2023抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)OSORRPFS

2023抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)療效指標(biāo)OS\ORR\PFS(全文)

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)最常用的療效終點(diǎn)有總生存期(OverallSurvival,

OS)、客觀緩解率(ObjectiveResponseRate,ORR)、無進(jìn)展生存期

(ProgressionFreeSurvival,PFS)等。

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)常用的終點(diǎn)依據(jù)來源可分為三類：基于死亡事件的終

點(diǎn)，如OS及OS率；基于腫瘤測量的終點(diǎn)，如采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)

海responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST解估的ORR,

或基于RECIST和訪視的至進(jìn)展時(shí)間(timetoprogression,TTPXPFS

和至治療失敗時(shí)間(timetotreatmentfailure,TTF)等；基于癥狀評估

的終點(diǎn)如疼痛的減輕、生活質(zhì)量(qualityoflife,QoL)等患者報(bào)告結(jié)果

(patientreportoutcome,PRO\

終點(diǎn)的選擇應(yīng)結(jié)合腫瘤分期、既往治療和起效特點(diǎn)等因素綜合考量。

01、總生存期(OS)

總生存期是指從隨機(jī)化開始(或單臂試驗(yàn)中治療開始)到任何原因?qū)е滤?/p>

亡的時(shí)間。OS相對客觀并且精確可測，是隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中衡量抗腫

瘤藥物臨床獲益的最可靠終點(diǎn)。OS客觀穩(wěn)健，是反映患者生存獲益的金

標(biāo)準(zhǔn)，但試驗(yàn)耗時(shí)長且需較大樣本量。

OS通常應(yīng)基于意向性治療(Intention-To-Treat,ITT)的原則進(jìn)行分析。

ITT分析應(yīng)包括所有根據(jù)預(yù)先制定的研究方案參與隨機(jī)化的受試者或單

臂試驗(yàn)中接受過任何劑量藥物的受試者，不考慮不依從、方案偏離、退出

以及隨機(jī)化或單臂試驗(yàn)中治療開始后發(fā)生的任何事件。由于失訪的受試者

往往具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，如果兩組之間的刪失時(shí)間或刪失比例不平衡有

可能會導(dǎo)致分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚，因此需對組間刪失模式的均衡性進(jìn)行評估,

還應(yīng)保證分析時(shí)所有受試者使用的是隨訪截止日期收集到的最及時(shí)更新

的生存數(shù)據(jù)。在安全性特征可接受的情況下，如果OS的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)

顯著性和臨床意義，可用來支持試驗(yàn)藥物的常規(guī)新藥上市申請。

對于許多腫瘤類型，可以直接利用腫瘤影像學(xué)進(jìn)行疾病評估，受試者的治

療策略通常基于腫瘤測量結(jié)果和臨床癥狀?？陀^緩解率是指按照公認(rèn)的緩

解評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(如實(shí)體瘤RECIST1.1版)，腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并

能維持最低時(shí)限要求的患者比例，它是基于腫瘤測量的最普遍的終點(diǎn)。

實(shí)體瘤的緩解可以是完全緩解(CompleteResponse,CR)或部分緩解

(PartialResponse,PR)，對于非實(shí)體瘤的評估則有一些其它評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

單獨(dú)使用ORR可能無法充分描述試驗(yàn)藥物的抗腫瘤活性，故需要同時(shí)描

述性分析緩解持續(xù)時(shí)間(即從初始腫瘤緩解到疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤?/p>

亡的時(shí)間，以先發(fā)生者為準(zhǔn))和至緩解時(shí)間。對于通過穩(wěn)定疾病病情使患

者臨床獲益的藥物，也可以分析疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR),

該指標(biāo)不僅考慮疾病緩解病例，還包括疾病維持穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)一定時(shí)間的

病例。腫瘤大小隨時(shí)間相對于基線的變化通常被視為連續(xù)變量，可利用瀑

布圖進(jìn)行描述，幫助評估抗腫瘤活性。對于擬進(jìn)行注冊的試驗(yàn)（單臂或隨

機(jī)對照），腫瘤評估通?；诿B(tài)獨(dú)立中心審查委員會（Blinded

IndependentCentralReview,BICR）的腫瘤測量和緩解評估。如ORR

是主要療效終點(diǎn)，初始緩解通常需要在后續(xù)的評估中確認(rèn)。在臨床實(shí)踐中

應(yīng)考慮BICR和研究者評價(jià)不一致情況，因?yàn)檠芯空叩脑u價(jià)結(jié)果會影響受

試者的后續(xù)治療，而這可能會對ORR分析帶來偏倚。

03、無進(jìn)展生存期（PFS）

無進(jìn)展生存期是指從隨機(jī)化開始（或單臂試驗(yàn)中治療開始）至腫瘤進(jìn)展或

任何原因?qū)е滤劳觯ㄒ韵劝l(fā)生者為準(zhǔn)）的時(shí)間。

與PFS類似的終點(diǎn)還包括無病生存期（DiseaseFreeSurvival,DFS）,是

指從隨機(jī)化開始（或單臂試驗(yàn)中治療開始）至疾病復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤?/p>

亡的時(shí)間（以先發(fā)生者為準(zhǔn)），多用于評價(jià)手術(shù)治療或放療后的輔助治療。

無事件生存期（EventFreeSurvival,EFS）是指從隨機(jī)化開始（或單臂試

驗(yàn)中治療開始）到首次發(fā)生以下任何事件的時(shí)間：疾病進(jìn)展而無法進(jìn)行手

術(shù)治療、局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、任何原因?qū)е碌乃劳龅?，多用于評價(jià)手術(shù)治療

或放療前的新輔助治療。類似的終點(diǎn)還包括至疾病進(jìn)展時(shí)間（TimeTo

Progression,TTP）和至治療失敗時(shí)間（TimeToTreatmentFailure,TTF）,

這兩種終點(diǎn)的分析通?？紤]為敏感性分析，其結(jié)果不能作為確證性研究結(jié)

論的主要證據(jù)，可以用于支持主要終點(diǎn)PFS的結(jié)果。腫瘤進(jìn)展的確切定

義對基于腫瘤測量的終點(diǎn)至關(guān)重要，應(yīng)事先在方案中予以明確，與ORR

一樣，進(jìn)展的定義應(yīng)遵循既定的緩解評估標(biāo)準(zhǔn)。PFS在單臂試驗(yàn)中難以解

釋，例如一些受試者即使沒有積極治療也可能維持很長時(shí)間的病情穩(wěn)定,

因此，以PFS為主要終點(diǎn)的注冊試驗(yàn)應(yīng)設(shè)置對照組。在隨機(jī)雙盲對照試

驗(yàn)中，可依據(jù)安全性特征和腫瘤臨床評估實(shí)踐來決定是否需要BICR,但

應(yīng)保存腫瘤影像學(xué)資料以便稽查和核查。

抗腫瘤藥物常用臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較

指標(biāo)研究設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)

?隨機(jī)對照試驗(yàn)?廣泛應(yīng)用的臨床獲益終點(diǎn)?隨訪時(shí)間較長，通常需較大樣本

(randomizedcontrolled?易于測量且精確?易受交叉和后續(xù)治療影響

OStrials,RCT)?包括非腫瘤死亡

?推薦盲法

?RCT?與OS相比通常需要較少?統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不具有臨床意義，

?推薦盲法的樣本量、較短的隨訪時(shí)間不總能轉(zhuǎn)化為總生存獲益

?推薦盲態(tài)獨(dú)立中心評估?包括疾病穩(wěn)定?非精確測量，評價(jià)可存偏倚，特

PFS(BlindedIndependent?不受交叉和后續(xù)治療影響別是在開放標(biāo)簽試驗(yàn)中

CentralReview,BICR)?通?；诳陀^、定量評估?不同試驗(yàn)可有不同的評估間隔，

結(jié)果受評估間隔影響，需頻繁影

像學(xué)評估

?單臂試驗(yàn)(singlearm?更小的樣本量、更快達(dá)到?不是臨床獲益的直接測量

trial,SAT)終點(diǎn)?不是對藥物活性的綜合測量

-單臂有條件批準(zhǔn)的常用?更適于富集人群試驗(yàn)?需結(jié)合緩解持續(xù)時(shí)間和疾病控制