《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)》計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

CPUme

計(jì)算機(jī)能否設(shè)計(jì)出藥物?

T'wic.eOie

<:oV<ourDrug

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

第一章緒論

DrugDiscovery

藥物發(fā)現(xiàn)的一般過程Onewayto“discover"drugs

無意識的自然藥物締選過程:意外發(fā)現(xiàn)

I

主動(dòng)藥物簟選,過程

外發(fā)埃斯克?庇斯(AescHapius)

修*飾

,That'sDrArnoldMooreHe'sconductinganexperimenttotestthetheory

thatmostgreatscientificdiscowncswerehitonbyaccident'

DrawingbyHoff;?1957

ThrNewYorkerAtagaine.btc

PaulEhrlich

■PaulEhrlich由染產(chǎn)對

生物姐織的不同親和力

提出“化學(xué),更體

E■德國科學(xué)家

fchemoreceptors)”

概念，指出寄生生、微■1908年的諾貝余生

生物，癥細(xì)胞的化學(xué)?臭理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

體不同于人的類似結(jié)構(gòu)，

利用這些差異可以發(fā)彼■1910年“606”腫凡

新的治療方法。這種新鈉明，抗梅春藥(歐

的疔法：化學(xué)治療/

洲感染率10%)

(Chemotherapy),藥

物治療的一種形式，在■Neosalvarsan,至

20世紀(jì)取得了巨大成功。-S?霉素發(fā)現(xiàn)后才停用

治療梅等

1

CPUme

藥物的修飾新藥的開發(fā)難度增大

?選定一個(gè)先導(dǎo)化合物(lead),然后將其化學(xué)結(jié)構(gòu)加?淘金:新的花.點(diǎn)滋1的發(fā)次--基于機(jī)雙的藥物設(shè)計(jì)。

以改變，或設(shè)法增強(qiáng)其藥效，降低其奉性或副作用NEWDRUGS

E嗎啡---鎮(zhèn)?端藥物FORNEWBIOLOGICALTARGETS

WILLBEDESIGNED

C溫小?---------抗瘧藥物NOTJUSTDISCOVERED

8碳膿---------若干抑菌作用更強(qiáng)的藥物

3者毒親和頭抱菌素--------半合成抗生素

C?西味替?丁————更優(yōu)鼠的抑制胃酸,分泌藥物

CR普泰洛東---------更富特界性的臀上腺親B,更體阻斷劑

8洛沙坦--------新一代血管緊張素II受體桔抗劑

...S，■?，??，?...C?■!1■????...

ComputerAssistedDrugDesign

(CADD)

■ComputerAssistedDrugDesign

(CADD)entailstheuseof

computationalmethodstodevelop

novelbioactiveagentsthatare

effectiveintherapeutictreatmentof

varioushumanailmentswithminimal

sideeffects.

基于形理(mechanism-based)的哲衫

我國目前新藥開發(fā)現(xiàn)狀

設(shè)計(jì)

?通過對靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu).功能.與藥物作用方式

及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識此行的藥物設(shè)

計(jì)?！?997年統(tǒng)計(jì)：我國生產(chǎn)的藥品97%以上為仿

8定義疾病發(fā)生過程，要求從分子的水平上對疾病制國外品種，還呈上升趨勢。

的發(fā)病機(jī)制木著無分的了解。關(guān)鍵是確定亂及救

應(yīng)手以及它們的三維彝婀■我國尚無取得專利的創(chuàng)新藥物(除中藥品種外)

E計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，設(shè)步法理論上的藥物，經(jīng)選入國際市場。

合成，藥理,臨床玄曼發(fā)現(xiàn)新藥。這就是藥物發(fā)■新藥研究水平達(dá)不到國際

現(xiàn)的一展過程.。GMP/GLP/GCP

2

CPUme

國內(nèi)新藥開發(fā)能力落后新藥的研究有三個(gè)決定階段

■缺乏完整的研發(fā)平臺■先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn);■計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

■藥物設(shè)計(jì)軟件研發(fā)水平落后■新藥物的優(yōu)化研究;的主要任務(wù)就是先導(dǎo)

■經(jīng)費(fèi)投入不足■臨床與開發(fā)研究化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。

■資源過于集中

一個(gè)比較完整的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)對一個(gè)企業(yè)而言需要200萬美元

CADD成功案例

藥物紀(jì)標(biāo)公司

MerckSharpandDohme(Harlow,

Dorzolamid硼酸耐解

UK)

SaquinavirHIV蛋門水解修Roche(Wetwyn.UK)

Relenza抻抬背的Biota(MeRjoume,Australia)

AG85.AG337.AG331腳腕核酸合成的Agouron(LaJolla,CA,USA)

RO466240款以僧Roche(Basel,Switzerland)

GlevecaAbl-flX&M激酶Novartis(Basel)

合理藥物設(shè)計(jì)

■合理藥物設(shè)計(jì)Crationaldrugdesign；是依據(jù)與藥物作用的

光點(diǎn)ftargetj即廣義上的受體，如酶，受.體，禽子通道，

膜，抗原，病去，核酸，多林等，尋找才。設(shè)計(jì)合理的藥物分

子。

■通過對的暢和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平族至電子水平上的全面、

率確的了解，設(shè)行基于結(jié)構(gòu)(structure-based)的藥物設(shè)計(jì)

和通過對靶點(diǎn)的偌構(gòu).功能.與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活

性的機(jī)理的認(rèn)淡進(jìn)行基于機(jī)理(mechanism-based)的藥物

設(shè)計(jì)。

■它與傳統(tǒng)的廣法藥理算選和先導(dǎo)化合物優(yōu)化和比具有明顯優(yōu)

務(wù)，隨著生物化學(xué)，分子生物學(xué)，分子圖形學(xué)和蠶&質(zhì)結(jié)構(gòu)

測定技術(shù)等的迅速發(fā)展，使藥物設(shè)計(jì)近入新階段。

3

CPUme

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)

■計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)＜computer-aideddrug

design,CADDJ是實(shí)現(xiàn)合理藥物設(shè)討的基本手段和

工具。

■CADD通過內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分孑作為效應(yīng)子

feffector；作用于機(jī)體的光點(diǎn)，考察其形狀互補(bǔ)、

性質(zhì)(貪使，疏水性，靜電等)互補(bǔ)及流劑效應(yīng)，

運(yùn)動(dòng)體調(diào)性等，進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。

■根據(jù)更體結(jié)構(gòu)是否已知，可分為直接藥物設(shè)計(jì)和問

接藥物設(shè)計(jì)。

受體的三維結(jié)構(gòu)

射線衍射方法，測出的是晶體狀思的三維結(jié)構(gòu)。

許多受體蛋后難以結(jié)晶，因而不能通過衍射方法

測定結(jié)構(gòu)。體內(nèi)在體履即在水澹液環(huán)境,中，?更體

不一定以晶狀結(jié)構(gòu)與配體作用。

G9多維核赧共振技術(shù)測定溶液中構(gòu)象，目前?技術(shù)上

限制在相對分子量4萬以下的蛋白質(zhì)。

e同源建模，受體妥€僅知其如成的氨基酸順序，

可從已知三維結(jié)構(gòu)的同源委?以燃擬其三級姑構(gòu)，

有諼差性。

合理藥物設(shè)計(jì)的方法敬釗毒素V

■三維結(jié)構(gòu)搜尋fthree-dimensionalstructure■通過敬釗等素v的序列

searching)

e對接(dock)■YCQKWMWTCDSKRACCE

■全新藥物設(shè)計(jì)(denovodrugdesign)GLRCKLWCRKII

CR模板定住法?找出它的同源機(jī)建的模板。

E原子生長柒■/

E分孑碎片決

4

CPUme

間接藥物設(shè)計(jì)：量衣裁衣

■受.體結(jié)構(gòu)尚不清楚，通過一些配體（ligand）的結(jié)

構(gòu)知識，如構(gòu)效關(guān)條或計(jì)算機(jī)圖形顯示其優(yōu)勢構(gòu)象，

推測受體的圖象，提出一個(gè)■假想受.體

（pseudoreceptorJ，條用定立藥效團(tuán)模型前三維定

量構(gòu)效關(guān)氽和基于藥效團(tuán)橫型的三維結(jié)構(gòu)拽尋等方

a

J*；\

定量構(gòu)效關(guān)系模型

於?

總攬實(shí)驗(yàn)：Alchemy結(jié)構(gòu)輸入

TargetStructure

CONH.。-H

KnownUnknown

CarbamazepineMohndon*

AU

e\O

nU

nuY

-j

sAtropinePefhexilin*

p

uU

_M

aO

JU

N

U

D

5

CPUme

計(jì)算化學(xué)computationalchemistry迅速發(fā)展的計(jì)算化學(xué)

aM

cE

-S

QCa

■利用計(jì)算機(jī)對在實(shí)驗(yàn)安中無法進(jìn)行的分子學(xué)8o

-s

do>

研究，楮述和預(yù)測化學(xué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性,do^

s-8

oE

評介不同狀態(tài)的能量變化及在爆子水平上解qe

r0￡

o-

待反應(yīng)的路位和機(jī)理，簡而言之，就是利用o0

OC

計(jì)算機(jī)進(jìn)行化學(xué)研究的學(xué)科。B-O

WOS

O&5

oeE

d0O

■計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)

Whoeversaid"apictureiswortha

thousandwords"musthavehad

MOLCADinmind.

計(jì)算方法分子力學(xué)

■分子力學(xué)方法

■量子力學(xué)方法

6

CPUme

量子力學(xué)量子力學(xué)性質(zhì)計(jì)算

齡電勢Electrostaticpotential

J

(沱^TT

€於木庾Spindensity

Ps(r)?p?(r)-pP(r)

相互作用能

Interactionenergy

Eint(r)=Ees(r)+Eci(r)+Eex(r)

量子力學(xué)計(jì)算常用計(jì)算類型

■單點(diǎn)能計(jì)算：根據(jù)模型中原子的,史間住置給

出相應(yīng)原子座標(biāo)的勢能

■幾何優(yōu)化：系統(tǒng)的修改原子座標(biāo)使原子的三

維構(gòu)象能量景小化

■性質(zhì)計(jì)算：預(yù)測某些物理化學(xué)性質(zhì)，如也苻，

Molecularelectrostaticpotential偶極矩，生成熱等

■構(gòu)象粳尋：尋找能量最低的構(gòu)象

■分子動(dòng)力學(xué)模擬：模擬分子的構(gòu)象變化

方法的選擇模型大?。?/p>

?依賴于分子屬性，所求的信息，實(shí)驗(yàn)中可得■采用不同的方法對模型大小有一定的限制。

的參數(shù)及計(jì)算機(jī)的舜源和靖拍時(shí)間。一般微機(jī)板模型從從頭計(jì)算方法到分子力學(xué)

■最主要有以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：呈數(shù)量級增加。也就是說從頭開始方法F艮制

E模型大小10個(gè)原子，半經(jīng)驗(yàn)方法限制100個(gè)原子而分

子力學(xué)為個(gè)。隨軟件和計(jì)算方法的不同

CS可用的參數(shù)1000

F艮制有所不同，一般MOPACF艮制120個(gè)原子

G8計(jì)算機(jī)資源

其中重原子不超過60個(gè)，GAUSSIANF艮制30

個(gè)。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，計(jì)算能力

也不斷增強(qiáng)，以從頭計(jì)算為例：

7

CPUme

可用的參數(shù)：計(jì)算機(jī)資源：

?有些計(jì)算依賴于一些實(shí)驗(yàn)參數(shù)。如無法得到不同的模型計(jì)算占用的計(jì)算機(jī)資源：從頭開始方?jīng)Q每

模型所需的參數(shù)，模型就不能有效地遂行預(yù)增加n個(gè)原子占用計(jì)算機(jī)時(shí)間增加M。率經(jīng)驗(yàn)■方?法則

測。例如分子力學(xué)依賴于力場的定義。條一為M或2。Mm2方?jīng)Q增加M。

特定的力場只對某一類分子有效。

MolecularSamHi-EmpiricBJ?bInitio

MechanicsQuantumMechanicsOuantumMechanic*

100.0001OOO1OO

—?

Ua*Emplrlc?lly-D*r1v*dSolveApproxlmat*Solv?Exact

PotentialFunctionScT>r?dingerEquationSebro<Ur?g?rEquation

EmpiricalParameter*N??d?d

軟件

■平臺：

osUnix：SGI02

■IRIX舞作1ft.MIPSRM5200式R12000個(gè)央蛆理需

caWindows,Linux

存在問題微機(jī)軟件

■結(jié)構(gòu)的真實(shí)性與可用性問題?Alchemy：分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算.枸象投號.分孑冏相互作用、

量子力學(xué)計(jì)算菁，具有良好的結(jié)構(gòu)將入界面和圖彩顯示功能

■受體-配體相互作用的方式問題■ChemOffice軟件包，分ultra,pro.std三個(gè)版本，

chemdrawultra可以輸?人2D結(jié)構(gòu)，定玄如合序和核琢的預(yù)測。

■配體能否遂行化學(xué)合成問題Chem3D為分孑燃效分析和圖形顯示軟件，可以進(jìn)行力學(xué)、

動(dòng)力學(xué)及星子力學(xué)講算。Chemlnfo和ChemFinder為化字信

■藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝問題息庫建立、管理和松索米統(tǒng)，可以查詢化合物結(jié)構(gòu)、亞姑構(gòu).

立體化學(xué)咕性、分子式、物化性質(zhì)、生物活性等性質(zhì)

■藥物的體內(nèi)春到作用問題■HyperChem：分子力學(xué)、動(dòng)力學(xué)、量孑力學(xué)計(jì)算，及構(gòu)象

搜尋功能，并能計(jì)算分子logP等QSAR性質(zhì)。隨軟件還.附贈(zèng)

ROV-RAY,可以調(diào)整分子圖形顯示時(shí)人射光的照射方向和

強(qiáng)度。

8

CPUme

VMD

MOLDEN

Tripos

3DQS