心血管腫瘤學(xué)

心血管腫瘤學(xué)：癌癥治療相關(guān)心臟毒性的定義，機(jī)制，診斷和治療策略

CardiovascularOncology:definitions,mechanisms,diagnosisandtreatmentstrategiesforcancertreatment-relatedcardiotoxicity1編輯ppt一、前言

過去20年來，癌癥個體化治療的出現(xiàn)，導(dǎo)致生存時間顯著提高，存活的癌癥患者數(shù)量在美國持續(xù)增長截至2021年，美國有1450萬癌癥幸存者，預(yù)計(jì)到2024年1月將增加至1900萬雖然癌癥治療能延長生存，但很多藥物有短期和長期的心臟毒性。由于成年患者具有心血管疾病高患病率，出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大2編輯ppt一、前言

因此，急需識別在癌癥治療期間有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的患者，并進(jìn)行干預(yù)，并確定心臟毒性后遺癥的最正確監(jiān)測間隔心臟病和腫瘤學(xué)家之間的合作——相對新興的學(xué)科領(lǐng)域，心血管腫瘤學(xué)心血管腫瘤學(xué)的兩個主要目標(biāo)是更好了解癌癥治療相關(guān)心臟毒性的病理生理機(jī)制，并向癌癥患者或幸存者提供心臟并發(fā)癥的早期識別和治療心血管腫瘤學(xué)的最終目標(biāo)是盡量減少心血管系統(tǒng)的毒性，以最大化現(xiàn)代癌癥治療的獲益3編輯ppt本文將主要關(guān)注以下方面針對左室功能的選擇性抗癌藥物的有害影響及其損傷機(jī)制影像學(xué)特征和生物標(biāo)志物對于心臟毒性監(jiān)測的臨床應(yīng)用心臟保護(hù)劑在預(yù)防心臟毒性的作用目前用于心臟篩查的建議雖然放射治療的心臟影響已經(jīng)被廣泛認(rèn)識，但不進(jìn)行討論4編輯ppt化療藥物的可能心臟毒性常見＞5%，中等=1-5%，不常見＜1%5編輯ppt二、怎樣才構(gòu)成心臟毒性，是否有標(biāo)準(zhǔn)的定義？盡管已經(jīng)知道特定抗癌藥〔蒽環(huán)類抗生素，針對HER2單克隆抗體和小分子TKI〕對心臟功能的副作用，但到目前沒有普遍接受的臨床定義左心室射血分?jǐn)?shù)〔LVEF〕為通常作為定義心臟毒性的參數(shù)，但不同組織和協(xié)會有自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床病癥，生物標(biāo)志和心臟成像美國超聲心動圖學(xué)會〔ASE〕和歐洲超聲心動圖〔EAE〕協(xié)會建議以LVEF≥55％為正常的參考范圍6編輯pptⅠ型和Ⅱ型癌癥治療相關(guān)心功能異常

分類Ⅰ型，蒽環(huán)類Ⅱ型，抗體治療停止后是否可逆不可劑量關(guān)系有無病理發(fā)現(xiàn)壞死，空泡和肌節(jié)中斷無超微異常7編輯ppt二、怎樣才構(gòu)成心臟毒性，是否有標(biāo)準(zhǔn)的定義？然而，新的數(shù)據(jù)說明，使用圓盤雙平面法的正常LVEF是63±5%，LVEF在53-73%的范圍內(nèi)被定為正常因此，2021年來，ASE和歐洲心血管成像〔EACVI〕協(xié)會的專家共識聲明，對于成人患者癌癥治療中和治療后的相關(guān)性心衰〔CTRCD〕，多模態(tài)成像評價標(biāo)準(zhǔn)，從LVEF下降>10%變?yōu)長VEF值<53%8編輯ppt值得注意的是，以上僅僅是一個指南，而不是絕對的截點(diǎn)值，因?yàn)槊總€患者的疾病過程和成像方法有很大的差異，在診斷時必須加以考慮此外，往往在左室〔LV〕收縮功能有明顯衰退的時候才表現(xiàn)出功能障礙。另外，射血分?jǐn)?shù)正常并不排除早期的亞臨床心肌功能障礙因此，大局部注意力都集中在其他可能比LVEF下降出現(xiàn)更早的潛在參數(shù)上，包括心肌變形的測量，血清生物標(biāo)志物和心肌纖維化的測量9編輯ppt基于結(jié)構(gòu)異常和可逆性程度，心臟毒性可以分為兩種不同的存在形式。Ⅰ型心臟毒性以心肌損傷為特征，可能是不可逆的，而Ⅱ型心臟毒性在停藥后有較高的恢復(fù)可能性〔表1〕此分類非絕對正確，因?yàn)橛袝r藥物治療機(jī)構(gòu)已發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型心臟毒性導(dǎo)致的心肌病可出現(xiàn)一些緩解此外，由于目前使用抗癌藥物聯(lián)合，可能會遇到在同一患者出現(xiàn)兩種形式的心臟毒性的情況10編輯ppt心臟毒性機(jī)制的首要理論是“屢次打擊〞假說，提示遺傳和患者預(yù)先存在的疾病，如心血管風(fēng)險(xiǎn)因素〔即糖尿病，高血壓，血脂異?！常瑢熀笮难芗膊〉拈_展是很強(qiáng)的預(yù)測指標(biāo)癌癥治療本身會改變飲食和生活方式，降低對潛在心臟保護(hù)性藥物的依從性，導(dǎo)致整體心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)更大，也進(jìn)一步復(fù)雜11編輯ppt癌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的激活通路12編輯ppt三、不同癌癥治療藥物對左室功能的影響

3.1蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物，是最廣泛應(yīng)用的抗癌藥之一，但其對Ⅰ型心臟毒性的劑量依賴性會限制其效用盡管在研究方法有進(jìn)展，但蒽環(huán)類藥物確實(shí)切機(jī)制還不清楚。有幾種理論，但最廣泛接受的機(jī)制似乎是鐵和自由基假說此假說認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物進(jìn)入細(xì)胞后參與氧化復(fù)原循環(huán)，通過線粒體電子傳遞鏈形成自由基13編輯ppt自由基從鐵蛋白種釋放出鐵，從而增加細(xì)胞內(nèi)游離鐵的濃度自由鐵，然后與過氧化物和過氧化氫反響，形成羥基自由基〔OH〕，表現(xiàn)出模型的氧化性，導(dǎo)致線粒體功能受損和心臟毒性蒽環(huán)類藥物損害氧化磷酸化和ATP合成，使細(xì)胞對活性氧化物更敏感。一氧化氮合酶進(jìn)一步促進(jìn)蒽環(huán)類藥物調(diào)節(jié)的活性氮的產(chǎn)生，進(jìn)一步惡化亞硝化應(yīng)激14編輯ppt最近發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶2β是蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性的關(guān)鍵分子拓?fù)洚悩?gòu)酶2α存在于快速增殖細(xì)胞，如癌細(xì)胞，拓?fù)洚悩?gòu)酶2β存在于心肌細(xì)胞蒽環(huán)類破壞后者導(dǎo)致心肌細(xì)胞的DNA斷裂和凋亡15編輯ppt其他提出的蒽環(huán)類誘發(fā)心臟毒性的機(jī)制包括Rac1調(diào)節(jié)的NADPH氧化酶的活化，導(dǎo)致的活性氧產(chǎn)生心臟祖細(xì)胞的c-Kit減少使心肌細(xì)胞更容易受到損傷的影響，和由NRG-1和ErbB受體抑制劑調(diào)節(jié)的促存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的損害16編輯ppt充血性心臟衰竭〔CHF〕是蒽環(huán)類藥物最常見的心臟毒，劑量依賴性的：400mg/m2有高達(dá)3-5%的發(fā)生率，550mg/m2時為7-26%，在700mg/m2時為18-48%阿霉素的最大建議累積劑量不超過400-550mg/m2。阿霉素早期研究還證明每周給藥，與每3周給藥相比，與較低的CHF發(fā)生率有關(guān)阿霉素被用作標(biāo)準(zhǔn)藥物，毒性的等價轉(zhuǎn)換系數(shù)參考分層其他藥物的風(fēng)險(xiǎn)〔表2〕17編輯ppt藥物毒性轉(zhuǎn)換系數(shù)藥物轉(zhuǎn)換系數(shù)阿霉素1表阿霉素0.67伊達(dá)比星6米托蒽醌418編輯ppt蒽環(huán)類藥物還可通過其影響的心臟毒性劇烈程度進(jìn)一步分類。急性形式罕見，發(fā)生率不到1％，在給藥當(dāng)時或1周內(nèi)發(fā)生，以心肌收縮瞬時下降為特征，通常在停藥數(shù)周后是可逆的更常見的是慢性形式，可進(jìn)一步分成早發(fā)型〔治療后1年之內(nèi)〕與遲發(fā)型〔治療結(jié)束后至少1年〕，兩者均是劑量依賴性的，并且不可逆早發(fā)慢性型發(fā)生于1.6-2.1％的患者，在治療3個月后到達(dá)發(fā)病頂峰，晚發(fā)慢性型發(fā)生于1.6-5％的患者，可能會在第一次治療后遲達(dá)10-30年才發(fā)生19編輯ppt蒽環(huán)類誘發(fā)的心臟毒性會因同時應(yīng)用的放療而加劇。最近一項(xiàng)霍奇金淋巴瘤幸存者的研究發(fā)現(xiàn)，同時縱膈放療第一次心臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，單純蒽環(huán)類危險(xiǎn)比〔HR〕=1.6，同時接受放療的HR=5.4另一項(xiàng)淋巴瘤幸存者的研究中，同時蒽環(huán)類和放療與單獨(dú)蒽環(huán)類治療相比，左心室收縮功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加20編輯ppt3.2曲妥珠單抗曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，與HER2結(jié)合抑制HER2二聚化和下游PI3K/Akt和MAPK通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞毒性曲妥珠單抗與心臟毒性〔Ⅱ型〕的發(fā)生率高度相關(guān)，LV功能障礙發(fā)病率達(dá)9.8%，重度??心肌病發(fā)病率為2.7%。與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合時，心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，高達(dá)27%21編輯ppt不像蒽環(huán)類藥物，曲妥珠單抗的心臟毒性不是劑量依賴的，確切藥物機(jī)制還有待說明一個猜測是，抑制HER2阻止NRG-1/ErbB配體依賴的信號，NRG-1是一種激活心肌細(xì)胞表達(dá)的重要信號蛋白，在心肌細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用22編輯ppt3.3VEGF信號通路酪氨酸激酶抑制劑針對VEGF受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的TKI，是高速成長的抗癌藥物之一，索拉非尼和舒尼替尼是最常用的兩種除了抑制VEGF受體之外，對其它受體，如PDGF，C-KIT，BRAF也有影響估計(jì)心臟衰竭的發(fā)病率在4-8%左右，無病癥左室功能不全〔LVEF下降≥10%〕的發(fā)生率高達(dá)28%。然而，數(shù)據(jù)是根據(jù)回憶性分析，藥物的臨床試驗(yàn)沒有常規(guī)篩查心肌病。因此，心肌病的真實(shí)發(fā)病率可能被低估23編輯pptVEGF抑制導(dǎo)致心肌毛細(xì)血管稀疏，是心肌缺氧和缺氧誘導(dǎo)基因激活的原，導(dǎo)致的心肌病在停藥之后是可逆的舒尼替尼的PDGF抑制導(dǎo)致周皮細(xì)胞的存活受損，冠脈微血管功能障礙妊娠晚期由于胎盤分泌的可溶性Flt1〔sFlt1〕，促進(jìn)強(qiáng)烈的抗血管生成環(huán)境，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致心臟衰竭。因此，可以推測，sFlt1屬性的VEGF抑制劑可能有助于圍產(chǎn)期心肌病最后，多個其它激酶和下游調(diào)節(jié)通路的抑制可能加重這些藥物的心臟毒性，但機(jī)制尚未明確24編輯ppt3.4高血壓高血壓是血管生成抑制劑的一種常見和劑量依賴性的并發(fā)癥。所有等級高血壓的發(fā)生率在22.5-57.7%之間高血壓的機(jī)制仍有待清楚說明，但提出的理論是，一氧化氮在小動脈壁的減少，毛細(xì)血管滲透性的增加和強(qiáng)效血管收縮內(nèi)皮素-1生成增多控制不佳的預(yù)先存在的高血壓，會進(jìn)一步的增加高血壓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)25編輯ppt四、心臟毒性篩查目前，由于缺乏足夠的證據(jù)以提供篩查和監(jiān)測時間間隔的建議，對于化療引起的心臟毒性沒有任何篩查策略指南腫瘤和心臟協(xié)會已經(jīng)提出了專家共識，對不同的成像方式提供指導(dǎo)，但未來還是需要臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證所提出的策略26編輯ppt目前，歐洲腫瘤學(xué)會基于風(fēng)險(xiǎn)因素和累積劑量，對于兒童腫瘤建議，對大于5歲開始治療，蒽環(huán)類藥物的總累積劑量≥300mg/m2的患者〔無論是否接受縱膈放療〕進(jìn)行早期LVEF篩查兒童癌癥指導(dǎo)協(xié)調(diào)小組的國際后期影響研究發(fā)現(xiàn)，最近提出了國際共識，接受癌癥治療的兒童，終生累積劑量≥250mg/m2和胸部輻射劑量≥35Gy的成人，發(fā)生CHF的風(fēng)險(xiǎn)最高，沒有蒽環(huán)類藥物的平安截點(diǎn)27編輯ppt建議在最低程度上，應(yīng)該在治療完成2年之內(nèi)進(jìn)行超聲心動圖以監(jiān)測心臟毒性、心肌病診斷為惡性腫瘤的為5年后，之后每5年進(jìn)行一次檢查；對高危人群采取更頻繁的篩查是合理的對于成人的，應(yīng)積極進(jìn)行監(jiān)測，ASE和EACVI最近針對癌癥治療期間或治療結(jié)束后即時的多種方法的影像評估，發(fā)布了2021年專家共識文件，將在下面進(jìn)行概述28編輯ppt4.1患者的選擇和風(fēng)險(xiǎn)因素選擇適宜的癌癥治療可能是減少心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的最重要因素每個患者在癌癥治療前都應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病史采集和體格檢查，要特別注意心血管危險(xiǎn)因素和心血管檢查嘗試優(yōu)化預(yù)先存在的心血管疾病的危險(xiǎn)因素，使患者能經(jīng)受潛在的心臟毒性抗癌藥物最后，治療的獲益必須明顯大于心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)29編輯ppt五、影像學(xué)檢測與生物標(biāo)志的臨床應(yīng)用

5.1超聲心動圖超聲心動圖是一個低本錢的，經(jīng)過驗(yàn)證的，可再現(xiàn)和非輻射成像的LVEF測量方式。此外，它可以對心室，瓣膜，近端大血管和心包膜進(jìn)行綜合評價LVEF作為收縮功能的一個很好的替代指標(biāo)，而且仍然是診斷化療導(dǎo)致的心臟衰竭的首選測量方法，因?yàn)槠淇捎眯院偷捅惧X不過，具體LVEF下降多少才算有臨床意義，有不同的閾值。其他因素，如負(fù)荷條件，成像質(zhì)量差，圖形判斷間的變異和幾何計(jì)算，導(dǎo)致二維超聲心動圖不能準(zhǔn)確準(zhǔn)確評估LVEF，導(dǎo)致難以發(fā)現(xiàn)心臟毒性30編輯ppt五、影像學(xué)檢測與生物標(biāo)志的臨床應(yīng)用

5.1超聲心動圖此外，不同的測量方法〔Teicholz，Simpson雙翼飛機(jī)或面積-長度〕導(dǎo)致左心室射血分?jǐn)?shù)的計(jì)算出現(xiàn)變異，進(jìn)一步限制了在不同的中心數(shù)據(jù)的比較傳統(tǒng)的二維超聲〔2DE〕檢測LVEF精度，無法檢測在LVEF下降之前，左室心肌功能障礙的收縮指標(biāo)的微小變化31編輯ppt四腔測量二腔測量更好32編輯pptASE和EAE聯(lián)合建議，測量左室容積量化和LVEF的方法是通過改進(jìn)的二維超聲心動圖的雙翼辛普森法〔磁盤的方法〕〔圖1〕此外，如果兩個或多個壁段不能被可視化，還建議更精確的心內(nèi)膜增強(qiáng)比照最近一項(xiàng)使用雙翼計(jì)算LVEF的研究認(rèn)為，二維超聲心動圖能夠識別癌癥化療無病癥HF患者，LVEF接近10％的改變——用來確定化療相關(guān)的心功能障礙，以及停止/修改方案的標(biāo)準(zhǔn)也提示迫切需要盡可能精確的LVEF評估33編輯ppt三維超聲心動圖對監(jiān)測LV功具有更好的精度，可重復(fù)性和更低的變異性，但對圖像質(zhì)量的高依賴，需要訓(xùn)練有素，限制了在臨床上的使用運(yùn)用比照，舒張參數(shù)和負(fù)荷超聲心動圖，未能證明僅通過三維超聲心動圖得到的LVEF測量的指標(biāo)顯著改善預(yù)后最后，迄今為止沒有超聲心動圖研究說明，在舒張參數(shù)或早期亞臨床LVEF下降可以準(zhǔn)確地預(yù)測后續(xù)臨床心臟毒性34編輯ppt近來，替代超聲參數(shù)，如心肌緊張的研究與日俱增，能在LVEF仍正常時發(fā)現(xiàn)早期心肌功能障礙，并對后續(xù)左心室功能障礙和進(jìn)展到明顯的心肌病進(jìn)行預(yù)測因?yàn)樵陂_始藥物治療后，如果左心室功能障礙的診斷時間顯著延遲，LVEF完全恢復(fù)的失敗率會高達(dá)58%35編輯ppt左室射血分?jǐn)?shù)更改之前，心肌就已發(fā)生變化。通過心肌變形測量LV應(yīng)變可以很容易量化應(yīng)變是任何材料的固有的機(jī)械性能，應(yīng)變率可以在縱向，徑向和圓周方向進(jìn)行測量，并具有區(qū)分心肌段內(nèi)主動與被動運(yùn)動的能力最初，心肌應(yīng)變率用多普勒成像〔TDI〕進(jìn)行測定。但是，TDI受角度依賴性，混淆和顯著噪音的限制。相比之下，基于斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖〔STE〕的應(yīng)變，可以在較低的幀速率獲得，比起TDI具有優(yōu)異的重復(fù)性36編輯ppt最近的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，心肌變形的改變比LVEF變化早，并且蒽環(huán)類藥物比以前認(rèn)為的引起心血管毒性作用的劑量要低聯(lián)合TDI，收縮期峰值縱向應(yīng)變率，是在治療中檢測心肌變化最正確的一致性參數(shù)，雖然收縮期峰值整體縱向應(yīng)變〔GLS〕是采用ST??E最正確參數(shù)?；熎陂gSTE和GLS10-15％的早期減少是心臟預(yù)測最有用的參數(shù)〔圖2〕需要大型試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，還要測試這些新型參數(shù)的臨床作用，如三維超聲心動圖應(yīng)變和右心室功能不全37編輯ppt-13%-10%使用斑點(diǎn)跟蹤超聲心動圖測量亞臨床心肌勞損38編輯ppt5.2心臟MRI心臟MRI〔CMR〕已經(jīng)取代核素血管造影〔MUGA〕成為心室大小和心室功能的非侵入性體積測量參考標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠鋬?yōu)異的空間分辨率，無電離輻射暴露和評估心室容量，瓣膜功能和其他心外大血管結(jié)構(gòu)CMR提供了不受身體狀態(tài)影響的優(yōu)異圖像質(zhì)量CMR的優(yōu)勢在于其能基于心肌組織松弛性能，可熟練操作和定量檢測組織特性的能力，可以用T1，T2或T2*39編輯ppt5.2心臟MRI基于高分子屬性和心肌的微觀結(jié)構(gòu)構(gòu)成，心肌組??織特征〔炎癥，水腫，纖維化，纖維脂肪浸潤〕能夠通過使用選擇的脈沖序列進(jìn)行分析〔圖3〕超越心功能，心室容積和組織特性，CMR也可以量化心肌灌注〔對于冠心病和微血管變化的診斷有用〕，心肌組織變形，瓣膜病和血管擴(kuò)張冠狀動脈造影，大血管斑塊成像和動態(tài)的血管影像也可以在CMR檢查中執(zhí)行40編輯ppt對一組接受蒽環(huán)類藥物的患者進(jìn)行T1加權(quán)的快速自旋序列評估心肌炎，發(fā)現(xiàn)心肌和骨骼肌組織之間的信號強(qiáng)度比的差，第3天采集造影前后比照≥5任意單位，與28天的LVEF下降有關(guān)其他基于T2影像的T2加權(quán)影像的研究也說明，可能與心肌水腫相關(guān)，提示與異常的心肌變形和彌漫性心肌纖維化存在相關(guān)41編輯ppt44歲女性，兒童時期患白血病放化療后〔A〕右心室前、后壁過度增強(qiáng)〔細(xì)箭頭〕和下側(cè)壁增強(qiáng)

〔粗箭頭〕。前間壁心外膜增強(qiáng)〔星〕，斑片狀右心室游離壁及心包高增強(qiáng)沿〔圈〕〔B〕左心室的長軸圖像心外膜增強(qiáng)、前壁、下壁片狀高增強(qiáng)42編輯ppt總體而言，CMR應(yīng)該是心血管毒性評估的一個候選方式，特別是當(dāng)存在心肺病癥而超聲心動圖沒有收縮功能障礙時，或者模棱兩可和/或LVEF可視化不佳時然而，專業(yè)技術(shù)性，本錢較高，和檢測持續(xù)時間限制了其廣泛的臨床應(yīng)用CMR對那些深度幽閉恐懼癥者可能不那么理想。對于有心律失常的患者，圖像質(zhì)量可能受損，但解決方案是調(diào)整心律43編輯ppt此外，植入心臟設(shè)備〔即心臟起搏器〕阻礙CMR。由于CMR綜合的性質(zhì)，通常推薦成像醫(yī)師和臨床醫(yī)師之間交流，盡可能的優(yōu)化質(zhì)量，縮短測試時間積極開發(fā)技術(shù)和臨床研究正在努力簡化臨床成像技術(shù)，并探索早期心臟毒性的CMR標(biāo)記。2021年ASE/ESCAI專家共識建議對LVEF異?！残∮?3％〕進(jìn)行CMR后續(xù)成像，以更精確的評估44編輯ppt5.3核素成像MUGA是超聲心動圖的廣泛應(yīng)用之前能精確評估LVEF的一種廣泛使用的模式。有研究說明比常規(guī)的2D要好，主要缺點(diǎn)是輻射暴露和無法提供額外的RV功能，心房，瓣膜病，或心包異常的信息此外，超聲心動圖成像的進(jìn)步已經(jīng)導(dǎo)致MUGA的常規(guī)篩查的效用下降其他先進(jìn)的成像技術(shù)，正在用來評價亞臨床心臟毒性，如I-間碘芐胍顯像，PET交感神經(jīng)神經(jīng)和I111球蛋白，其可視化的心肌細(xì)胞損傷和壞死對進(jìn)一步探討心血管毒性，但缺乏前瞻性研究45編輯ppt六、生物標(biāo)志患者的心臟篩查傳統(tǒng)上依賴LVEF的測量以檢測收縮功能障礙。然而，缺乏檢測亞臨床心肌功能障礙的敏感性。需要新的指標(biāo)用于心臟毒性的早期臨床前階段，以幫助確定處于危險(xiǎn)的患者因此，已經(jīng)對某些生物標(biāo)志進(jìn)行了研究，與影像結(jié)合以確定副作用風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，提供了額外的預(yù)后價值癌癥患者升高的心血管激素水平〔如NT-proBNP水平，腎上腺髓質(zhì)素的高敏感性肌鈣蛋白T，促內(nèi)皮素-1〕與全因素死亡率增加有關(guān)46編輯ppt6.1肌鈣蛋白I心肌肌鈣蛋白已被廣泛研究和驗(yàn)證，是心肌損傷的一個強(qiáng)大指標(biāo)?；熀蠹♀}蛋白I〔TnI〕迅速升高提示未來出現(xiàn)心臟收縮功能障礙，有心臟事件風(fēng)險(xiǎn)卡迪納爾等發(fā)現(xiàn)，在高劑量化療，肌鈣蛋白釋放模式〔早，72小時內(nèi)VS晚，治療后一個月〕，與未來心臟事件的不同風(fēng)險(xiǎn)程度相關(guān)，持續(xù)升高的肌鈣蛋白與更嚴(yán)重的心臟毒性，及隨后心臟事件發(fā)生率較高有關(guān)曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者，肌鈣蛋白升高的患者心臟毒性比不升高的更頻繁〔62%比5%，P<0.001〕，而肌鈣蛋白增高比沒有的患者LVEF恢復(fù)更困難〔35%VS100%，P<0.001〕47編輯ppt6.1肌鈣蛋白I接受蒽環(huán)類和曲妥珠單抗治療的78例乳腺癌患者，8個生物標(biāo)志物：超敏肌鈣蛋白，高靈敏度C反響蛋白〔CRP〕，NT-proBNP，GDF-15，髓過氧化物酶〔MPO〕，胎盤生長〔PIGF〕，sFlt-1和GAL-3。心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)與肌鈣蛋白〔HR=1.38，P=0.02〕和MPO〔HR=1.34，P=0.048〕的前后變化有關(guān)然而，目前肌鈣蛋白沒有廣泛用于心臟毒性評估上，是因?yàn)槎x適當(dāng)?shù)臏y量時間/頻率以及最正確截止值的數(shù)據(jù)缺乏，難以提供最正確的陽性和陰性預(yù)測值作為常規(guī)篩查心臟毒性的標(biāo)準(zhǔn)之前，需要進(jìn)一步大規(guī)模研究48編輯ppt6.2其他生物標(biāo)志研究還關(guān)注了其他生物標(biāo)志物，如CRP，NT-proBNP以預(yù)測心臟毒性，但結(jié)果??迄今尚無定論或是陰性目前一項(xiàng)大規(guī)模的研究正在進(jìn)行，評估使用生物標(biāo)志物檢測和識別蒽環(huán)類藥物治療患者心臟毒性的有效性49編輯ppt化療相關(guān)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)模型變量危險(xiǎn)積分癌癥極高危胃癌、胰腺癌2

高危肺、淋巴瘤，婦科、膀胱癌1化療前血小板數(shù)目350x1091Hb水平1001化療前白細(xì)胞11x1091體重指數(shù)35150編輯ppt七、心臟毒性的處理策略與心臟保護(hù)劑

有效處理化療的心臟毒性，治療需要針對基線心血管疾病危險(xiǎn)因素，以癌癥治療之前或期間防止心臟毒性以及治療心臟毒性亞臨床或臨床病癥盡管心臟保護(hù)劑的研究有限，很顯然，早期識別和治療提供了心臟毒性恢復(fù)的最好時機(jī)51編輯ppt7.1右雷佐生〔右丙亞胺，Dexrazoxane〕右雷佐生是一種有效的細(xì)胞內(nèi)鐵螯合劑，阻止蒽環(huán)類-鐵復(fù)合物的形成，以降低活性氧的形成右雷佐生也抑制藥物誘導(dǎo)的Top2α和Top2βDNA切割復(fù)合物的形成，阻止蒽環(huán)類藥物與Top2復(fù)合物結(jié)合，認(rèn)為是心臟保護(hù)背后的主要機(jī)制，其他純鐵螯合劑在蒽環(huán)霉素治療后都未能展現(xiàn)出獲益最近八個隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析顯示，在蒽環(huán)類藥物治療中，右雷佐生與80％以上臨床心臟衰竭的發(fā)病率減少〔相對危險(xiǎn)=0.18，P<0.0001〕有關(guān)52編輯ppt7.1右雷佐生〔右丙亞胺，Dexrazoxane〕然而現(xiàn)在有一種趨勢，即右雷佐生治療組比對照組有更低的反響，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但增加了對它影響抗腫瘤效果的擔(dān)憂另一個擔(dān)憂來自一個研究，發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤兒童在接受以右雷佐生為治療方案的一局部時，二次惡性腫瘤的發(fā)生增加然而，上述Cochrane評價和薩爾澤等的研究，沒有顯示兒童在在使用和不使用右雷佐生治療時，繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率的無顯著差異〔RR=1.16，P=0.92〕目前，右雷佐生是唯一被FDA批準(zhǔn)用于成人晚期癌癥〔轉(zhuǎn)移性〕和接受阿霉素劑量大于300mg/m2或其它蒽環(huán)類藥物，在兒科人群沒有使用說明53編輯ppt7.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶〔ACE〕抑制劑是治療收縮期心臟衰竭的基石，證明了明確的死亡率獲益。然而，對癌癥治療藥物誘導(dǎo)的心臟毒性的一級和二級預(yù)防數(shù)據(jù)仍然很少，迄今只發(fā)表了幾個小型人類研究盡管如此，研究暗示ACE抑制劑對癌癥引起的心臟毒性起保護(hù)作用。在高劑量蒽環(huán)類治療后，依那普利12個月里L(fēng)VEF在43％的對照組里出現(xiàn)顯著下降〔>10％至LVEF<50％〕。對照組還有30例心臟事件，依那普利組僅1例在120例晚期乳腺癌患者的另一項(xiàng)研究中，與33未治療的患者相比，依那普利改善心功能分級，并扭轉(zhuǎn)LVEF下降〔相對射血分?jǐn)?shù)增加≥15％〕54編輯ppt7.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑最后，221例由蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性〔LVEF≤45％〕的研究說明，42％的患者，依那普利聯(lián)合卡維地洛導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)正常。上述導(dǎo)致了這一共識，即提倡ACE抑制劑作為治療蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的一線藥物目前，沒有血管緊張素受體阻滯劑強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)，但由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用，應(yīng)該在有ACE抑制劑禁忌癥的患者中予以考慮55編輯ppt7.3β受體阻滯劑β受體阻滯劑是第二類主要藥物，在小型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)降低癌癥治療誘發(fā)心肌病的風(fēng)險(xiǎn)。但是只在有限的研究中，如卡維地洛和奈必洛爾45例乳腺癌患者隨即分為撫慰劑組和在蒽環(huán)類藥物治療前7天用預(yù)防性奈必洛爾組〔持續(xù)6個月〕，撫慰劑組比奈必洛爾組LVEF低最后，卡維地洛與依那普利聯(lián)合治療與撫慰劑相比較，導(dǎo)致死亡或心臟衰竭的合并事件〔6.7%vs22％，P=0.036〕，和心臟衰竭，或射血分?jǐn)?shù)<45％〔6.7%vs24.4％，P=0.02〕的發(fā)生率較低提示ACE抑制劑和選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合