腫瘤脂代謝異常和脂代謝調(diào)節(jié)治療

腫瘤脂代謝異常和脂代謝調(diào)節(jié)治療脂類是三大營養(yǎng)素之一，除了與能量供應(yīng)和儲存密切相關(guān)外，還有兩個方面作用：是細(xì)胞的主要構(gòu)件分子。磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂等）和膽固醇是細(xì)胞膜的主要成分，脂類代謝改變會直接影響細(xì)胞膜合成和細(xì)胞增殖；是細(xì)胞生命活動中的重要活性分子。多種脂類分子及其代謝中間物可參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥和血管調(diào)節(jié)等，并與細(xì)胞增殖、細(xì)胞黏附和運動等密切相關(guān)。因此，脂類代謝異常不僅與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)，而且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。腫瘤脂類異常代謝是改變腫瘤代謝，也稱腫瘤代謝重編程（metabolismreprogramming）的重要組成部分。腫瘤細(xì)胞脂類代謝異常主要表現(xiàn)為不受控制的脂肪酸從頭合成和脂類合成增強，為腫瘤細(xì)胞增殖持續(xù)提供所需的構(gòu)件分子。而腫瘤宿主的脂類代謝則與之相反，不斷進行脂肪動員和分解，同時存在不同程度外源性脂類利用障礙。這些改變與腫瘤癌基因信號通路增強、相關(guān)代謝酶改變和炎癥等密切相關(guān)。因此，腫瘤脂類異常代謝通路及相關(guān)酶是腫瘤潛在的抗癌藥物治療靶點，也是腫瘤營養(yǎng)支持治療的重要參考依據(jù)。1、腫瘤細(xì)胞脂類異常代謝腫瘤細(xì)胞脂類異常代謝主要表現(xiàn)為脂肪酸從頭合成和脂類合成增強，脂肪酸分解降低[1]。各種腫瘤均顯示內(nèi)源性脂肪酸生物合成增高，而大多數(shù)正常細(xì)胞，即便是有著相對較高的增殖速度細(xì)胞也是優(yōu)先利用飲食中和（或）內(nèi)源性脂類來合成新的結(jié)構(gòu)脂類。盡管一些正常組織，如脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、激素敏感細(xì)胞和胎肺組織具有非?；钴S的脂肪酸合成信號，但在大多數(shù)正常細(xì)胞中脂肪酸從頭合成均受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂肪酸從頭合成增加與細(xì)胞脂類水平無關(guān)，其原因還不清楚，這可能與腫瘤細(xì)胞不斷增殖需要合成大量膜脂有關(guān)，并且與腫瘤細(xì)胞惡性表型(侵襲和遷移等)密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞快速增殖需要不斷補充能量和合成構(gòu)件大分子。為了滿足這些需求，腫瘤細(xì)胞的代謝信號明顯發(fā)生了改變，其中最重要的代謝改變之一就是腫瘤細(xì)胞脂肪酸從頭合成大大增強。脂類合成信號涉及了脂肪酸合成信號和甲羥戊酸信號，后者導(dǎo)致了膽固醇和類異戊二烯合成。脂肪酸從頭合成的重要構(gòu)件分子是乙酰CoA，其主要來源有兩個途徑：其一，主要來自三羧酸循環(huán)的檸檬酸，檸檬酸出線粒體進入胞質(zhì)后在檸檬酸裂解酶催化下裂解為乙酰CoA和草酰乙酸。而檸檬酸有兩個主要來源，分別是葡萄糖和谷氨酰胺，因此腫瘤細(xì)胞對于葡萄糖和谷氨酰胺消耗非常大，而且兩者是相互促進腫瘤細(xì)胞攝?。?］。其二，腫瘤細(xì)胞直接從胞外攝取乙酸并在乙酰CoA合成酶催化生成乙酰CoA。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血清乙酸水平明顯低于健康對照者［3］。在許多腫瘤細(xì)胞中參與脂肪酸和脂類(磷脂和膽固醇等)合成通路酶表達和活性顯著升高，而腫瘤細(xì)胞癌基因激活PI3K/Akt信號通路，癌蛋白ErbB2和HIF-1等都可促進脂類合成酶的表達，如脂肪酸合成酶(fattyacidsynthase，F(xiàn)AS)、ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-citricacidlyase，ACLY)，乙酰CoA羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase，ACC)，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMGCoAR)、Spot14或稱甲狀腺素反應(yīng)蛋白(thyroidhormoneresponseprotein，THRP)和單脂酰甘油脂酶(monoacylglycerollipase，MAGL)等［4,5］(圖1)。ACLY是催化檸檬酸裂解生成乙酰-CoA和草酰乙酸的胞質(zhì)酶。在多種腫瘤中都有ACLY上調(diào)或激活，抑制ACLY活性時可明顯阻滯腫瘤細(xì)胞增殖。2013年復(fù)旦大學(xué)雷群英教授課題組［6］發(fā)現(xiàn)ACLY多肽鏈的540、546和554賴氨酸殘基(K)位點乙?；揎椇?，促進了脂類生物合成及腫瘤生長，并且在肺癌組織中證實ACLY乙?；矫黠@升高，進一步研究證實，ACLY3K也是泛素化修飾位點，兩者存在競爭關(guān)系。當(dāng)在高葡萄糖條件下通過激活PCAF(P300/calciumbindingprotein-associatedfactor)乙酰轉(zhuǎn)移酶促進ACLY乙?；?，而阻斷ACLY泛素化和降解，提高了其穩(wěn)定性，促進脂類從頭合成、細(xì)胞增殖及腫瘤生長。FAS最初被鑒定為乳腺癌相關(guān)蛋白OA-519，實際上FAS在許多種癌細(xì)胞中均有高表達。FAS是多功能酶，它催化乙酰CoA和丙二酰CoA通過多次縮合和還原循環(huán)方式合成棕櫚酸。FAS是催化糖轉(zhuǎn)變成脂肪過程中的關(guān)鍵酶。正常情況下，F(xiàn)AS主要在肝臟細(xì)胞表達，肝臟借此合成脂肪并輸出至脂肪組織儲存并為其他組織器官供能。因此，許多組織器官主要依賴血循環(huán)中的脂類，而不表達FAS。許多腫瘤細(xì)胞，尤其是侵襲性強的腫瘤細(xì)胞中FAS表達水平顯著提高。同時，F(xiàn)AS表達是腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的早期事件，并且其表達水平可提示腫瘤發(fā)展從早期向晚期的轉(zhuǎn)變，與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。FAS表達受復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，已經(jīng)明確激素依賴的腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌中類固醇激素可誘導(dǎo)其表達，這涉及MAPK，MEK1/MEK2，和PI3K/AKT信號通路。其中PI3K/AKT信號通路在脂肪合成中發(fā)揮重要作用(圖1)?；罨腜I3K/AKT通過激活類固醇激素反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1并促進其入核而促進脂肪合成相關(guān)基因表達。最新研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤中AKT磷酸化與FAS表達之間形成正反饋，且在骨肉瘤惡性發(fā)展中起著重要作用。PI3K/AKT還可直接激活A(yù)CL促進脂肪酸合成，同時可通過下調(diào)肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A(carnitinepalmitoyltransterase-1A,CPT1A)抑制脂肪酸p-氧化。在乳頭狀甲狀腺癌亞型中，F(xiàn)AS增加與PI3K/AKT信號通路激活密切相關(guān)，而抑制FAS可阻止腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)死亡［7］。此外，HIF-1可誘導(dǎo)許多脂類合成酶系表達，在腫瘤惡液質(zhì)脂代謝紊亂中也發(fā)揮重要作用。MAGL紳匕祕:占由丿PI33CJ*kt缶如.UlfMAGL紳匕祕:占由丿PI33CJ*kt缶如.UlfT<AI一甘￥?擔(dān)圖1腫瘤細(xì)胞脂類代謝異常和調(diào)節(jié)注；FAS,fattyajcidsynth^^T脂肪酸合成孵；ACLY.ATP-citricaridlyase.JVTP-檸稼悔裂解誨+ACC,sic^^:l-CoAcarhoxylaiie,乙酰CoA玫ft酶；HMG-CoAR^J-hvndiuxy-S-inethylglLitarylciKinzyni-eArJMlissHMG-CvA還凰酹；MAGL,moiK)￡tcylglyctn?lEipase.PSH油脂稱；C?T1A,smitiiK?paknitoyltrun血rislIA,肉毒堿粽擱醸U軼移酶1A；TCA,triLaiboxylicacidcycle,三拔酸循環(huán)；QT,ululiuTLinctranspcrrtin',番頸駐胺轉(zhuǎn)運載體；GluhgliKu.^etnu'apDrLtjr,ACC是脂肪酸合成的限速酶，它催化乙酰CoA和C02生成丙二酰CoA。ACC在乳腺癌和前列腺癌中高表達，而抑制ACC導(dǎo)致脂肪合成下降和細(xì)胞凋亡。Spot14可調(diào)節(jié)多種脂肪合成相關(guān)酶基因表達，包括FAS和ACC等，乳腺癌中Spot14水平與癌侵襲性和預(yù)后差密切相關(guān)。MCF-7乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染過表達ErbB2癌基因后，脂肪酸從頭合成的酶和不同脂類（甘油磷脂、鞘磷脂和前列腺素）周轉(zhuǎn)相關(guān)酶表達明顯改變。單脂酰甘油脂酶（MAGL）在補充腫瘤細(xì)胞脂肪酸中發(fā)揮重要作用。MAGL在許多腫瘤中表達和活性增強，并且與腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)［5］。與腫瘤相關(guān)的其他脂類代謝酶：如環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）和脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）。COX-2可能在腺瘤的發(fā)展和發(fā)生中起重要作用，并且C0X-2表達增多可導(dǎo)致APC基因不能實現(xiàn)其正常功能，使大腸上皮細(xì)胞分化失平衡而出現(xiàn)異常增生。脂類代謝異常尤其是COX過度活化可使乙烯型DNA復(fù)合物形成增多，最終可能導(dǎo)致腺瘤基因不穩(wěn)定和腫瘤的發(fā)展。近年來研究表明：LOX-5在許多腫瘤組織中存在過度表達，這種過度表達抑制了細(xì)胞凋亡，促進了腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。在動物胰腺癌模型中使用LOX-5抑制劑顯著降低了肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，轉(zhuǎn)移瘤的大小及數(shù)量。2、腫瘤患者脂代謝異常愈來愈多的研究證據(jù)顯示飲食肥胖以及隨之產(chǎn)生的高血脂可能都會促進激素相關(guān)癌癥(卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌)的發(fā)展。因此，異常血脂指標(biāo)可能在評價某些腫瘤類型上是有用的標(biāo)記。由于腫瘤本身因素，以及腫瘤治療等因素會導(dǎo)致腫瘤患者體內(nèi)的物質(zhì)代謝發(fā)生明顯改變。腫瘤患者脂類代謝的主要改變包括：脂肪組織分解動員增強、外源脂類利用下降、血漿脂蛋白(乳糜微粒和極低密度脂蛋白)和甘油三酯水平升高。長期代謝改變會導(dǎo)致儲存脂肪耗竭，嚴(yán)重時骨骼肌蛋白質(zhì)分解，結(jié)果是整體性消瘦，體重不斷下降，也就是出現(xiàn)惡液質(zhì)(cachexia)。許多研究認(rèn)為脂代謝改變可能與人類和動物各種腫瘤的發(fā)展和癌癥病人的惡液質(zhì)密切相關(guān)，脂代謝改變可能是惡液質(zhì)的一個重要致病因素。因此，提出抑制脂類分解可抑制腫瘤生長［8］。許多研究發(fā)現(xiàn)，即使是非侵襲性腫瘤并且沒有發(fā)生營養(yǎng)攝入改變的腫瘤患者，都顯示腹膜后儲存脂肪的嚴(yán)重下降，這提示腫瘤產(chǎn)生了一系列分解脂類的物質(zhì)并釋放入血液中。這類活性因子包括炎癥因子(如TNF-a)、激素敏感脂肪酶(hormonesensitivelipase、HSL)、脂肪動員因子(lipid-mobilizingfactor,LMF/ZAG)和糖皮質(zhì)激素等，這些分子在癌癥早期就存在，并且隨著癌癥進展而愈來愈嚴(yán)重(圖2)。卵巢癌病人血清和腹腔液中可檢出促進脂類分解的HSL活性是正常人的2.3倍。Taylor等研究認(rèn)為，卵巢癌病人脂類代謝紊亂中HSL可能起主要作用，腫瘤病人中存在腫瘤源性脂解促進因子和整體脂代謝改變，提示脂代謝與某些腫瘤之間的相關(guān)性［9］。脂肪組織的甘油三酯脂酶(adiposetriglyceridelipase,ATGL)也與HSL—樣在惡液質(zhì)脂肪消耗中發(fā)揮重要作用。最新動物模型研究發(fā)現(xiàn)ATGL缺失的荷瘤鼠不會出現(xiàn)白色脂肪組織(whiteadiposetissue,WAT)消耗，同時也不出現(xiàn)骨骼肌降解，這表明ATGL和HSL—起參與了腫瘤惡液質(zhì)的脂肪消耗［10,11］。沖ia迪匏TNF-&丄klAPK游觀聃肪舊沖ia迪匏TNF-&丄klAPK游觀聃肪舊圖2腫瘤宿主脂肪組織甘油三酯異常分解機制

洼：LMF/ZAG,lipid-mobilizingfactor,脂肪動員因子#鋅-ti2-

糖蛋■白；TWF-n,tumorneciuiiiiiFactor,腫瘤壞死IS子-ikAC.

adenylatecyckseT腺昔酸環(huán)化隔PKAT卩retcmkin^eAT蛍門激騎民

HSL-hcnnonesensitivelipase,漱索敏感弗昉藕？IJCP1,uLtucLipling

Drol￡iiiI?解偶聯(lián)影口1；MAPK?mito^tn-LictiviitEdDivteinkiTiL^c?在脂肪組織下降60%的荷瘤鼠模型上顯示：WAT的LMF/ZAGmRNA表達水平增加10倍，棕色脂肪組織(brownadiposetissue,BAT)增加3倍，這表明LMF/ZAG在腫瘤患者脂肪代謝紊亂和惡液質(zhì)發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。LMF/ZAG存在于脂肪組織細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞內(nèi)，多種機制可以調(diào)節(jié)LMF/ZAG的表達：研究發(fā)現(xiàn)PPARy激動劑羅格列酮可以誘導(dǎo)人脂肪細(xì)胞LMF/ZAG表達上調(diào)達3倍，TNF-a可上調(diào)LMF/ZAG4倍，同時LMF/ZAG還受到腎上腺能受體陽激動劑BRL37344和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。而許多動物實驗和臨床研究提示糖皮質(zhì)激素可能是惡液質(zhì)LMF/ZAG表達升高主要調(diào)節(jié)因素：糖皮質(zhì)激素拮抗劑RU38486可以明顯減輕惡液質(zhì)患者的體重下降和WAT的LMF/ZAG水平；惡液質(zhì)鼠血漿皮質(zhì)醇水平與體重丟失成正比，皮質(zhì)醇增強是惡液質(zhì)早期的一個特征，營養(yǎng)不良的惡液質(zhì)患者尿液中皮質(zhì)醇增高。還有兒茶酚胺類增加也與惡液質(zhì)LMF/ZAG水平有關(guān)。LMF/ZAG主要通過經(jīng)典依賴GTP的腺苷酸環(huán)化酶-cAMP通路激活激素敏感脂肪酶HSL(圖2)。LMF/ZAG促進脂肪動員同時還加強脂類的氧化分解，其機制可能通過激活腎上腺素能受體P3-腺苷酸環(huán)化酶-cAMP通路而促進解偶聯(lián)蛋白(uncouplingprotein,UCP)1表達有關(guān)，而后者促進線粒體脂肪酸氧化分解［12］(圖2)。炎癥是在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中始終發(fā)揮重要作用的一個因素。腫瘤患者長期處在慢性炎癥狀態(tài)，慢性炎癥因子如TNF-a、IL-1和IL-6等在腫瘤代謝紊亂中也起著十分重要作用。許多研究發(fā)現(xiàn)TNF-a是腫瘤惡液質(zhì)患者脂肪消耗的主要細(xì)胞因子之一。TNF-a可以通過抑制脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase，LPL)表達而限制外源性脂類攝取，或通過直接促進脂肪分解等途徑來降低惡液質(zhì)患者的脂肪(圖2)。研究證實TNF-a可以促進脂肪細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表達和釋放LMF/ZAG，上調(diào)可達4倍。TNF-a促進脂肪分解機制涉及絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)p44/42和c-Jun氨基末端激酶(c-jun-NH2-terminalkinase,JNK)通路激活，主要通過專一性的抑制水解cAMP的磷酸二酯酶3B而升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。MAPK通路激活后，一方面可以抑制PLIN表達，同時磷酸修飾PLIN使之脫離脂肪滴表面，促進脂肪分解；TNF-a還可以激活NF-kB通路促進脂肪水解；MAPKp44/42和JNK通路激活后磷酸化過氧化物酶體增殖激活性受體Y(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPARy),從而阻止PPARy的轉(zhuǎn)錄激活功能［13］。3、腫瘤脂代謝調(diào)節(jié)治療腫瘤代謝紊亂或稱腫瘤代謝重編程是腫瘤發(fā)生發(fā)展侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。因此，糾正或干擾腫瘤代謝為主的腫瘤代謝調(diào)節(jié)治療是腫瘤治療的治本策略之一。干預(yù)腫瘤脂類代謝涉及腫瘤細(xì)胞和宿主兩個方面，具體包括：直接糾正腫瘤脂代謝紊亂或阻止失控的脂類合成；控制由腫瘤引起的慢性炎癥狀態(tài)，糾正激素和相關(guān)信號紊亂，以及通過營養(yǎng)素干預(yù)來選擇性饑餓腫瘤和改善腫瘤患者營養(yǎng)狀況等。腫瘤細(xì)胞脂肪酸從頭合成通路是抗腫瘤的重要靶點，如關(guān)鍵酶FAS在許多腫瘤(乳腺癌，前列腺癌等)高表達并且與預(yù)后差密切相關(guān)，因此，抑制FAS活性可顯著影響腫瘤細(xì)胞增殖。藍色頭孢霉菌的自然代謝產(chǎn)物淺藍菌素(cerulenin)是FAS抑制劑，可以顯著阻斷細(xì)胞系內(nèi)脂肪酸合成，對多種癌細(xì)胞系和人卵巢癌(0VCAR3)移植瘤具有細(xì)胞毒作用。在這基礎(chǔ)上進一步研發(fā)出了一個小分子的FAS抑制劑C75。C75比淺藍菌素化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，對多種人癌細(xì)胞系，以及乳腺癌、前列腺癌、間皮細(xì)胞瘤和卵巢癌移植瘤抑制作用更強，C75除了抑制脂肪酸合成外，還能激活CPT-1促進脂肪酸進入線粒體氧化分解。此外，研究發(fā)現(xiàn)C75還下調(diào)ErbB2，Akt，pAkt，和p21(waf1)水平，這些可能也是C75抑制癌細(xì)胞增殖和促進凋亡的作用機制［14］。此外，從常用于治療癌癥的卷柏科植物分離獲得的穗花杉雙黃酮(Amentoflavone)能明顯抑制FAS活性，并通過調(diào)節(jié)Her2通路下調(diào)FAS表達，從而發(fā)揮出抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和促進凋亡的作用［15,16］。過去研究已經(jīng)表明MAGL參與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，特別與結(jié)腸癌關(guān)系密切。最新研究提示MAGL可以作為結(jié)直腸癌治療的潛在靶點，MAGL抑制劑JZL184可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和促進凋亡；抑制不同惡性程度結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性，同時還發(fā)現(xiàn)JZL184增強癌細(xì)胞對5-FU的敏感性［17］。多不飽和脂肪酸代謝和生物轉(zhuǎn)化通路對腫瘤影響很大。許多腫瘤細(xì)胞高表達COX、LOX和細(xì)胞色素P450等，這些酶可將3-6多不飽和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFAs)轉(zhuǎn)化為高活性類花生四烯酸分子，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和死亡。相反，多種來自3-3多不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物可明顯抑制腫瘤發(fā)生通路，如二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3-317,18-環(huán)氧化物能級聯(lián)激活抗增殖和促凋亡通路，經(jīng)LOX代謝產(chǎn)生的消退素(resolvins)是腫瘤源性炎癥通路的有效抑制因子。因此，含有3-3多不飽和脂肪酸磷脂分子可能是潛在抗癌劑，近來已成功對這類分子進行烷基化修飾以提高體內(nèi)的穩(wěn)定性。烷基化磷脂對多種腫瘤(皮膚癌和白血病)有較高的抗癌活性，并且可與已有抗癌藥一起發(fā)揮協(xié)調(diào)效應(yīng)［18］。此外，最新發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)的一類新型脂類分子—羥脂肪酸支鏈脂肪酸酯(branchedfattyacidestersofhydroxyfattyacids,FAHFAs)具有改善胰島素抵抗，抑制整體炎癥反應(yīng)的作用。FAHSAs作用及機制與3-3脂肪酸基本相似［19］。因此，這類新型脂類分子不僅可用于預(yù)防和治療糖尿病等代謝疾病，也可能對腫瘤有潛在預(yù)防和治療作用。最新研究發(fā)現(xiàn)一些富含多不飽和脂肪酸食用油(葵花籽油，籃薊油)可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，尤其是來自花生油中的四烯酸單細(xì)胞油和葵花籽油中的單脂酰甘油和二脂酰甘油具有明顯抑制MAGL活性而發(fā)揮預(yù)防結(jié)直腸癌的作用［20］。腫瘤病人營養(yǎng)支持中補充脂類是非常重要的，一般脂類可提供正常成人所需總熱量的20%~30%，在一些特殊疾病如慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)、糖尿病和腫瘤等的治療中45%以上的熱量由脂肪提供，有利于控制血糖和減少CO2產(chǎn)生。對葡萄糖依賴性強的腫瘤(如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等)可進一步提高脂類功能比例，即可以通過生酮飲食(ketogenicdiet,KD)來減少葡萄糖供應(yīng)而抑制腫瘤增殖。一般KD中的脂類與蛋白質(zhì)和糖組成比為4:1,在增加脂類供應(yīng)同時還要注意調(diào)整各種脂肪酸組成比例，盡可能要增加必需脂肪酸比例，特別是多不飽和的3-3脂肪酸(EPA和DHA)，同時盡量減少3-6脂肪酸攝入。這樣除了發(fā)揮一般KD作用外，進一步發(fā)揮3-3脂肪酸的抗炎和抗癌作用［8］。參考文獻MenendezJA,LupuR.Fattyacidsynthaseandthelipogenicphenotypeincancerpathogenesis.NatRev.Cancer.2007;7(10):763-777.KaadigeMR,LooperRE,KamalanaadhanS,etal.GlutaminedependentanapleurosisdictatesglucoseuptakeandcellgrowthbyregulatingMondoAtranscriptionalactivity.PNAS.2009;106(35):14878-14883.PomareEW,BranchWJ,CummingsJH.Carbohydratefermentationinthehumancolonanditsrelationtoacetateconcentrationsinvenousblood.JClinInvest.1985;75(5):1448-1454.ChiaradonnaF,MorescoRM,AiroldiC,etal.Fromcancermetabolismtonewbiomarkersanddrugtargets.BiotechnolAdv.2012;30(1):30-51.QinH,RuanZH.TheRoleofMonoacylglycerolLipase(MAGL)intheCancerProgress.CellBiochemBiophys.2014;70(1):33-36.LinR,TaoR,GaoX,etal.AcetylationStabilizesATP-CitrateLyasetoPromoteLipidBiosynthesisandTumorGrowth.MolCell.2013;51(4):506-518.UddinS,SirajAK,Al-RasheedM,etal.FattyacidsynthaseandAKTpathwaysignalinginasubsetofpapillarythyroidcancers.JClinEndocrinolMetab.2008;93(10):4088-4097.TisdaleMJ,BeckSA.Inhibitionoftumour-inducedlipolysisinvitroandcachexiaandtumourgrowthinvivobyeicosapentaenoicacid.BiochemPharmacol.1991;41(1):103-107.TaylorDD,Gercel-TaylorC,JenisLG,etal.Identificationofahumantumor-derivedlipolysispromotingfactor.CancerRes.1992;52(4):8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