藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化

藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化及試驗室分析管理工作規(guī)范化

王桂珍藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第1頁主要內(nèi)容一、儀器設(shè)備管理二、人員管理三、數(shù)據(jù)管理藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第2頁一、儀器設(shè)備管理藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第3頁儀器設(shè)備管理儀器設(shè)備使用頻率越來越高種類越來越多管理越來越主要藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第4頁小型儀器：小容量玻璃儀器、天平、PH計、溫度計、溶出儀等。大型精密儀器：HPLC、GC、UV、IR等。為了確保檢驗結(jié)果準(zhǔn)確性、精密性，以上各種儀器都必需經(jīng)過校正。儀器設(shè)備管理藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第5頁小容量玻璃儀器：各種規(guī)格容量瓶（內(nèi)、外容量）、移液管、刻度吸管、滴定管、用于測定裝量量筒、注射器等這些儀器均能夠由經(jīng)過計量所培訓(xùn)取得上崗證本單位人員進(jìn)行校正。校正工作必須有詳細(xì)統(tǒng)計、校正后儀器必須有明確標(biāo)識。小容量玻璃儀器校正藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第6頁大型精密儀器校正大型精密儀器：應(yīng)依據(jù)儀器使用頻率，制訂出校正周期和校正項目。普通由當(dāng)?shù)赜嬃克鶇⒖純x器使用說明書進(jìn)行校正工作。對校正項目、校正數(shù)據(jù)及相對應(yīng)譜圖均應(yīng)一一建檔保留，校正后儀器應(yīng)有明確標(biāo)識。凡是試驗中運行各臺儀器均要校正，不得抽檢，各臺儀器均應(yīng)有編號，尤其是同一廠家、同一型號多臺儀器應(yīng)有不一樣編號以示區(qū)分。藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第7頁儀器使用登記各臺儀器應(yīng)隨行“儀器使用登記本”詳細(xì)登記使用日期（年、月、日）、測定樣品全名稱（或代號）、樣品批號、測定項目內(nèi)容（必須詳細(xì)）、儀器狀態(tài)、使用者署名、備注。藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第8頁二、人員管理藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第9頁人員管理作為一個藥品分析試驗人員必須具備科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、老實態(tài)度，要加強試驗基本操作、基礎(chǔ)知識訓(xùn)練。剛從學(xué)校出來同學(xué)這兩方面是有欠缺，必須多學(xué)、多做、多記。原始統(tǒng)計怎樣寫好，怎樣規(guī)范？藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第10頁原始統(tǒng)計怎樣正確書寫

原始統(tǒng)計本必須為帶有連續(xù)頁碼筆記本；有年、月、日；有試驗者、校對者署名；藥學(xué)研究部分（質(zhì)量研究）首先必須統(tǒng)計供研究樣品名稱（代號）、批號、數(shù)量、起源。藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第11頁第一部分原料

Ⅰ相關(guān)物質(zhì)Ⅱ

含量測定Ⅲ殘留溶劑藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第12頁Ⅰ相關(guān)物質(zhì)交代依據(jù)初始原料，生產(chǎn)工藝可能存在全部雜質(zhì)名稱（代號）、起源。依據(jù)屬性查閱資料（附相關(guān)內(nèi)容）確定檢測方法。藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第13頁Ⅰ相關(guān)物質(zhì)假如采取HPLC法，統(tǒng)計最初色譜條件，樣品制備（應(yīng)詳細(xì)統(tǒng)計試驗樣品對象：粗品、各雜質(zhì)單體和混合體），試驗現(xiàn)象，試驗結(jié)果，討論下一步試驗改進(jìn)辦法（均要一一附圖）……列出第二次色譜條件，試驗現(xiàn)象、試驗結(jié)果、討論……結(jié)論。統(tǒng)計完整初步分析方法。在統(tǒng)計以上內(nèi)容時，應(yīng)首先統(tǒng)計所使用儀器型號、編號、色譜柱各種參數(shù)（尺寸、品牌、粒徑、孔徑等）。藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第14頁強破壞試驗：詳細(xì)統(tǒng)計強破壞條件，強破壞樣品溶液制備（假如是原料，則是單一；假如是制劑，則必須是原料、制劑、輔料各一份），各條件下試驗結(jié)果，結(jié)論，確定下一步試驗（初步分析方法或者需要再改進(jìn)）直至確認(rèn)訂入質(zhì)標(biāo)最終分析方法。Ⅰ相關(guān)物質(zhì)藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第15頁各雜質(zhì)線性，檢測限、穩(wěn)定性、回收率，中間精密度試驗、結(jié)果、結(jié)論、耐用性試驗：應(yīng)統(tǒng)計耐用性改變參數(shù)、（柱子種類、PH、柱溫、波長）耐用性試驗對象、衡量耐用性指標(biāo)。系統(tǒng)適用性試驗：分離度，主峰與已知雜質(zhì)峰或主峰與降解產(chǎn)物（光、熱、H+或OH-）。這個指標(biāo)很主要。Ⅰ相關(guān)物質(zhì)藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第16頁雜質(zhì)分析：可能出現(xiàn)各雜質(zhì)精制方法、批號、數(shù)量（能夠見合成統(tǒng)計）各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證（提供圖譜、協(xié)議、協(xié)議書、判定匯報）。各雜質(zhì)標(biāo)化統(tǒng)計——雜質(zhì)名稱、參考方法依據(jù)，標(biāo)化項目，詳細(xì)各項目試驗數(shù)據(jù)及對應(yīng)圖譜。Ⅰ相關(guān)物質(zhì)藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第17頁全部色譜圖必須標(biāo)注試驗樣品全稱，試驗項目、批號、及詳細(xì)試驗內(nèi)容，試驗條件（穩(wěn)定性）；假如包括保密性或樣品全稱太長，能夠用“代號”表示，但必須在原始統(tǒng)計中交代清楚，且整個試驗中確定代號必須一致，不可隨意改變。Ⅰ相關(guān)物質(zhì)藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第18頁統(tǒng)計依據(jù)結(jié)構(gòu)確認(rèn)分析方法——首選經(jīng)典容量法；統(tǒng)計用什么方法、牽涉到標(biāo)準(zhǔn)溶液配制、標(biāo)定、復(fù)標(biāo)、尤其是非水滴定一定要統(tǒng)計標(biāo)定日期、標(biāo)定溫度；統(tǒng)計樣品批號，統(tǒng)計終點指示方法（電位或指示劑），進(jìn)行對比，要有詳細(xì)數(shù)據(jù)及電位曲線，確認(rèn)方法后，進(jìn)行方法研究；統(tǒng)計試驗日期，室內(nèi)溫度，樣品稱量（必須手寫），消耗ml數(shù)（手寫）。Ⅱ含量測定藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第19頁容量分析方法學(xué)研究沒必要做線性，關(guān)鍵是稱樣量使消耗體積普通為7-8ml或15ml上下；重復(fù)性，中間精密度（誰做誰寫）；回收率沒必要做；假如是對光不穩(wěn)定，應(yīng)做光線和避光對比試驗，（必須詳細(xì)統(tǒng)計滴定環(huán)境和使用器具，統(tǒng)計計算公式。）Ⅱ含量測定藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第20頁HPLC法：假如方法和色譜條件與相關(guān)物質(zhì)一致，或僅將梯度改成等度，則用相關(guān)物質(zhì)項下系統(tǒng)適用性溶液進(jìn)樣，觀察出峰現(xiàn)象，確定是否要對色譜條件進(jìn)行修改；必須統(tǒng)計下試驗者試驗方案：試驗日期、試驗內(nèi)容（含量測定方法確實定）含量測定方法依據(jù)、試驗樣品名稱和配制、試驗現(xiàn)象、結(jié)論、確定方法（色譜條件）。Ⅱ含量測定藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第21頁方法學(xué)含線性，定量限，對照品溶液進(jìn)樣精密度，供試品溶液穩(wěn)定性、重復(fù)性、中間精密度[應(yīng)為同一批號樣，2-3人，各做三份樣品，時間3天，每人必須自稱對照品，自稱樣品，自己統(tǒng)計，自己進(jìn)樣和計算，要求最好用不一樣柱子，不一樣品牌儀器（waters、安捷倫、島津）]Ⅱ含量測定藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第22頁在進(jìn)行以上方法學(xué)試驗時，必須詳細(xì)統(tǒng)計供試品起源，進(jìn)樣溶液配制、穩(wěn)定性試驗條件、儀器型號、柱子品牌及規(guī)格，樣品稱樣量等，給出試驗結(jié)論和結(jié)果。假如HPLC方法色譜條件與相關(guān)物質(zhì)不一致（組份不一樣、色譜柱不一樣），則應(yīng)象相關(guān)物質(zhì)方法學(xué)一樣，詳細(xì)統(tǒng)計方法起源（附資料），方法探索詳細(xì)過程，現(xiàn)象，結(jié)論、討論。Ⅱ含量測定藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第23頁總而言之，不論是相關(guān)物質(zhì)、含量、異構(gòu)體等、原始統(tǒng)計內(nèi)容表達(dá)試驗者研究水平：必須思緒清楚，有層次，有邏輯性及嚴(yán)密科學(xué)性。Ⅱ含量測定原始統(tǒng)計完整，讓他人看懂！藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第24頁原始統(tǒng)計中色譜柱不要寫代號，應(yīng)寫明填料種類，統(tǒng)計所用溶媒名稱，附溶媒色譜圖。統(tǒng)計完整方法學(xué)內(nèi)容：色譜條件探索過程，結(jié)論；各溶劑單一配制，內(nèi)標(biāo)配制，并一一附定位圖。圖譜標(biāo)識要清楚。線性，進(jìn)樣精密度、回收率、重復(fù)性、中間精密度、樣品測定。Ⅲ殘留溶劑藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第25頁第二部分制劑

要求基本與原料一樣，統(tǒng)計樣品批號、規(guī)格、起源、參比制劑廠名、批號、規(guī)格、所用對照品批號，純度、水分。相關(guān)物質(zhì)與含量測定同上。假如原料與制劑同時申報、相同試驗內(nèi)容（線性，定量限，檢測限，對照品溶液穩(wěn)定性等），能夠不做，但必須在原始統(tǒng)計中注明，不可缺項，統(tǒng)計全處方空白輔料成份，配料數(shù)量并注明用途（相關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度等）。藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第26頁原始統(tǒng)計內(nèi)容基本同原料，重點增加輔料干擾試驗，輔料破壞試驗，制劑過程可能產(chǎn)生雜質(zhì)及破壞試驗統(tǒng)計測定方法依據(jù)、測定方法、測定條件，試驗樣品批號，配制，探索過程中改變條件、現(xiàn)象、結(jié)果、討論、并一一附圖。相關(guān)物質(zhì)藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第27頁增加供試品回收率試驗，應(yīng)統(tǒng)計主藥稱量、輔料稱量、回收率樣品詳細(xì)配制；重復(fù)性試驗：應(yīng)有平均片（囊）重數(shù)據(jù)；中間精密度：各人必須稱取不一樣10片（或20片）片重（但為同一批號），進(jìn)行稱量、配制。含量測定

藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第28頁統(tǒng)計溶出度溶出方法依據(jù)；溶出介質(zhì)、體積、轉(zhuǎn)速依據(jù)、取樣時間、試驗樣品批號和市售樣品批號、溶出度測定方法（UV或HPLC）選擇依據(jù)。溶出度藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第29頁進(jìn)行UV或HPLC法方法學(xué)研究——測定波長選擇，統(tǒng)計溶媒選擇→樣品溶液制備和全波長掃描圖；輔料干擾；測定方法探索（色譜條件）；線性（對照品稱量）、線性溶液制備，測定數(shù)據(jù)（可列Excel表）、線性圖、回歸方程；溶出樣品溶液穩(wěn)定性（以吸收度或峰面積表示）、溶出溶液過濾方式選擇；回收率（50%—100%）；溶出曲線（批間）,均一性（片間）——必須詳細(xì)統(tǒng)計各數(shù)據(jù)及繪出曲線；重復(fù)性、中間精密度不做。溶出度藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第30頁①漿法、轉(zhuǎn)籃法。②轉(zhuǎn)速比較——50、75、100轉(zhuǎn)。③溶出介質(zhì)比較——水、0.1NHCL、PH4.5HAC、PH6.8PBS（此四個介質(zhì)需分別做測定波長選擇、輔料干擾），均要一一列出數(shù)據(jù)，并附上應(yīng)名溶出曲線及均一性曲線。最終制訂出訂入質(zhì)標(biāo)溶出度方法。記?。悍彩琴Y料中出現(xiàn)數(shù)據(jù)，曲線，原始統(tǒng)計必須有。溶出度方法比較藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第31頁性狀——多批數(shù)據(jù)綜合，范圍可稍寬。溶解度——慣用酸、堿、水、有機溶媒，為制劑選擇提供依據(jù)。吸收系數(shù)——必須用對照品、扣除水分、五臺儀器、稀釋一倍兩個濃度（0.7-0.8、0.3-0.4）、狹縫寬度。比旋度——統(tǒng)計溫度、管長、溶媒，儀器型號。普通理化檢驗藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第32頁判別——化學(xué)反應(yīng)、光譜（UV、IR）色譜（TLC、HPLC），假如是制劑可參考原料，必須做輔料干擾，其中化學(xué)反應(yīng)應(yīng)統(tǒng)計取樣量、反應(yīng)詳細(xì)條件（溫度、時間等）必須寫清楚。（UV統(tǒng)計溶媒、全波長掃描，統(tǒng)計最大峰、最小峰、肩峰；IR，統(tǒng)計對照圖譜或?qū)懨骷t外光譜集編號圖譜）。熔點——儀器型號、溫度計校正數(shù)據(jù)，升溫速率，初熔、終熔現(xiàn)象。最少一批樣測三份，結(jié)論。普通理化檢驗藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第33頁溶液顏色和澄清度——統(tǒng)計溶媒、樣品溶液制備。PH——儀器型號、儀器校正、測定溫度，最少一批測三份，結(jié)論。水分——結(jié)晶水——水分測定法：應(yīng)統(tǒng)計水標(biāo)化值，結(jié)論。普通理化檢驗藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第34頁干燥失重——吸附水殘留溶劑，應(yīng)統(tǒng)計干燥條件（溫度、時間），要統(tǒng)計空瓶和瓶+樣恒重數(shù)據(jù)。熾灼殘渣——應(yīng)統(tǒng)計溫度、空坩鍋和坩鍋+樣恒重數(shù)據(jù)、坩鍋種類。重金屬——應(yīng)統(tǒng)計樣品前處理、程度制訂、標(biāo)準(zhǔn)鉛液取用量。普通理化檢驗藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第35頁氯化物——應(yīng)統(tǒng)計樣品前處理、程度制訂、標(biāo)準(zhǔn)NaCl取用量（普通取用量5-8ml）硫酸鹽——應(yīng)統(tǒng)計樣品前處理、程度制訂、標(biāo)準(zhǔn)K2SO4取用量。砷鹽——應(yīng)統(tǒng)計樣品前處理、程度制訂、標(biāo)準(zhǔn)As取用量（標(biāo)準(zhǔn)砷斑必須為2ml，依據(jù)程度、改變樣品取用量）。普通理化檢驗藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第36頁原始統(tǒng)計必須實事求是統(tǒng)計各試驗放樣時間、放樣條件、取樣時間，測定時間，如不能即時測定，必須統(tǒng)計原因，統(tǒng)計取出樣品存放狀態(tài)。統(tǒng)計穩(wěn)定性試驗測定項目，（按照藥典附錄指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)）測定方法——必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定性試驗這項工作被否定很多藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第37頁三、數(shù)據(jù)管理藥品注冊研制現(xiàn)場核查規(guī)范化第38頁數(shù)據(jù)必須真實，原始統(tǒng)計中牽涉數(shù)據(jù)必須