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第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)
徐文方教授半個(gè)世紀(jì)之前,人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少,尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試,主要是通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)??窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見(jiàn)性和盲目性,人力和物力的巨大消耗,發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來(lái)越低,促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展,定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn),基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中,新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來(lái),新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,優(yōu)良的新藥不斷問(wèn)世,為世界制藥工業(yè)帶來(lái)了勃勃生機(jī)。新藥設(shè)計(jì)新技術(shù)…
第一節(jié)藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)徐文方教授13章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)1.以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用,此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合?,F(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世,其中絕大多數(shù)是GPCR的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如,治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦,中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾,a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。
近年來(lái),受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá),有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明,為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)?,F(xiàn)已知道,腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型,多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型,阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來(lái)提出的一種新概念,是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性,但目前在體內(nèi)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。孤兒受體的發(fā)現(xiàn)以及應(yīng)用逆向分子藥理學(xué)(reversemolecularpharmacology)建立孤兒受體篩選新藥的模型,為新藥開(kāi)發(fā)提供了更多的有效手段。
2.以酶為靶點(diǎn):
由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑,因此,酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程,降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物,應(yīng)該對(duì)靶酶有高度親和力和特異性。近年來(lái),基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo),合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快,目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。
近年來(lái),酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有:降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑,腎素抑制劑,調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑,抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子,在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過(guò)量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過(guò)量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。3.以離子通道為靶點(diǎn):
帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞,不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息,構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分,保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量,進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能,可用于疾病的治療。K+,Cl-
ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234這方面的研究近年來(lái)進(jìn)展較快。如:
作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平
作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑,如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑;而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑,主要用于高血壓、心絞痛的治療。
III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑,主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。
4.以核酸為靶點(diǎn):
人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的。因此,可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶,利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo),以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開(kāi)展。
二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用(阻斷或刺激)的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個(gè)基本因素,一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度,以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相(pharmacokineticphase)來(lái)描述。另一個(gè)重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合,以藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相(pharmcodynamicphase)來(lái)闡述。1.動(dòng)力學(xué)時(shí)相:
對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō),除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外,還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除。藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì),理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異,很可能與影響其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程有關(guān)。
2.藥效學(xué)時(shí)相:
結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后,與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物,進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變,觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。
三、藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合,除靜電相互作用外,主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接,形成藥物-受體復(fù)合物,其中共價(jià)鍵的鍵能很大,結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。生長(zhǎng)因子和受體…1.共價(jià)鍵結(jié)合:
這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵,它難以形成,但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過(guò)與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵,從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。2.非共價(jià)鍵的相互作用:
化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵,保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合,對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來(lái)說(shuō),藥物和受體間持久作用是非常有害的,人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上,這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來(lái)說(shuō)已足夠牢固和穩(wěn)定,使其不太易于從作用部位除去。
帶有電荷的蛋白多肽鏈…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合,是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種,是藥物受體復(fù)合物形成過(guò)程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式,在藥物-受體相互作用過(guò)程中起著重要的作用。受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng),那么藥物的正電荷(或部分正電荷)與受體的負(fù)電荷(或部分負(fù)電荷)產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷(或部分負(fù)電荷)與受體的正電荷(或部分正電荷)產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時(shí),分子的其余部分還能與受體通過(guò)分子間普遍存在的范德華引力相互吸引,這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。
局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…
四、藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)由蛋白質(zhì)組成的受體,有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí),作用的原子或基團(tuán)間的距離對(duì)于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團(tuán)間的距離,手征性中心及取代基空間排列的改變,均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性,從而影響藥物和受體的結(jié)合。由于受體和藥物都是三維實(shí)體,也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu),即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異,如順、反式已烯雌酚的例子。光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心,兩個(gè)對(duì)映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外,有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同,例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中,左旋體和右旋體的生物活性并不相同,例如D-(-)-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑,比L-(+)-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為,這類藥物需要通過(guò)三點(diǎn)與受體結(jié)合,如圖12-8中D-(-)腎上腺素通過(guò)下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合:1)氨基;2)苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基;3)側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。有一些藥物,左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣,如扎考必利(Zacopride)是通過(guò)拮抗5-HT3受體而起作用,為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明,(R)-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑,而(S)-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑。
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