生物等效試驗(yàn)的演示

MilanSmid,MD,PhDTutorial:WHOPrequalificationProgrammeforPriorityMedicines,Hyderabad,September2021生物等效實(shí)驗(yàn)的演示在世界衛(wèi)生組織〔WHO〕的資歷預(yù)審工程中，要求對(duì)評(píng)價(jià)的多源可互換的藥品進(jìn)展生物等效性證明。為什么?如何做的?經(jīng)常嗎?為什么?雖然藥品能夠以同樣的強(qiáng)度和劑量方式含有一樣的活性組分，但是由于制藥的區(qū)別，在給有機(jī)體用藥后，活性部分的釋放和吸收能夠不同。治療效果就不同。試管內(nèi)的測(cè)試能提供有價(jià)值的信息，但是不一定能對(duì)產(chǎn)品的生物利用度或治療性能提供可靠的指點(diǎn)。生物等效性參考測(cè)試制藥等價(jià)產(chǎn)品能夠的區(qū)別藥物顆粒大小,..賦形劑消費(fèi)過(guò)程設(shè)備消費(fèi)基地批量大小….備案的生物等效性=治療等價(jià)(留意:普通，有同樣的分講解明)生物等效性假設(shè)兩個(gè)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品是制藥等價(jià)的或可交換的，那么它們就是生物等效的。而且假設(shè)在以一樣的摩爾劑量給藥后，這兩種藥的生物利用度〔率和程度〕類似度一樣，那么它們的效果和平安性將根本是一樣的。生物等效性管理和總結(jié)數(shù)據(jù)(模塊I和II)，包括GMP制藥數(shù)據(jù)(模塊III)臨床前數(shù)據(jù)(模塊IV)創(chuàng)新藥實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)/文獻(xiàn)仿制藥多源可互換的臨床數(shù)據(jù)(模塊V)生物等效性–橋接創(chuàng)新藥和仿制藥可交換性可交換性概念包括一樣的劑量方式以及順應(yīng)癥和運(yùn)用闡明。生物效價(jià)相等的產(chǎn)品可以相互替代，且不用調(diào)整任何劑量或其他額外的治療監(jiān)查。如何做的?證明生物等效性藥效學(xué)研討臨床研討體外方法生物等效性研討僅僅例外的!或檢測(cè)的產(chǎn)品藥品消費(fèi)質(zhì)量管理規(guī)范〔GMP〕批量大小試點(diǎn)批量商業(yè)批量不小于100000單位，或10%的產(chǎn)業(yè)批量大小〔大于任何一個(gè)〕研討產(chǎn)品容量的差別(TandR)最好不應(yīng)該超越5%。發(fā)現(xiàn)兩個(gè)產(chǎn)品差別的最大敏感強(qiáng)度。資歷預(yù)審比較器引薦的比較器列表可在世界衛(wèi)生組織的網(wǎng)站上獲得。來(lái)源于管理良好的市場(chǎng)并曾經(jīng)確立了質(zhì)量、平安和效果的創(chuàng)新產(chǎn)品。其他比較器必需求證明是正當(dāng)?shù)?。建議咨詢世界衛(wèi)生組織。方案一個(gè)生物等效性研討

研討受試者入選受試者描畫(huà)自愿者;吸煙者、素食者、顯型者….核對(duì)自愿者的安康(如心電圖、臨床血生化和血壓等)取決于可變性的自愿者數(shù)目；至少12個(gè)(歐盟：安康的，18-55歲之間；FDA:兩種性別，大于18歲)隨機(jī)化目的:最小化個(gè)體之間的可變性，以便覺(jué)察產(chǎn)品之間的差別！設(shè)計(jì)生物等效性研討單劑量、兩個(gè)階段、交叉研討設(shè)計(jì)的金規(guī)范參照(比較器)/檢測(cè)(仿制藥)安康自愿者設(shè)計(jì)生物等效性研討非復(fù)制的生物等效性研討的規(guī)范方式平均生物等效性單次給藥反響和時(shí)間90%CI曲線下面積和80–125%最大濃度方案一個(gè)生物等效性研討

研討樣本取樣次數(shù)大約3-4個(gè)樣本來(lái)描畫(huà)“攝入〞大約3個(gè)取樣次數(shù)到達(dá)峰濃度大約3-4個(gè)樣本來(lái)描畫(huà)排出足夠“描畫(huà)〞至少80%的總曲線下面積-通常12-18個(gè)樣本清洗期(不少于5個(gè)半衰期)最小值!特定的生物等效性情景高度可變的藥物治療指數(shù)小的藥物食物效應(yīng)代謝物的丈量改動(dòng)了的釋放劑型固定結(jié)合的產(chǎn)品有內(nèi)在毒性的藥物分析方法產(chǎn)業(yè)的FDA指南生物分析方法驗(yàn)證，2001年五月產(chǎn)業(yè)的ICH指南分析方法的驗(yàn)證：定義和術(shù)語(yǔ)，1995年6月分析程序的驗(yàn)證：方法學(xué)，1996年11月生物等效性研討的質(zhì)量 藥物消費(fèi)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)是一個(gè)國(guó)際性的倫理、科學(xué)質(zhì)量規(guī)范，用來(lái)指點(diǎn)涉及人類受試者的實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、開(kāi)展、記錄和報(bào)道。對(duì)此規(guī)范的依從能保證參與實(shí)驗(yàn)的受試者的權(quán)益、平安和福利得到維護(hù)；保證符合GCP所來(lái)源的赫爾辛基宣言，并保證臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)可靠的。

生物等效性實(shí)驗(yàn)信息表〔BTIF〕

/prequal供懇求者參考的信息仿制藥，附錄：陳說(shuō)生物等效性實(shí)驗(yàn)的信息生物等效性實(shí)驗(yàn)信息表〔BTIF〕常見(jiàn)的不依從GCP的情況沒(méi)有知情贊同，復(fù)雜的言語(yǔ)倫理委員會(huì)不獨(dú)立給藥劑量程序沒(méi)有充分記錄存檔，沒(méi)有藥物的管理分析證書(shū)與研討產(chǎn)品不一致或闡明不夠詳細(xì)給予的上癮物質(zhì)沒(méi)有檢測(cè)退出沒(méi)有很恰當(dāng)?shù)赜涗洿鏅n用餐不規(guī)范并且未記錄未監(jiān)查血樣的儲(chǔ)存未指明藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算方法異常值的解釋不充分色譜圖與數(shù)據(jù)不一致不依從生物分析部分關(guān)鍵偏向百分比經(jīng)常嗎?生物等效性當(dāng)制藥足夠相等時(shí):水溶液靜脈內(nèi)溶液肌肉內(nèi)、皮下溶液口服溶液耳或眼部溶液部分液狀產(chǎn)品噴霧器吸入或鼻用噴霧的水溶液重構(gòu)后作為溶液的粉末氣體能夠?yàn)橐粋€(gè)濃度證明生物等效性直接釋放(IR)經(jīng)口的劑量方式：同樣的制造商和消費(fèi)過(guò)程線性藥代動(dòng)力學(xué)不同的濃度有一樣的定性組成(WHO)活性物質(zhì)和賦形劑之間有一樣的比率，或者為了防止低濃度的活性物質(zhì)有一樣賦形劑〔少于5%〕類似的溶解屬性(WHO)假設(shè)一個(gè)產(chǎn)品涉及好幾個(gè)濃度并且：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)〔BCS〕的生物免除 “假設(shè)經(jīng)過(guò)稱心的體外數(shù)據(jù)能證明體內(nèi)的作用是沒(méi)有差別的，那么生物等效性研討就可以被免除。〞對(duì)經(jīng)口直接釋放的劑量方式產(chǎn)生全身的反響是有效的！生物免除的理由所基于的規(guī)范源于以生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)〔BCS〕為根底的概念?；贐CS的生物免除的根底

懇求/決議WHO–技術(shù)報(bào)道系列，2006年5月，No.937附錄7:多源的(仿制的)藥品:針對(duì)確立可互換性的注冊(cè)要求的指南)附錄8:提議對(duì)WHO提出的根本藥物立刻釋放的固體經(jīng)口劑量方式的模型列表進(jìn)展體內(nèi)生物等效性的免除FDA–產(chǎn)業(yè)指南:“免除立刻釋放的固體經(jīng)口劑量方式的體內(nèi)生物等效性研討包括基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的某種活性部分或活性組分。〞(2000)EU-指南:“留意對(duì)生物利用度和生物等效性的指點(diǎn)。〞CPMP/EWP/QWP/1401/98;paragraph5.1基于BCS的生物免除生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) 分解(劑型和藥物活性組分) 藥物產(chǎn)品溶液中的原料藥 經(jīng)膜運(yùn)輸 系統(tǒng)中的原料藥

生物利用度的簡(jiǎn)化機(jī)械學(xué)觀念根據(jù)WHO的BCS類別I高度浸透的高度可溶解的(迅速溶解或?qū)傩员容^)合格的類別III浸透性差高度可溶解的假設(shè)迅速溶解，那么合格類別II高度浸透的溶解性差的僅當(dāng)弱酸，在pH6.8時(shí)高度可溶且能溶解時(shí)合格。類別IV浸透性差溶解性差不合格吸收>85%pH1-6.8時(shí)的溶解度基于BCS的生物免除懇求表

藥物資歷預(yù)審會(huì)鑒定符合基于BCS生物免除懇求的活性藥物組分。不一定要在懇求中提供數(shù)據(jù)來(lái)支持各自API〔s〕的BCS分類，也就是支持原料藥溶解性或浸透性類別的數(shù)據(jù)。 對(duì)比分解最后產(chǎn)品是有必要的。

WHO基于BCS的生物免除WHO選擇做生物免除的活性物質(zhì)艾滋病:拉米夫定司他夫定齊多夫定肺結(jié)核:左氧氟沙星氧氟沙星乙胺丁醇片異煙肼吡嗪酰胺基于BCS的生物免除懇求表

假設(shè)懇求者尋求免除基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性研討，該設(shè)計(jì)的懇求表是用來(lái)促進(jìn)懇求者與WHO的藥物資歷預(yù)審工程之間的信息交換的。 更多信息，請(qǐng)研討各個(gè)WHO生物免除指南文件。假設(shè)是為曾經(jīng)提交的產(chǎn)品額外的濃度懇求生物免除，那么就不能運(yùn)用懇求表。應(yīng)該運(yùn)用一個(gè)單獨(dú)的“額外濃度生物免