兒童用藥（化學藥品）藥學開發(fā)指導原則（試行）

1兒童用藥(化學藥品)藥學開發(fā)指導原則(試行)兒童用藥開發(fā)的基本原則和成人用藥基本一致，應(yīng)該為兒童患者提供經(jīng)過評價并且確認適用的藥物，同時應(yīng)該避免兒童接受非必要的臨床試驗。考慮到兒童用藥臨床研究的復成人劑型不一定適用于兒童人群。如果將成人制劑處理后給兒童使用，可能會導致劑量不準確、藥物穩(wěn)定性和生物利用度改變、患者可接受性差等藥物相關(guān)的風險升高，其中還涉及輔料可能導致兒童人群出現(xiàn)成人沒有出現(xiàn)或者程度不同的不良反應(yīng)等。因此，兒童用藥藥學開發(fā)的關(guān)鍵在于確保目標年齡段的兒童獲得積極的獲益-風險比以及質(zhì)量穩(wěn)定的藥品，同時充分保證兒童患者的依從性。此外，特定年齡段兒童用本指導原則重點從給藥途徑和劑型的選擇、原料藥、輔料、包裝系統(tǒng)和給藥裝置、患者可接受性等方面闡述兒童用藥藥學開發(fā)的特點，旨在為兒童用藥的藥學開發(fā)提供研發(fā)思本指導原則適用于兒童用化學藥品藥學開發(fā)。兒童用醫(yī)2本指導原則不具有強制性的法律約束力，僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知，根據(jù)科學研究的進展將不斷完善本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容。鼓勵注冊申請人針對兒童藥物開發(fā)中的技術(shù)問題與藥品監(jiān)管部門積極溝通和討論，促進我國的方法基礎(chǔ)上重點考慮兒童人群的生理和病理特征，合理選擇給藥途徑和劑型，確保制劑產(chǎn)品的計量準確性、給藥便利根據(jù)一般藥物臨床研究規(guī)律，最初研究通常在成人中開數(shù)據(jù)、原料藥的關(guān)鍵理化特性、原料藥和成人用制劑的質(zhì)量屬性和穩(wěn)定性等。結(jié)合目標產(chǎn)品已有數(shù)據(jù)和既有開發(fā)經(jīng)驗，3初步選擇適宜的給藥途徑和劑型。不同年齡段兒童人群可接一般需評估的因素包括疾病情況、治療持續(xù)時間、原料藥特性、輔料特性及安全性、穩(wěn)定性、劑量要求、計量和給藥裝置、計量誤差的風險和使用者因素（例如患者可接受性和使新生兒由于其生理發(fā)育的特殊性，需要特別關(guān)注新生兒給藥途徑和制劑的選擇，例如應(yīng)考慮制劑對電解質(zhì)、體液或?qū)o藥和生物利用度的影響等。應(yīng)盡量避免肌肉給藥，因為評估制劑的耐受性。當開發(fā)用于早產(chǎn)兒的直腸制劑時應(yīng)特別進一步確認擬用兒童人群中每一個目標年齡組兒童用藥的合理性，進而確定目標產(chǎn)品質(zhì)量概況。注意應(yīng)對藥物安全44.產(chǎn)品開發(fā)的實施參考常規(guī)藥品的藥學相關(guān)技術(shù)指導原則進行產(chǎn)品開發(fā)的具體實施。在藥品開發(fā)的不同階段可采用不同的控制策略，建議特別關(guān)注兒童患者的可接受性，包括包裝系統(tǒng)、給藥裝在藥物開發(fā)早期應(yīng)綜合考慮目標年齡段兒童的情況、擬情況或行為特點的各年齡段兒童的治療需求。例如，口服溶液劑的原料藥可選擇具有更高溶解性的鹽型；而口服混懸劑則可選擇溶解性較差的游離堿形式，以改善藥物的口味等。5和固體劑型。當選擇一種特定的劑型時，應(yīng)評估所用劑型針對目標年齡段兒童的優(yōu)點和缺點。口服制劑應(yīng)滿足目標人群容易吞服并且適口性可接受的要求?？诜o藥劑型的選擇可但是，當不同目標年齡患者給藥劑量需進行個體化調(diào)整時，估分割片劑的易操作性和準確性；或者制備小劑量的片劑，盡管單劑量口服固體劑型也可設(shè)計成臨用前分散、混懸或溶解的制劑，從制得的液體中取用一部分可以達到靈活調(diào)整劑量的目的，但是這種做法不應(yīng)作為一種常規(guī)方式。當采用這種方式進行劑量調(diào)整時，操作過程應(yīng)經(jīng)過適當?shù)尿炞C，驗證內(nèi)容應(yīng)包括制備液體制劑的簡易性、最終得到液體的均一性和準確量取體積的便利性等。通常應(yīng)避免多步驟操作以免增加分劑量錯誤的風險。這類劑型不適用需采用精確劑量9齡段兒童的使用，可能依然有兒童無法或不愿意吞服藥物。因此，建議申請人對不同制劑進行上市的可行性（如口服溶汁等混合使用，此時應(yīng)關(guān)注混合使用物對制劑生物利用度的飲料或乳汁等本身產(chǎn)生厭惡感。同時也應(yīng)關(guān)注藥物與混合使能復溶制成液體的散劑和顆粒劑可用于包括新生兒在內(nèi)的兒童。當其以固體形式給藥時，通常和半固體食物一同使應(yīng)結(jié)合目標年齡段兒童，根據(jù)粉末或顆粒的大小、形狀散劑和顆粒劑給藥時需配備量取裝置，單劑量包裝（如7確度產(chǎn)生明顯影響，故需確保對目標年齡段兒童給藥的準確片劑的大小和形狀會影響兒童能否順利吞咽藥片，由于目前各年齡段兒童對片劑的大小、形狀和數(shù)量可接受性的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，故藥物開發(fā)中應(yīng)確認目標年齡段兒童對片劑大小和性狀的可接受性，注意提供適當?shù)难芯炕蚺R床證據(jù)支持片劑大小和形狀的選擇。慢性疾病兒童患者可以通過適嚼等引入的風險。普通速釋片劑通常應(yīng)整片吞服，對于必須直接吞服且不能咀嚼的片劑，應(yīng)在說明書和標簽中標明相關(guān)刻痕片可實現(xiàn)低于單劑量的精確給藥，應(yīng)證明各分割部分片劑的重量或含量均勻度及使用中穩(wěn)定性。應(yīng)結(jié)合原料藥的安全性和用藥劑量進行風險分析，以評估制備刻痕片的可8行性。給藥前若需壓碎藥片，則需關(guān)注對藥物生物利用度的應(yīng)針對目標年齡段患者論證片劑數(shù)量的可接受性。小的片劑可能需要特殊的量取裝置，注意應(yīng)在說明書中對其使用方法無論是整粒吞服膠囊或服用膠囊內(nèi)容物，均應(yīng)通過使用研究來論證目標年齡段人群的適用性。說明書中應(yīng)提供膠囊與片劑相似，兒童對膠囊大小、形狀和數(shù)量可接受性的于水后服用。應(yīng)充分考慮到由于兒童不愿意或無法按照說明書服用口崩片和咀嚼片導致的窒息風險，此類制劑的最大片1根據(jù)WHO《Developmentofpaediatricmedicines:pointstoconsiderinformulation》,mini-tablet:Atabletofnomorethan4mmdiameter9直接吞服此類制劑時，若存在未分散完全導致的風險，口服液體制劑的優(yōu)點是給藥劑量更加靈活，更適用法吞咽固體制劑的兒童。給藥體積對口服液體制劑的可接受性有很大影響，兒童可接受的給藥體積與口感相關(guān)，除非證明進一步稀釋能有更好的掩味效果，否則口感不好的制劑更適合小體積給藥。大體積給藥可能會引起攝入不完全，導致給藥劑量不正確，從而導致藥物暴露量減少和療效降低。對要特定的貯藏條件?？诜后w制劑可選擇多劑量或單劑量包取裝置，申請人應(yīng)驗證給藥裝置刻度的準確性和度量體積的精確性，并在說明書中明確該裝置的正確使用方法。量取裝置無論為市售還是在包裝中配備，均應(yīng)適用于量取所有的推薦劑量。由于液體的物理性質(zhì)特別是黏度和泡沫會影響量取裝置度量和轉(zhuǎn)移液體體積的精確度，因此需驗證量取裝置與實際的液體制劑之間的適用性。應(yīng)關(guān)注因量取裝置使用不當兒童帶來潛在的嚴重風險時，應(yīng)采取必要的措施，如采用專關(guān)鍵產(chǎn)品質(zhì)量屬性包括混懸劑的理化性質(zhì)如黏度、起泡再混懸，以減少因振搖不充分、藥物分布不均勻而導致給藥在不正確振搖可能會導致給藥過量或不足并給兒童健康帶來潛在的風險時，應(yīng)在說明書中明確提出警告，同時采取一般只有治療窗寬的藥物才適合制成用于兒童的口服滴劑。應(yīng)結(jié)合藥物劑量的關(guān)鍵程度，討論滴數(shù)計數(shù)錯誤和滴量是口服滴劑的關(guān)鍵因素，說明書中應(yīng)包含關(guān)于滴管正確使用當液體制劑由于不穩(wěn)定性因素（化學、物理或微生物方混懸液的固體制劑。這些固體制劑應(yīng)易于潤濕并能在加入溶應(yīng)關(guān)注用于溶解或分散液體以及沖洗液的最小體積和可接受體積，評估對于目標年齡段兒童是否適宜。說明書應(yīng)明確溶液或分散液的配制方法，包括溶解或分散的最小體積、配制溶劑的溫度范圍、所需的沖洗液體積以及攪拌或混合方對于通過復溶或重懸固體制劑制備的液體制劑，應(yīng)將溶2.1.3飼管給藥評估飼管給藥可行性時，應(yīng)考慮給藥的粒度、黏度、劑年齡段的飼管與沖洗體積進行評估，注意沖洗液體積應(yīng)該不當口服藥物很有可能需要通過飼管給藥時，應(yīng)在說明書中指明藥品是否可以通過飼管給藥，必要時應(yīng)說明正確的操年齡以及在規(guī)定的時間內(nèi)維持制劑處于口腔特定應(yīng)結(jié)合藥物的使用位置進行口腔粘膜制劑的粘附性研究。對這種給藥途徑主要受限于兒童配合能力的缺乏、協(xié)調(diào)性的不兒童用鼻腔給藥裝置不僅應(yīng)滿足定量給藥的要求，還應(yīng)兒童的呼吸道直徑小于成人，因而兒童中上游呼吸道的開發(fā)兒童用吸入制劑需考慮到不同年齡段兒童的生理特使用儲霧裝置和面罩可用于包括新生兒在內(nèi)的兒童，干粉吸入劑需要兒童有吸入動作才能啟動裝置，因此更適用于年齡較大的兒童。霧化吸入液適合無法使用定量吸入劑和干粉吸在所有年齡段兒童中，直腸給藥均是一種重要的給藥方特別謹慎，因為直腸劑可能會劃傷非常纖弱的組織，進而導有限的。由于直腸中排泄物影響，可能導致不可預期的吸收2.4.1栓劑大小。由于栓劑可能存在活性成分不均勻分布和分割重現(xiàn)性差導致的劑量錯誤風險，通常不應(yīng)對栓劑進行切割來減小劑2.4.2液體直腸制劑灌腸劑所用直腸給藥管的長度和給藥體積應(yīng)考慮到兒童體直腸制劑中穩(wěn)定劑（包括表面活性劑和抑菌劑）的使用與其他水溶性液體制劑類似。應(yīng)在說明書中明確提供兒童用液2.5外用制劑和透皮制劑兒童皮膚在真皮層厚度、表皮的水合作用和灌流以及體時需充分考慮兒童皮膚的上述生理特點，合理控制活性成分在體內(nèi)的暴露量，降低皮膚用藥的潛在風險。應(yīng)考慮透皮性好的活性成分，并評估基于不同人體因素（如皮膚位置和皮因在透皮制劑中會使用到一些表面活性劑和粘合劑等輔分評估。使用不透水或其它類型材料作為藥物涂層時，需闡對于貼劑和藥用膏劑，應(yīng)結(jié)合兒童身體特點合理設(shè)計制劑的尺寸、形狀和使用部位，避免妨礙日常生活以及防止兒童將貼劑或藥用膏劑撕掉。如果應(yīng)用部位為兒童可觸碰的位貼劑和藥用膏劑優(yōu)選開發(fā)無需切割的、適用目標年齡段兒童的尺寸或規(guī)格。如果需要通過切割來減小劑量，需要對明確切割方法以及切割后剩余貼劑的處理方式（繼續(xù)使用或?qū)τ趦和?，眼用和耳用制劑或多或少存在可接受性差的問題，但在缺乏其他更好的療法時，仍需針對不同年齡為避免抑菌劑對兒童角膜或粘膜產(chǎn)生潛在的局部毒性，應(yīng)盡量開發(fā)單劑量制劑或無需添加抑菌劑的多劑量制劑。當菌劑的濃度應(yīng)該保持在滿足抑菌功能的最低水平。這對新生對于患病嚴重的兒童和身體功能狀態(tài)較不穩(wěn)定的新生兒及早產(chǎn)兒而言，注射給藥是最常用的給藥途徑。根據(jù)原料藥選擇靜脈、皮下或肌肉注射等途徑給藥。對于無法使用上述應(yīng)結(jié)合兒童的年齡和體重、每天最多注射次數(shù)以及每次起疼痛并刺激外周靜脈。應(yīng)避免反復對兒童進行注射給藥，給藥體積。輸液的藥液濃度也不能過高。新生兒患者常用的對兒童體液和電解質(zhì)平衡產(chǎn)生影響。在只能接受極少量藥物患者而言，具有簡化治療和改善依從性的益處。申請人應(yīng)考當兒童服用口服固體制劑時，即便劑型設(shè)計已考慮了年齡因素，有些兒童仍可能無法或不愿意按要求服用藥物。若對制劑成品的調(diào)制使用很可能會改變制劑的藥學特性。因此，對任何調(diào)制使用，均應(yīng)驗證其對藥品安全性和有效性的潛在影響。驗證內(nèi)容可能包括患者的可接受性、劑量準確劑的生物利用度或生物等效性研究，以及進行藥劑調(diào)制的人員面臨的安全性風險等。對于帶刻痕的制劑如果在說明書中推薦使用刻痕方法分割劑量，則需對分割方法的適用性進行對于整片吞咽有困難的兒童而言，可將藥片碾碎或?qū)⒛z囊打開服用內(nèi)容物，也可將藥片或膠囊的內(nèi)容物分散或溶解在液體中給藥。注意并非所有的片劑都適合碾碎使用，例如取部分碾碎的藥片或膠囊內(nèi)容物給藥以減小給藥劑量，則應(yīng)當原料藥或劑型特性不適宜經(jīng)調(diào)制后給藥（例如：高毒藥。如果申請人提供了經(jīng)驗證備選給藥策略，應(yīng)在說明書中提供實施這種調(diào)制方法的操作說明，必要時需明確何種食物或飲料已經(jīng)證明適合與兒童制劑混合。如果沒有備選的給藥必要時，緩控釋制劑應(yīng)考慮兒童用藥的需求。與普通劑型相比，緩控釋制劑可以顯著降低給藥頻率，從而提高兒童架緩釋片，不能進行分割或咀嚼，有些還不能與食物或飲料緩控釋制劑的開發(fā)不應(yīng)該受限于口服給藥途徑，可根據(jù)率、計劃的療程、常用合并用藥等可能導致的輔料暴露量增生物控制和劑量均勻性的前提下，應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量的輔料。應(yīng)關(guān)注潛在致敏或過敏性的輔料。注意評估輔料對原料藥的吸收和生物利用度的潛在影響。由于兒童人群的特殊性，輔料可能會對正在發(fā)育的器官產(chǎn)生不同程度的影響，且成人與兒童之間、不同年齡的兒童之間可能具有用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用。應(yīng)結(jié)合輔料如果支持該輔料用于擬定的兒童人群的資料不充足，則需要同時也必須認識到輔料的安全性問題可能只有在較大規(guī)模使用時才可能顯現(xiàn)出來。因此，在特定的兒童藥品中使用已知風險的輔料或者新輔料的額外獲益應(yīng)與使用其他已有安全性數(shù)據(jù)的輔料及其他劑型或給藥途徑進行充分權(quán)衡對比。使用該輔料時潛在的安全性相關(guān)問題。同時匯總了一部分輔在兒童制劑中使用任何著色劑均應(yīng)針對目標年齡段兒童說明其潛在致敏性、目標年齡人群中最小毒理學影響、患者依從性以及避免給藥劑量錯誤的需求。在考慮使用著色劑來區(qū)分相似的制劑時，應(yīng)優(yōu)先考慮是否可采用其它策略，例如形狀、尺寸和印字等。應(yīng)對制劑著色的必要性和所選著色劑通常不建議在兒童藥物中使用著色劑，特別是嬰兒和幼兒使用的藥物。兒童藥物中不應(yīng)使用含偶氮染料，并且應(yīng)特應(yīng)論證兒童制劑中使用特定矯味劑的合理性。盡可能提供矯味劑所有組分的定性和定量組成。還應(yīng)討論包括過敏性和致敏性風險在內(nèi)的安全性問題。矯味劑的選擇應(yīng)基于需要調(diào)節(jié)或掩蓋的味道的特征，同時也可能需要考慮目標市場的在其中具有重要的作用。甜味劑的選擇和濃度取決于原料藥的性質(zhì)和所使用的矯味劑。應(yīng)論證兒童制劑中甜味劑使用的依據(jù)。還應(yīng)探討相關(guān)安全性問題，包括應(yīng)限制使用某些特定在需要長期服用的兒童制劑中，最好避免頻繁、高劑量的潛在影響等。需要說明的是多元醇在兒童中相關(guān)的閾值數(shù)在某些情況下，還應(yīng)該考慮改善口感的可替代方法（包在多劑量制劑中使用抑菌劑的必要性需要有充分證明。但是對于很多抑菌劑而言，不同年齡段兒童的安全暴露水平數(shù)據(jù)仍然有限。兒童制劑的貯藏需要和最低抑菌濃度的選擇應(yīng)探討用于目標年齡人群抑菌體系的適用性。如果無法受閾值評估其在兒童中暴露水平的合理性，并且考慮其他可鼓勵申請人針對兒童藥品開發(fā)時探索不含抑菌劑的開發(fā)不建議兒童用眼科制劑中添加抑菌劑，尤其是新生兒用應(yīng)關(guān)注增溶劑和處方的安全性，例如，高滲透性或其他局部毒性對嬰兒腸道組織造成刺激和損傷的風險。非腸道制4.包裝系統(tǒng)、給藥裝置、量取裝置包裝系統(tǒng)、給藥裝置和量取裝置的選擇應(yīng)充分考慮不同年齡段兒童的特點，并特別關(guān)注給藥劑量的準確性、給藥便捷性和兒童的可接受性，盡量降低給藥錯誤的風險。還需考慮開展必要的包裝系統(tǒng)、給藥裝置和量取裝置等與藥物的相4.1包裝系統(tǒng)包裝系統(tǒng)應(yīng)能區(qū)別藥品與糖果、玩具，降低藥品對兒童目標人群是學齡兒童和青少年的兒童制劑，為方便4.2給藥裝置和/或量取裝置如量勺或量杯，則可不必提供量取裝置，但應(yīng)在說明書中明量取裝置的標稱容積和刻度應(yīng)根據(jù)藥物推薦劑量、劑量過量或不足的風險、以及多劑量給藥的特點確定。量取裝置少而增加，因此對此類量取裝置應(yīng)進行相應(yīng)的研究以保證量多數(shù)情況下，口服制劑的量取裝置經(jīng)過充分清洗可重復使用，此時應(yīng)在說明書和包裝標簽中列出清洗方法。某些情況下，量取裝置不正確的清洗會導致給藥劑量誤差，應(yīng)評估這種誤差對兒童健康帶來的風險并應(yīng)在包裝標簽中給予適當4.3其他裝置證明裝置對于目標年齡人群的適用性、給藥的便利性以及日常使用時裝置的耐用性等。如果尚無商業(yè)化供應(yīng)，則制劑中患者的可接受性可能對患者依從性產(chǎn)生顯著影響，從而對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生影響?；颊呖山邮苄匀Q于多種因素，其中藥物特性相關(guān)的因素包括：適口性、易吞咽性裝系統(tǒng)；兒童實際給藥方式以及相關(guān)的疼痛或不適。其他因素還包括：特定年齡組的劑型適用性、標簽信息的清晰度和評估兒童制劑的患者可接受性是藥學和臨床開發(fā)中必不可少的一部分。應(yīng)優(yōu)先以兒童為研究對象進行患者可接受性的藥物具有良好的患者可接受性，例如：參考文獻或者通過專門的成人組研究。已上市藥品的可接受性可通過其在藥物開發(fā)階段的試驗和上市后經(jīng)驗進行確認，當發(fā)生可能對患者可接受性產(chǎn)生影響的變更時，如改變已獲批的處方組成、包裝或者說明書，應(yīng)探討和研究變更的影響，并對兒童患者可接受性進行再確認，確保在藥品的整個生命周期中都具有充險（例如抗菌藥物的患者可接受性較差，可導致微生物產(chǎn)生的適口性才能保證劑量的可接受性和給藥方案的依從性。適口性取決于原料藥的特性、處方工藝以及輔料的特性。應(yīng)該在藥物開發(fā)的早期階段考察原料藥的適口性信息（除非另有長期重復給藥會使強烈的味道變得不適口。在產(chǎn)品開發(fā)中應(yīng)論證具有預期目標適口性（中性或特定味道）的處方開發(fā)的可采取一些改善兒童制劑適口性的措施，包括：適宜的選擇原料藥不同鹽型、原料藥包衣、制劑包衣、使用絡(luò)合劑（例如環(huán)糊精）或改變液體制劑的規(guī)格以降低溶液中游離活可能需將藥物與食物、飲料或乳汁等混合。應(yīng)考慮混合使用并在說明書中明確說明何種食物、飲料或乳汁等可與兒童制如果尚未進行研究，也應(yīng)在說明書中說明。同時說明書中需應(yīng)考察藥物對兒童的吸引力，權(quán)衡患者可接受性較差和誤食之間的風險（應(yīng)注意，兒童制劑不能對兒童有太強的吸裝。在確定最終上市劑型前，應(yīng)從患者和看護者的角度對兒童人群替代給藥方法的適宜性進行調(diào)查，比如口味/適口性、調(diào)制的便利性和準確性、多種因素引起生物利用度改變的可一般對于每日給藥頻率超過兩次的兒童用藥，應(yīng)特別關(guān)注兒有藥物信息并指導如何正確給藥，可選擇用圖示或圖像標明給藥時間、給藥方式和給藥途徑等信息，以同時滿足看護者例如與食物、飲料或乳汁等混合使用，給藥裝置重復使用時【參考文獻】InvestigationofMediciDevelopmentofPaediatricMedicines:PointstoConsiderinofMedicinesforPaediatricUse.QualityGuide