中國慢性乙型肝炎指南解讀課件

中國慢性乙型肝炎指南解讀此ppt下載后可自行編輯縮略詞表ADV 阿德福韋LAM 拉米夫定ETV 恩替卡韋LdT 替比夫定TDF 富馬酸替諾福韋二吡呋酯IFN 干擾素AASLD 美國肝病研究學(xué)會APASL 亞太肝病研究協(xié)會EASL 歐洲肝病研究學(xué)會

NICE

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所4慢乙肝防治指南不斷更新42001200520072004200620082003APASLAASLD美國消化協(xié)會治療規(guī)范APASL美國消化協(xié)會治療規(guī)范美國消化協(xié)會治療規(guī)范AASLDEASLAPASLAASLD2000APASL2009EASLAASLD2010中國指南中國指南420112014201220132015APASLEASL17NICE中國指南11.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級5級別詳細(xì)說明證據(jù)級別A高質(zhì)量進(jìn)一步研究不大可能改變對該療效評估結(jié)果的信心B中等質(zhì)量進(jìn)一步研究有可能使我們對該療效評估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C低質(zhì)量進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評估結(jié)果，且該評估結(jié)果很可能改變推薦等級1強(qiáng)推薦充分考慮到了證據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療成本而最終得出的推薦意見；2弱推薦證據(jù)價值參差不齊，推薦意見存在不確定性，或推薦的治療意見可能會有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級的推薦采用了與2012APASL、2012EASL慢性乙型肝炎指南一致的推薦意見分級標(biāo)準(zhǔn).中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).流行病學(xué)2015版2010版評價據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3．5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。更新由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。新增2014年CDC報告顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%。2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。新增中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).預(yù)防乙型肝炎疫苗預(yù)防預(yù)防HBV感染的最有效方法乙型肝炎疫苗的接種對象意外暴露后預(yù)防血清學(xué)檢測主動和被動免疫對患者和攜帶者的管理診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報告切斷傳播途徑血液、母嬰、性中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).預(yù)防2015版推薦意見1對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）推薦意見2對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg重組酵母或20μg重組CHO乙型肝炎疫苗（A1）推薦意見3新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）推薦意見4對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).自然史在圍產(chǎn)期感染5歲以后感染慢性HBV感染免疫耐受期免疫清除期低（非）復(fù)制期再活動期慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝細(xì)胞肝癌嬰幼兒期感染90%25-30%5-10%2-10%/年3-5%/年死亡肝硬化代償期肝硬化失代償期3-6%/年14-35%/5年(存活率)0.5-2.0%/年自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg清除2-15%/年0.5-1.0%/年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).實(shí)驗(yàn)室檢查HBV血清學(xué)檢測HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM抗-HBcAg定量、HBsAg定量HBVDNA、基因型和變異檢測生物化學(xué)檢查血清ALT和AST血清膽紅素血清白蛋白和球蛋白凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）血清堿性磷酸酶（ALP）總膽汁酸（TBA）膽堿酯酶甲胎蛋白(AFP)維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白，PIVKA-Ⅱ（脫γ羧基凝血酶原，DCP）新增了部分實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)輔助檢查中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).

肝纖維化無侵襲性診斷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血小板（PLT）比率指數(shù)（aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex,APRI）肝硬化的評估。FIB-4

指數(shù)慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期。瞬時彈性成像（TE）影像學(xué)診斷腹部超聲電子計算機(jī)斷層成像核磁共振病理學(xué)診斷推薦采用Metavir評分系統(tǒng)輔助檢查中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).臨床診斷慢性HBV感染分類：慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性乙型肝炎非活動性HBsAg攜帶者（InactiveHBsAgcarrier）隱匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化慢性乙型肝炎（ChronicHepatitisB,CHB）中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).改善生活質(zhì)量延緩或減少HCC延緩或減少肝衰竭及失代償肝硬化減輕肝細(xì)胞炎癥及肝纖維化抑制HBV復(fù)制延長生存時間初始目標(biāo)終極目標(biāo)治療目標(biāo)PL0313*停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg轉(zhuǎn)陰并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織病變改善。臨床治愈*中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).治療終點(diǎn)PL04理想的終點(diǎn)：HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。滿意的終點(diǎn)：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。基本的終點(diǎn)：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA檢測不到）。14中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).抗病毒治療的適應(yīng)癥2015版2010版評價HBV

DNA水平HBeAg陽性患者，HBVDNA≥20000IU/mL（相當(dāng)于105

拷貝/ml）；HBeAg陰性患者，HBVDNA≥2000IU/mL（相當(dāng)于104

拷貝/ml）HBeAg陽性者，HBVDNA≥105拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/mL）；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/mL）ALT水平一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN;如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULNALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN更新ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。取消一般適應(yīng)癥中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).抗病毒治療的適應(yīng)癥2015版2010版評價（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。新增（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡大于40歲者，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)；（1）對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。更新（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次），年齡大于30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查,若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療（B2）。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。更新（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。（3）動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療（III）。更新對持續(xù)HBVDNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).普通IFN-α和PegIFN-α

適合的治療人群：相對年輕的患者(包括青少年患者)；希望近年內(nèi)生育的患者；期望短期完成治療的患者；初次接受抗病毒治療的患者。20152010評價預(yù)測指標(biāo)治療前HBeAg陽性：HBVDNA<2x108IU/ml;

高ALT水平；基因型為A或B型；基線低HBsAg水平；肝組織炎癥壞死G2以上。HBeAg陰性:患者還無有效的治療前預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答的因素。治療前ALT水平較高；HBVDNA<2

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拷貝／ml肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；無HCV、HDV或HIV合并感染；HBV基因A型；女性；

病程短；

非母嬰傳播；

對治療的依從性好；更新預(yù)測指標(biāo)治療時24周時的HBsAg和HBVDNA定量、治療時HBsAg下降情況治療過程中HBsAg水平或HBeAg水平12或24周時的血清HBVDNA更新推薦人群相對年輕希望近年內(nèi)生育的需求期望短期完成治療初次接受抗病毒治療更新抗病毒療效的預(yù)測因素中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).不良反應(yīng)與禁忌證不良反應(yīng)流感樣癥候群

一過性外周血細(xì)胞減少精神異常自身免疫性疾病其他少見的不良反應(yīng)絕對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃精神病史

未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病。相對禁忌證甲狀腺疾病既往抑郁癥史，未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L。普通IFN-α和PegIFN-α

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).PegIFN-α與NAs聯(lián)合或序貫治療2

MarcellinP,AhnSH,MaX,etal.CombinationofTenofovirDisoproxilFumarateandPeginterferonalfa-2aIncreasesLossofHepatitisBSurfaceAntigeninPatientswithChronicHepatitisB.Gastroenterology.2015Oct7.pii:S0016-5085(15)01429-8.doi:0.1053/j.gastro.2015.09.043.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).19同步聯(lián)合方案較PegIFN-α單藥在治療結(jié)束時HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率。149研究顯示：TDF+PEG聯(lián)合較PEG單藥治療CHB72周時HBsAg轉(zhuǎn)陰率明顯增高1。另有研究顯示在PegIFN-α基礎(chǔ)上加用ETV，并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除率。使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢，但可能帶來更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評估。普通IFN-α和PegIFN-α

20HBeAg陽性HBeAg陰性%Peg-IFN-2aPeg-IFN-2bLAMLDTETVADVTDFPeg-IFN-2aLAMLDTETVADVTDFHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換322916-18222112-1821------HBVDNA轉(zhuǎn)陰14736-44606713-21761972-73889051-6393ALT復(fù)常413241-72776848-54685971-79747872-7776HBsAg轉(zhuǎn)陰370-10.5203300000抗病毒藥物短期治療（48-52周）療效匯總非頭對頭研究抗病毒藥物療效匯總中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).21HBeAg陽性HBeAg陰性%Peg-IFN*LAM（5年）LDT（2年）ETV（5年）ADV（5年）TDF（8年）Peg-IFN*LAMLDT（2年）ETVADV（5年）TDF（8年）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換352230/2931------HBVDNA轉(zhuǎn)陰19/56945598NA82NA6799ALT復(fù)常/58708077/31NA78NA69/HBsAg轉(zhuǎn)陰11/1.35（2年）/138NA0.5NA51.1抗病毒藥物長期治療（2-8年）療效匯總*停藥后3年非頭對頭研究抗病毒藥物療效匯總中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).抗病毒藥物療效匯總ETV

治療5年的肝臟組織學(xué)研究顯示，96%（55/57）顯示組織學(xué)逆轉(zhuǎn)，88%（50/57）獲得肝纖維化改善，40%（4/10）肝硬化逆轉(zhuǎn)1。組織學(xué)Knodell壞死性炎癥評分2患者數(shù)Knodell評分Ishak評分患者數(shù)Ishak纖維化評分2n=57組織學(xué)改善：Knodell評分下降≥2分且shak評分未加重；纖維化逆轉(zhuǎn)：Ishak平均下降≥1分；肝硬化逆轉(zhuǎn)：基線肝硬化患者治療后Ishak評分下降≥1分且組織學(xué)檢測已無肝硬化TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化（Ishak評分>4分）的患者中，經(jīng)5年治療后74%患者的Ishak評分下降至少1分（肝硬化逆轉(zhuǎn)）1。Ishak評分患者比例n=384Knodell評分患者比例Knodell壞死性炎癥評分3Ishak纖維化評分31中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).2.ChangTT,LiawYF,WuSS,etal.Long-termentecavirtherapyresultsinthereversaloffibrosis/cirrhosisandcontinuedhistologicalimprovementinpatientswithchronichepatitisB.Hepatology2010;52:886-93.3.MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet2013;381:468-75.核苷(酸)類似物治療初治CHB患者耐藥率23

第6年

第7年

第8年0

0

0LiawYF,GaneE,LeungN,etal.2-YearGLOBEtrialresults:telbivudineIssuperiortolamivudineinpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2009;136:486-95.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).*ETV治療LAM-r患者5年耐藥率為51%。非頭對頭研究*抗病毒藥物療效匯總核苷（酸）類似物不良反應(yīng)、預(yù)防及處理未提及腎功能不全替諾福韋酯阿德福韋酯替比夫定拉米夫定恩替卡韋主要不良反應(yīng)低磷性骨病腎功能不全腎功能不全低磷性骨病范可尼綜合征肌炎乳酸酸中毒周圍神經(jīng)病變?nèi)樗崴嶂卸救樗崴嶂卸旧僖姟⒑币姴涣挤磻?yīng)的預(yù)防和處理NAs總體安全性和耐受性良好。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險。對治療中監(jiān)測血肌酐、CK或乳酸脫氫酶以及臨床表現(xiàn)。一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時停藥或改用其它藥物。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).TDF腎臟安全性TDF治療CHB初治患者長期腎臟不良事件風(fēng)險低，耐受性良好102/103研究Lampertico研究GEMINIS研究預(yù)存腎臟風(fēng)險因素（高齡，基線腎功能不全等）的CHB患者應(yīng)用TDF耐受性良好，但需密切監(jiān)測血肌酐、肌酐清除率、血磷、尿蛋白等腎功能指標(biāo)，按照說明書調(diào)整TDF劑量?；€腎功能不全患者青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究亞組中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).抗病毒治療推薦意見

藥物選擇：初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。服用LAM或LdT的患者：治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。服用ADV的患者：治療24周后病毒定量較基線下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。推薦療程：核苷（酸）類藥物：總療程至少4年在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查一次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)（B1）。IFN-α和PegIFN-α：推薦療程為1年若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建議停止治療。HBeAg陽性患者26中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).藥物選擇：初治患者：ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。服用LAM或LdT的患者：治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。服用ADV的患者：治療24周后病毒定量較基線下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。推薦療程：核苷（酸）類似物：建議治療達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。IFN-α和PegIFN-α：推薦療程1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降<2Log，建議停用IFN-α，改用NAs治療。（B1）。27抗病毒治療推薦意見HBeAg陰性患者中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療28應(yīng)用NAs治療慢性乙型肝炎，強(qiáng)調(diào)首選高基因耐藥屏障的藥物；如果應(yīng)用低基因耐藥屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（非頭對頭比較）。優(yōu)化治療與TDF/ETV單藥治療比較中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).NAs耐藥的預(yù)防和處理嚴(yán)格評估患者是否需要抗病毒治療。NAs的選擇：開始治療時優(yōu)先推薦ETV和TDF（ⅠA）。治療中定期檢測HBVDNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，應(yīng)進(jìn)行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療。對于核苷（酸）類藥物發(fā)生耐藥者，改用IFN類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低（ⅡA）。29中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).NAs耐藥挽救治療推薦30耐藥種類推薦藥物L(fēng)AM或LdT耐藥

換用TDF

，或加用ADVADV耐藥，之前未使用LAM換用ETV，或TDF

治療LAM/LdT耐藥時出現(xiàn)對ADV耐藥

換用TDF，或ETV+ADVETV耐藥

換用TDF，或加用ADV發(fā)生多藥耐藥突變（A181T+N236T+M204V）ETV聯(lián)合TDF，或ETV+ADV中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議(2015年10月,北京).更新后的中國指南與EASL指南推薦基本一致HVL:高病毒載量;LAM-R:LAM耐藥PL15*聯(lián)合用藥的長期安全性未知;**目前臨床上未見；在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了基因分型和表型后以確定是否存在交叉耐藥LAM耐藥換成TDF(或加用ADV)LdT耐藥換成或加用TDF*(或加用ADV)ETV耐藥換成或加用TDF*(或加用ADV)ADV耐藥換成ETV或TDF(LAM初治)換成ETV(LAM初治+HVL)換成TDF并加用一種核苷類似物(LAM-R)TDF耐藥**換成ETV(LAM初治)加用ETV(LAM-R)*EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012;57(1):167-85.312012EASL指南耐藥推薦TDF挽救治療NAs耐藥研究匯總32耐藥種類相關(guān)研究LAM耐藥

121研究1ADV耐藥，之前未使用LAM106研究2經(jīng)LAM和ADV治療失敗

Lim

YS,

etal.3ETV耐藥

Lim

YS,

etal.4發(fā)生多藥耐藥突變PerttersonSJ,etal.5KimHJ,etal.6FungS,KwanP,FabriM,etal.RandomizedComparisonofTenofovir

Disoproxil

Fumarate

vs

EmtricitabineandTenofovir

Disoproxil

FumarateinPatientswithLamivudine-resistantChronicHepatitisB.Gastroenterology.2014;146(4):980-988BergT,MarcellinP,ZoulimF,etal.Tenofoviriseffectivealoneorwithemtricitabineinadefovir-treatedpatientswithchronic-hepatitisBvirusinfection.Gastroenterology.2010;139(4):1207-17LimYS,PertersonS,GeorgeJ,etal.TenofovirRescueTherapyAchievesLong-TermSuppressionofHBVReplicationinPatientswithMulti-DrugResistantHBV:4YearFollow-UpoftheTDF109Cohort.

Hepatology,2012,368A,AASLDAbs..LimYS,ByunKS,YooBC,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitisBwithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308353.PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternationalmulticentercohortstudy.JHepatol.2012Mar;56(3):520-6.KimHJ,ChoJY,GwakGYetal.Tenofovirrescuetherapyaftermultiplenucleos(t)ide