人類的多基因遺傳-1課件

第五章多基因遺傳病PolygenicInheritanceDisease本章介紹高血壓、糖尿病、哮喘，這些常見的疾病屬于多基因遺傳病。多基因遺傳的性狀是一種數(shù)量性狀，在群體中呈正態(tài)分布。多基因遺傳病的發(fā)生，不僅受遺傳的影響，而且受環(huán)境的影響。在多基因遺傳病中，遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用決定一個(gè)個(gè)體的易患性。易患性達(dá)到一定限度，個(gè)體就會(huì)患病。由此，估計(jì)多基因遺傳病的發(fā)病率，要考慮到家族中的親屬級(jí)別、患病人數(shù)、病情等多種因素。

第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀

（quantitativetrait）（一）質(zhì)量性狀（qualitativetrait）單基因性狀的遺傳決定于單個(gè)主基因（majorgene）。變異的個(gè)體可明顯區(qū)分為2～3個(gè)群，之間差異顯著。這類性狀的變異在群體中的分布是不連續(xù)的，稱為質(zhì)量性狀（qualitativetrait）。（二）數(shù)量性狀（quantitativetrait）某類性狀在群體中的分布是連續(xù)的，這類性狀稱為數(shù)量性狀。多基因遺傳病的變異在群體中的分布是連續(xù)的，可以正態(tài)分布曲線表示。如：人的身高、體重、膚色、血壓和智力都是多基因性狀。質(zhì)量性狀：完全顯性：aaAA、Aa數(shù)量性狀：

140150160170180190(cm)403020100

平均值身高遺傳隱性AA、Aaaa不完全顯性：aaAaAA

人皮膚顏色的變異白中間黑變員數(shù)多基因表型：體重?cái)?shù)量性狀與質(zhì)量性狀的關(guān)系數(shù)量性狀呈連續(xù)變異，受微效多基因控制；質(zhì)量性狀呈現(xiàn)不連續(xù)變異，受主基因控制（對(duì)性狀起主要決定作用的基因叫主基因）。無論哪種基因都位于染色體上，所以，對(duì)性狀的控制就有某些必然聯(lián)系，同時(shí)又有區(qū)別二．多基因假說

人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對(duì)主基因，而是有多對(duì)基因協(xié)同決定，這些基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶?，故稱微效基因（minorgene），多對(duì)微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)。這些基因稱為累加基因（additivegene）。多基因遺傳時(shí)，除受微效基因作用外，還受環(huán)境因素的影響，因此，這種遺傳方式又稱多基因遺傳或多因子遺傳（multifactorialinheritance）。多基因假說的要點(diǎn)（1）每對(duì)基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿У模易饔孟嗟炔⒊世奂幼饔?；?）微效基因之間缺乏顯隱性關(guān)系，可分為有效基因和無效基因。多基因一方面對(duì)某一數(shù)量性狀起微效基因作用，另一方面起修飾作用；（3）微效基因易受環(huán)境條件影響。微效基因的作用常常被整個(gè)基因型和環(huán)境的影響所遮蓋，難以識(shí)別個(gè)別基因的作用；（4）多基因也位于核染色體上，并具有分離、重組、連鎖等性質(zhì)。因各種因素的相互作用，某些基因也表現(xiàn)顯隱性關(guān)系，有時(shí)表型分布呈偏態(tài)。第二節(jié)多基因遺傳病一、多基因遺傳病

（polygenicinheritancedisorder）多基因遺傳病是指多對(duì)微效基因及環(huán)境因素共同控制的遺傳病，又稱多因子遺傳病或復(fù)雜疾?。╟omplexgeneticdisease）。發(fā)病率一般都超過1/1000，疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)。例如：某些常見的多基因遺傳病人類的原發(fā)性高血壓糖尿病冠狀動(dòng)脈病精神分裂癥哮喘某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）精神分裂癥二多基因遺傳病的特點(diǎn)

發(fā)病有家族聚集傾向，但不同于單基因遺傳病，同胞發(fā)病率較低?；颊咭患?jí)親屬（雙親、同胞、子女）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。

隨親屬級(jí)別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低，群體發(fā)病率愈低的病種中，這種特征愈明顯。

近親婚配時(shí)，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增高，但不如常染色體隱性遺傳病那樣顯著。

發(fā)病率有種族或民族差異，這表明不同種族或民族的基因庫是不同的。某些多基因遺傳病患者不同級(jí)別親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)一卵雙生一級(jí)親屬二級(jí)親屬三級(jí)親屬疾病群體發(fā)病率唇裂±腭裂0.001×400×40×7×3足內(nèi)翻0.001×300×25×5×2神經(jīng)管缺損0.002×8×2先天性髖關(guān)節(jié)脫臼0.002×200×25×3×2先天性幽門狹隘0.005×80×10×5×1.5

疾病名稱群體發(fā)病率中國人美國人脊柱裂0.0030.0025無腦兒0.0050.002唇/腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0080.015先天性髖關(guān)節(jié)脫臼0.0150.007

三、度量多基因病的常用指標(biāo)

（一）易患性閾值學(xué)說1、易感性和易患性易感性（susceptibility）在多基因遺傳病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的個(gè)體有患病的遺傳基礎(chǔ)，這種由多基因遺傳基礎(chǔ)決定的患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn),稱為易感性。易感性僅指個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)。易患性（liability）多基因遺傳病中，由于遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同作用，決定了一個(gè)個(gè)體是否易于患病，稱為易患性（liability）。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態(tài)分布，即群體中大多數(shù)個(gè)體的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。２、閾值（threshold）當(dāng)一個(gè)個(gè)體的易患性達(dá)到一定限度，這個(gè)個(gè)體就要患病，這個(gè)限度即閾值（threshold）。易患性的變異在群體中的分布就被閾值分為兩部分：大部分為正常個(gè)體，小部分為患者。

閾值學(xué)說在一定的環(huán)境條件下，閾值標(biāo)志著發(fā)病所需的、最低限度的易感基因（致病基因）的數(shù)量。低高

易患性8070605040302010變員數(shù)平均值群體發(fā)病率閾值變員數(shù)舒張壓

-40----60------------90----130-mmHg正常個(gè)體閾值例：原發(fā)性高血壓

群體易患性平均值與閾值的關(guān)系

群體易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn)(越近)

則易患性平均值越低（越高），發(fā)病率越低(越高)。因此，可從群體發(fā)病率的高低計(jì)算出閾值與平均值之間的距離。

易患性平均值閾值易患性低高閾值低高

發(fā)病率2.3%發(fā)病率0.13%（二）遺傳率

（heritability）多基因性狀或疾病的發(fā)生受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響,其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率或遺傳度，常用百分率（%）來表示。遺傳率=100%，遺傳率≥70%～80%，遺傳率≤30%～40%，遺傳率=0一些常見多基因遺傳病的群體發(fā)病率和遺傳度疾病與畸形群體發(fā)病率（%）患者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳度（%）唇裂±腭裂0.17476腭裂0.04276先天性髖關(guān)節(jié)脫位

0.1～0.2

男性先證者4女性先證者170先天性幽門狹窄

0.3

男性先證者2女性先證者1075先天性畸形足0.1368先天性巨結(jié)腸

0.02

男性先證者2女性先證者880疾病與畸形群體發(fā)病率（%）患者一級(jí)親屬發(fā)病率（%）遺傳度（%）脊柱裂0.3460無腦兒0.5460先天性心臟病0.52.835精神分裂癥0.5～1.010～1580早發(fā)型糖尿病0.22～575原發(fā)性高血壓4～1015～3062冠心病2.5765哮喘1～21280消化性潰瘍4837強(qiáng)直性脊椎炎

0.2

970（三）多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)1.遺傳率較高（７０％～８０％），群體發(fā)病率在０.１％～１％的多基因病中，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率近似于群體發(fā)病率的平方根f=（f代表患者一級(jí)親屬發(fā)病率，p代表一般群體發(fā)病率）例如：唇裂在我國人群中的發(fā)病率為０.17％，遺傳率為７６％，患者一級(jí)親屬的發(fā)病率為=0.04(4%)Edward公式

如果群體發(fā)病率過高或過低，則上述Edward公式不適用。要了解一群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級(jí)親屬發(fā)病率的關(guān)系，在下圖中即可查出。如原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳率為62%，患者一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從下圖中即可查出約為16%。2.在一個(gè)家庭中，有兩個(gè)以上患者時(shí)，一級(jí)親屬的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。例如：唇裂生一個(gè)患兒時(shí)，估計(jì)第二胎的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是4%

生兩個(gè)患兒時(shí)，估計(jì)第三胎的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是10%3.病情嚴(yán)重者，其一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。例如：患者一側(cè)唇裂，同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.6%，兩側(cè)唇裂合并腭裂患者同胞的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為5.6%4.發(fā)病率有性別差異時(shí)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)某一多基因病，如果發(fā)病率有性別差異時(shí)，則發(fā)病率低的一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。（carter效應(yīng)）低的性別患者低高

易患性變員數(shù)平均值閾值♂♀例如：先天性幽門狹窄男性的發(fā)病率0.5%，女性0.1%;

男性患者的兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為5.5%，女兒為1.4%；女性患者的兒子發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為20%，女兒為7%。閾值低高

易患性平均值0.05%0.01%四、多基因病的研究進(jìn)展

雙生子法領(lǐng)養(yǎng)研究相關(guān)分析（利用候選基因）連鎖分析連鎖分析流程：1、家系收集與整理—大家系，隔離封閉2、提取基因組DNA3、基因組掃描—分析微衛(wèi)星DNA4、計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)分析連鎖位點(diǎn)5、分析連鎖位點(diǎn)附近的控制基因結(jié)構(gòu)多基因病研究的趨向——定位克隆統(tǒng)計(jì)學(xué)分析連鎖分析LodScore受累同胞對(duì)受累親屬對(duì)關(guān)聯(lián)分析單體型相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)遺傳連鎖不平衡染色體畸變定位

全基因組掃描精神分裂癥可能的易感基因侯選區(qū)染色體易感基因候選區(qū)研究者及文獻(xiàn)出處

2222q11

NatGenet1998

22q

AmJMedGenet1998

22q12AmJMedGenet1996

D22S278ColdSpringHarbSympQuantBiol1996

22q12-q13.1AmJMedGenet199666p23(D6S309-D6S1578)AmJMedGenet1999