(chǎn)生，在炎癥反響組織損傷時(shí)發(fā)揮一定作用。以上實(shí)驗(yàn)證實(shí)在炎癥發(fā)生過程中有ROS參加8整理ppt一、在炎癥反響中，自由基使細(xì)胞及組織損傷機(jī)制1.吞噬細(xì)胞釋放O2-·等氧代謝物,直接作用周圍組織細(xì)胞使之受到損傷被激活的吞噬細(xì)胞H2O2、HO·、1O2、O2-·、HOCI、靶細(xì)胞①直接損傷細(xì)胞膜②O2-·

靶細(xì)胞內(nèi)③H2O2陰離子通道擴(kuò)散〔紅細(xì)胞〕靶細(xì)胞損傷9整理ppt2.吞噬細(xì)胞釋放自由基可使蛋白水解酶抑制劑失活，從而提高蛋白水解酶活性，水解組織蛋白，使組織成分受到破壞。10整理ppt二、自由基與炎癥介質(zhì)的形成1.自由基與花生四烯酸的代謝

花生四烯酸環(huán)氧化酶Lpo〔+〕PGG2PGH2PGE2白三烯11整理ppt2.自由基與趨化因子的形成血漿中前趨化因子趨化因子實(shí)驗(yàn)：在血漿中參加黃嘌呤+黃嘌呤氧化酶大量趨化因子如再參加SOD，血漿中趨化因子減少O2-·

12整理ppt3.自由基與溶酶體酶的釋放活性氧溶酶體膜損傷釋放溶酶體酶組織細(xì)胞損傷可從去除或抑制自由基方面研究抗炎藥物的作用機(jī)制，尋找新的抗炎藥物。如SOD13整理ppt第六章自由基與衰老14整理ppt衰老：在生命過程中，隨著年齡的增加，整個(gè)生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退，有機(jī)體死亡的可能性增大，這一現(xiàn)象稱為衰老。15整理ppt衰老是一個(gè)正常而又十分復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，為了說明衰老本質(zhì)，揭示內(nèi)在規(guī)律，人們進(jìn)行了長(zhǎng)期研究，提出種種學(xué)說約300多種來說明衰老。如：有害物質(zhì)累積學(xué)說，內(nèi)分泌功能減退學(xué)說，器官功能減退學(xué)說，免疫衰老學(xué)說、大分子交聯(lián)學(xué)說、衰老的基因?qū)W說，微量元素學(xué)說、程序衰老學(xué)說、錯(cuò)誤成災(zāi)學(xué)說、神經(jīng)-內(nèi)分泌功能減退學(xué)說、端粒學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說、白由基衰老學(xué)說等等。16整理ppt衰老的特征人體衰老的特征包括形體和生理功能兩個(gè)方面的變化⒈形體特征全身逐漸呈現(xiàn)衰頹萎縮現(xiàn)象⑴皮膚松弛皺褶：機(jī)體衰老皮膚水分減少皮下脂肪逐漸消失皮膚彈性降低皮膚松弛和干癟皮膚膠原蛋白交聯(lián)增加結(jié)締組織收縮皮膚發(fā)皺17整理ppt⑵毛發(fā)灰白與稀疏：毛囊組織萎縮毛發(fā)得不到足夠的營(yíng)養(yǎng)毛發(fā)色素減少毛發(fā)灰白和脫發(fā)⑶出現(xiàn)老年斑：老年斑是一種稱為脂褐素的色素物質(zhì)沉積在皮下而形成的。脂褐素是丙二醛與蛋白質(zhì)、核酸等起交聯(lián)反響而形成的復(fù)合物，而丙二醛是多不飽和脂肪酸的過氧化產(chǎn)物。脂褐素為褐色脂溶性物質(zhì)，細(xì)胞不能排除，隨年齡增加而不斷積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。18整理ppt

⑷牙齒與骨質(zhì)變質(zhì)：人到中年以后，由于牙根和牙齦組織萎縮，牙齒就會(huì)松動(dòng)，脫落。進(jìn)入老年期，骨質(zhì)疏松變脆，易于發(fā)生骨折。軟骨變硬，失去彈性，使關(guān)節(jié)的靈活性降低，脊柱彎曲，以致70歲時(shí)的身高較青壯年時(shí)期減少6～10厘米，不少老年人還會(huì)出現(xiàn)駝背弓腰。19整理ppt⑸性腺及肌肉萎縮：40歲以后，內(nèi)分泌腺(特別是性腺)開始逐漸退化，發(fā)生“更年期〞的各種病癥。50歲后肌纖維逐漸萎縮，肌肉變硬，肌力衰退，易疲勞和發(fā)生腰酸腿痛、腹肌變厚、腰圍變大、動(dòng)作逐漸變得笨拙緩慢等。男性在60歲以后前列腺增大，易引起排尿困難和膀胱病變。20整理ppt⑹血管硬化：構(gòu)成血管組織的膠原蛋白交聯(lián)增加而變性，血管變硬，彈性降低，管腔變窄。⑺肺和氣管：由于呼吸系統(tǒng)彈性組織萎縮，老年人的肺泡容易萎縮或消失，形成肺氣腫；支氣管組織萎縮，彈力減弱，容易遭細(xì)菌感染而發(fā)生支氣管炎21整理ppt⑻細(xì)胞結(jié)構(gòu)：衰老細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)均一性下降，線粒體損傷且數(shù)目減少，細(xì)胞膜的酶活力下降。⑼核酸分子：染色體DNA交聯(lián)，端粒DNA變短，某些基因甲基化水平降低；線粒體DNA突變。22整理ppt⒉功能特征形態(tài)變化必然導(dǎo)致相應(yīng)的功能改變，表現(xiàn)為器官機(jī)能下降，精神面貌萎靡，反響能力緩慢等。⑴視力、聽力降低：眼和耳的功能隨著全身的衰老而下降，其下降的速度隨年齡及個(gè)體差異略有不同。一般人在50歲左右感到“眼花〞，需配戴花鏡，有的人在70～80歲后眼球玻璃體(晶體)變渾濁，發(fā)生白內(nèi)障。23整理ppt⑵記憶力、思維能力逐漸下降：大多數(shù)人的記憶力在70歲以后大大下降，對(duì)新近事物容易忘記。這主要是由于衰老過程中大腦細(xì)胞大量死亡，有人估計(jì)成人每天可能有10萬個(gè)大腦細(xì)胞死亡。人約有140～150億個(gè)大腦細(xì)胞，足夠享用一生。研究指出，常用腦的人記憶力和思維能力的衰老都比不常用腦的人慢。24整理ppt⑶反響遲鈍、行動(dòng)緩慢和適應(yīng)能力低：衰老致使肌肉萎縮和神經(jīng)衰弱，出現(xiàn)行動(dòng)緩慢、反響不靈，對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力也降低。⑷心、肺功能下降：血管硬化及其他心臟疾病導(dǎo)致心功能逐漸降低。肺泡萎縮或肺氣腫導(dǎo)致肺功能下降。25整理ppt⑸代謝功能失調(diào)：衰老器官功能下降，代謝出現(xiàn)失衡。酶和激素活力下降，致使代謝功能下降，并趨于紊亂。因此，不能很好地完成對(duì)機(jī)體的修補(bǔ)和更新過程，在某些條件下還會(huì)引起多種代謝病。26整理ppt⑹免疫力下降：免疫力下降易受病原體侵襲，有的還會(huì)產(chǎn)生自身免疫現(xiàn)象，傷害自身組織細(xì)胞。⑺出現(xiàn)老年性疾病：老年人會(huì)逐漸出現(xiàn)老年病，如高血壓、心腦血管病、肺氣腫、支氣管炎、糖尿病、腫瘤、前列腺肥大和老年精神病(失眠、抑郁)等。27整理ppt

人類和動(dòng)物的可能壽命(年)生物種類成長(zhǎng)期最大壽命生物種類成長(zhǎng)期最大壽命蜉蝣—朝生暮死貓1.58狗2.010～15牛4.020～28馬5.020～30駱駝8.040烏鴉70鸚鵡117鷂鷹100～120鯉魚150龜175象150～200鱷300鯨300～400人20～25100～150〔125〕28整理ppt人類的最高壽命能到達(dá)100～150歲。但是由于受多種因素的影響，極少數(shù)人能活到最高壽命。事實(shí)上，目前能活到100歲的人也為數(shù)不多。根據(jù)1993年WHO公布的調(diào)查結(jié)果，日本人的平均壽命最長(zhǎng)，男性為76.5歲，女性為83歲。中國(guó)人在1980年的平均壽命，男性為69歲，女性為71歲。最長(zhǎng)壽者122歲法國(guó)人29整理ppt一、衰老的自由基學(xué)說1954年HarmaD提出衰老的自由基理論，55年寫出實(shí)驗(yàn)報(bào)告，56年在老年醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表實(shí)驗(yàn)：小鼠壽命24.5±6.8月食物中參加0.5%2-巰基乙胺小鼠壽命27.6±4.1月參加1%2-巰基乙胺小鼠壽命31.6±6.8月30整理ppt測(cè)定不同年齡大鼠以下物質(zhì)：隨年齡的增加大鼠心肌線粒體O2-·、LpO增高血清丙二醛增高呼出氣乙烯、乙烷、丙烷增高胞漿中SOD活性降低測(cè)定12種靈長(zhǎng)類動(dòng)物SOD活性，壽命越長(zhǎng)，SOD活性越高測(cè)定谷胱甘肽過氧化物酶活性，隨年齡的增加而降低測(cè)定血漿、白細(xì)胞中Vc、VE隨增齡而減少由此可見隨增齡去除自由基的物質(zhì)在減少，去除ROS能力降低，ROS增多，故認(rèn)為衰老與自由基有關(guān)31整理ppt二、自由基與脂褐素〔脂褐質(zhì)、老年色素〕的形成脂褐素：為褐色、脂溶性的、顆粒狀物質(zhì)，細(xì)胞不能排除，隨年齡增加而不斷積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。1.脂褐素的形成涉及到脂質(zhì)過氧化物⑴脂質(zhì)過氧化物可與蛋白質(zhì)、磷脂、核酸反響形成與脂褐素相似產(chǎn)物實(shí)驗(yàn)：脂質(zhì)過氧化物+磷脂〔蛋白、核酸〕脂褐素類似物32整理ppt⑵增加食物中不飽和脂肪酸的量，減少VE含量導(dǎo)致脂褐素增加⑶動(dòng)物飼料中參加VE，脂褐素減少2.脂褐素形成機(jī)制⑴不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化物⑵蛋白質(zhì)+丙二醛交聯(lián)聚合物ROSO2丙二醛33整理ppt蛋白質(zhì)不飽和脂肪酸ROS自由基O2

酶脂質(zhì)過氧化物丙二醛+蛋白質(zhì)聚合物初級(jí)溶酶體次級(jí)溶酶體脂褐素34整理ppt三、自由基與免疫功能降低、老年病的發(fā)生1.自由基與免疫功能降低測(cè)不同年齡小鼠的免疫功能隨增齡而降低體液免疫老年小鼠只是青年小鼠的10%細(xì)胞免疫老年小鼠只是青年小鼠的25%認(rèn)為免疫力的下降與自由基有關(guān)，故在食物中參加自由基去除劑，觀察是否能阻止免疫力的下降

35整理ppt實(shí)驗(yàn)：飼料中參加0.25%左旋咪唑免疫力VE2-巰基乙胺丁羥基甲苯自由基對(duì)免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制⑴自由基可抑制免疫細(xì)胞的分裂⑵自由基可修飾免疫細(xì)胞的外表受體⑶自由基可修飾淋巴因子免疫力36整理ppt2.自由基與老年病的關(guān)系自由基與多種老年病的發(fā)生有關(guān)，如腫瘤、動(dòng)脈硬化、糖尿病、白內(nèi)障、高血壓、老年性癡呆等等。老年細(xì)胞可出現(xiàn)淀粉樣沉淀，認(rèn)為是自由基作用于蛋白質(zhì)形成的，如用羥基茴香醚、二甲基亞砜均可抑制淀粉樣蛋白沉積。37整理ppt四、自由基與藥物、飲食對(duì)動(dòng)物壽命的影響動(dòng)物界:♀比♂壽命長(zhǎng)約11.5%人類:女性比男性壽命長(zhǎng)約3-5歲1.自由基與藥物對(duì)動(dòng)物壽命的影響實(shí)驗(yàn):小鼠從配種到斷奶飼料中參加2-巰基乙胺♀♂小鼠壽命一樣長(zhǎng),并且均延長(zhǎng).體外培養(yǎng)人體肺細(xì)胞一般分裂50次均衰老死亡如參加VE可分裂120次由此可見,去除自由基的藥物可延長(zhǎng)壽命38整理ppt2.自由基與飲食對(duì)動(dòng)物壽命的影響

⑴限食可延長(zhǎng)壽命實(shí)驗(yàn)證實(shí)減少熱量攝入增加大、小鼠的平均壽命和最高受限并降低腫瘤的發(fā)生率。39整理ppt實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：BIOC3F1和C57BL/6J系雄性小鼠方法：斷奶后自由攝食12~13月齡開始實(shí)驗(yàn)，設(shè)實(shí)驗(yàn)和對(duì)照兩組，實(shí)驗(yàn)組熱量攝入為對(duì)照組的60%~70%結(jié)果：BIOC3F1小鼠平均壽命：對(duì)照組：33.0±0.1個(gè)月實(shí)驗(yàn)組：36.9±0.7個(gè)月最長(zhǎng)壽命：對(duì)照組：40.6±0.5個(gè)月實(shí)驗(yàn)組：45.1±0.6個(gè)月增加12%增加11%40整理pptC57BL/6J小鼠平均壽命：對(duì)照組：24.9±0.9個(gè)月實(shí)驗(yàn)組：29.9±1.4個(gè)月最長(zhǎng)壽命：對(duì)照組：31.5±0.05個(gè)月實(shí)驗(yàn)組：38.2±1.4