第七章 鈷資料

第七章鈷（Co)鉬(Mo)鎳(Ni)錳（Mn)第一節(jié)元素鈷概述鈷Cobaltum原子序數(shù)：27，位于過渡系的中央,主要穩(wěn)定氧化數(shù)+2、+3。地殼中的豐度為0.0025%，排在27位。土壤中含量約在0.1～50mg/kg,海水中含量0.1～10微克/L，人體內(nèi)1.1～1.5毫克。人類食物中的鈷鈷是從土壤和水中進入植物和動物體內(nèi)的，并最終供給人體.人類食物中含鈷量較高(大約為0.2mg／kg)的植物有甜菜、蕎麥、卷心菜，無花果，洋蔥,梨，蘿卜，菠菜以及西紅柿等．含鈷量低于0.08mg／kg的食物有蘋果，香蕉、杏，胡蘿卜、木薯、櫻桃，咖啡，小麥、茄子、燕麥、胡椒、土豆、稻谷、紅薯以及玉米等．鈷含量介于兩者之間的有大麥，辣根，豌豆、黑麥，草莓，胡桃、水田芥和西瓜等．值得注意的是，木薯，玉米，土豆，稻谷和小麥這些對多數(shù)人往往作為主食的作物含鈷量通常較低?？晒┤祟愂秤玫母鞣N動物各組織的鈷含量也有許多報道，其中牛、雞、鱈魚、羊和豬肝中鈷的含量遠(yuǎn)較家畜，鳥和魚類的其它部分為高．對同種食物中鈷的含量各家報道不一，這當(dāng)然與世界各地的土壤，氣候條件等環(huán)境因素相差很大有關(guān)．幾年前曾有人報道，魚組織中鈷的含量似乎比鎳為高，可能與海水中兩者含量的高、低有關(guān))．但是這一觀點并未得到進一步的證實，而這樣的研究在魚類學(xué)中很有意義新鮮、冷凍和罐裝水果以及蔬菜中鈷的含量差別很大，在0．01～0．15mg／kg之間，新鮮和罐頭食物的平均水平為0．2mg／kg．有人報道，胡桃中鈷的含量較大，不過，最大的還是蘑菇，達(dá)0．61mg／kg.人體血液、尿、發(fā)中鈷含量如下：人鈷含量1.1～1.5mg,14%分布于骨骼，43%分布于肌肉組織中全血鈷含量為0.238mg/kg;紅血球鈷含量0.059～0.13mg/kg;血清中鈷含量0.0055～0.40mg/kg發(fā)中鈷含量0.17～0.23mg/kg;尿中鈷含量0.2mg/d。維生素B12研究史1926年MinotandMurphy發(fā)現(xiàn)生肝可以治療惡性貧血癥。1934年獲生理學(xué)和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎。1948年分離出B12,1956年Hodgkin用X射線結(jié)晶分析確定了他的結(jié)構(gòu)。由于是第一個最復(fù)雜的大分子，1964年獲的化學(xué)諾貝爾獎。1972年，Woodward等完成了B12的合成，并提出了分子軌道對稱守恒原理.B12的結(jié)構(gòu)B12分子以與低自旋Co(Ⅲ)配位的卟啉環(huán)為核心組成，即四個吡咯氮原子、一個苯并咪唑氮原子和一個氰基形成六個鈷的配位原子和基團。B12-3d圖片B12輔酶1958年，H.A.Barker在研究谷氨酸發(fā)酵時發(fā)現(xiàn)了B12輔酶。B12的輔酶的結(jié)構(gòu)和性能雷同B12，但有別于B12。兩者區(qū)別為：

1、生理功能不同:B12抗惡性貧血,B12輔酶用于多種代謝;2、B12輔酶的pKa為3.5,B12的pKa小于2。3、B12輔酶對光不穩(wěn)定，這正是比B12發(fā)現(xiàn)晚的原因。B12輔酶3d.輔酶B12的分子結(jié)構(gòu)人體中鈷的生理功能激活生血功能；氧化鈷能激活人體唾液中淀粉酶的活性鈷能激活甲狀腺的活性鈷具有一定的解毒功能故可以治療多種貧血癥鈷參與蛋白質(zhì)的合成、葉酸的貯存、硫醇酶的活化和骨髓磷脂的形成。Co對人體的作用鈷：鈷對鐵的代謝、血紅蛋白的合成和紅細(xì)胞的發(fā)育成熟等有著重要的作用。鈷的主要功用是作為維生素B12的必需組分。維生素B12及其衍生物參與DNA和血紅蛋白的合成、氨基酸的代謝等生化反應(yīng)，在體內(nèi)可形成一價、二價、三價鈷配合物，并起電子傳遞的作用。人體對鈷的吸收人體每天從外界吸收鈷約0.01～0.3mg之間，在人體對鈷的吸收量上，文獻有著不同的報道和結(jié)論，一般認(rèn)為鈷的攝入量在0.015～0.03mg/d是適宜的。鈷的毒性鈷的毒性一般較小。動物實驗表明，鈷過量對蛋白質(zhì)、氨基酸、輔酶和脂蛋白合成產(chǎn)生有害的影響。例如，對動物使用過量氯化鈷后，動物生長發(fā)育停滯、體重減輕、血糖增加、腎上腺皮質(zhì)增生，導(dǎo)致卟啉尿癥并鎖上胰腺上皮細(xì)胞。人體每天施用鈷鹽3～4mg/kg，可引起甲狀腺腫大癥，皮膚潮紅、胸骨后疼痛、皮膚炎癥、耳鳴、惡心嘔吐、神經(jīng)性耳聾等。治療：脫離中毒環(huán)境，配合適當(dāng)治療可恢復(fù)正常。第二節(jié)元素鉬概述鉬Molybdanium原子序數(shù)：42，位于過渡系的中央,主要穩(wěn)定氧化數(shù)+2,+3,+4,+5,+6。地殼中的豐度為0.01%，排在30位。人體內(nèi)0.1微克。鉬在人體器官內(nèi)分布的正常濃度Mo對人體的作用鉬：鉬是唯一屬于元素周期表第五周期的生命必需元素，有未充滿的4d電子層，有穩(wěn)定的V和VI高氧化態(tài)，以鉬酸根的形式存在于生命體系中。鉬是固氮酶和某些氧化還原酶的活性組分，參與氮分子的活化和黃嘌呤、硝酸鹽及亞硫酸鹽的代謝。鉬對植物體內(nèi)維生素C的合成和分解有一定的作用。鉬過多能干擾銅的吸收而發(fā)生拮抗。微量元素鉬進入機體內(nèi)后，主要在兩個方面參與物質(zhì)代謝過程：一是做為鉬酶的重復(fù)組分——鉬輔助因子，參與許多生化反應(yīng)；二是以無機鹽的形式，與其他營養(yǎng)元素，特別是銅、硫等相互作用。第三節(jié)元素鎳概述鎳Niccolum原子序數(shù):28,位于過渡系的中央,主要穩(wěn)定氧化數(shù)+2.地殼中的豐度為0.018%,排在21位.土壤中含量約在40mg/kg,海水中含量3納克/L,人體內(nèi)0.1微克。一些植物中的鎳含量物種mg/g(干重）物種mg/g(干重）萵苣3.5±2.9歐芹2.7±1.7合葉子草1.9±1.3玉米1.1±0.5洋白菜1.2±0.8甜菜類1.5±0.6一、Ni對人體的作用在化學(xué)化工領(lǐng)域，鎳具有獨特的催化氧化還原作用，在生物體內(nèi)，鎳存在于多種氫化酶中，催化氫的氧化還原反應(yīng)，林一方面，是多種酶的激活源，參與多種酶蛋白的合成。1855年，F(xiàn)orehhammer首次在植物中找到鎳。1925年，Berg、Bertrand和Macheboeuf發(fā)現(xiàn)動物體內(nèi)含鎳。鎳有兩種價態(tài)：Ni(Ⅱ)、Ni(Ⅲ)。Ni(Ⅱ)在生物體內(nèi)其主要作用。目前知道Ni(Ⅲ)存在于一些微生物中，并參與酶的作用。鎳的功能人們很早就猜測鎳是動物(包括人)所必需的微量元素，但由于早期研究對飲食中金屬量的控制技術(shù)不完善，結(jié)果不可靠，因而未得到肯定的結(jié)論．隨著飼料精制技術(shù)的進步、飼養(yǎng)器皿的改善及分析技術(shù)的發(fā)展，到1974年已基本證明了鎳的必需性。鎳在動物體內(nèi)的作用:鎳的生物功能可能是參與代謝及細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)．大白鼠由于缺鎳，特別是在授乳期生長速度減慢，死亡率升高，說明鎳與催乳激素的調(diào)節(jié)有關(guān)，也許在授乳過程中有重要的作用．缺鎳的大鼠肝變小，呈暗褐色，糖原含量降低．因此，有人認(rèn)為鎳是胰島素分子中的輔酶，給動物補充小量的鎳能增強胰島素降低血糖的活性．鎳具有刺激生血機能的作用，能促進紅細(xì)胞的再生，也發(fā)現(xiàn)鎳對凝血過程中易變因子的穩(wěn)定性也有一定的作用．缺鎳的鼠對鐵的吸收較差，引起嚴(yán)重貧血。用含50ppm鐵的飼料飼養(yǎng)的大鼠，在缺鎳后30天，仍然會出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血．與鎳正常的大鼠相比，紅血球減少36％，白細(xì)胞容量計值減少37％，血紅蛋白含量減少44％．在大鼠腔注射NiCl：后，紅細(xì)胞及白細(xì)胞均見增多．供給人5mg／d劑量的鎳鹽，可使血紅蛋白的分成及紅細(xì)胞的再生明顯加快．給動物注射NiCl。后，可使其紅細(xì)胞和白細(xì)胞增生旺盛，紅細(xì)胞積壓及體重增加．1．鎳與DNA和RNA的結(jié)合已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鎳大量存在于DNA和RNA中，其作用可能是通過與DNA中的磷酸酯結(jié)合，使DNA結(jié)構(gòu)處于穩(wěn)定狀態(tài)，影響DAN的合成，RNA的復(fù)制及其它蛋白質(zhì)的合成．實驗證明，適宜量的鎳對DNA和RNA發(fā)揮正常生理功能是必需而且是有益的。Ni(Ⅱ)與DNA的結(jié)合位置有兩個(27)s磷酸酯和堿基．但是，鎳傾向于與磷酸酯結(jié)合，而在核酸的展開部分，堿性受體易于與鎳結(jié)合．鎳與DNA上磷酸酯的結(jié)合可認(rèn)為是專一的，鎳與DNA上磷酸酯的作用對DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)具有穩(wěn)定作用，而鎳與堿基的結(jié)合使有序的DNA氫系統(tǒng)不穩(wěn)定，導(dǎo)致核酸的變性作用(denaturation)．已經(jīng)知道，過量的鎳同其它金屬離子一起進入細(xì)胞核損傷DNA分子．許多種鎳的化合物引起單絲分裂和DNA—蛋白質(zhì)交聯(lián)，盡管DNA損傷與變異之間的關(guān)系尚不清楚，但似乎在DNA復(fù)制和修復(fù)期間，DNA—蛋白質(zhì)交聯(lián)可能易于造成核苷酸的錯誤組合，從而對遺傳產(chǎn)生影響．2.鎳在植物中的作用鎳最明確的生物功能是在脲酶中的作用．脲酶存在于許多植物、藻類、真菌及細(xì)菌中．脲酶種類繁多，都含有鎳，但含鎳的數(shù)量互相有差異．脲酶催化尿素降解為氨和碳酸的反應(yīng)：Ni(NH2)2CO+2H2O----2NH3+H2C03尿素酶在土壤里，要從尿素肥料中釋放出氨供植物生長，就必須有尿素酶。但是，尿素降解作用太快，可導(dǎo)致氨的損失和由于pH值的升高引起對農(nóng)作物的損害，因此，鎳在土壤中的濃度是否適宜就顯得更重要了．3．含鎳的氫化酶很多。含有Fe-S束的氫化酶中也含有鎳，在這些酶中，鎳的含量有所不同．熱自營甲烷勤菌氫酶分子含有一個鎳，氫酶含有2個單位的鎳，還有的氫酶含有4個單位的鎳．鎳可能是氫酶中起氧化作用的組分．產(chǎn)甲烷細(xì)菌含有多種氫化酶，從熱自營產(chǎn)甲烷菌中純化得到兩個酶.一個含有8-hydroxy-5-dcagaflavin(8—羥基-5—脫磺素)輔酶F420作為輔基，另一個酶有至少4個亞基：α(57K)、β(45K)、γ(42K)和δ(33K)．4．依賴鎂的甲基輔酶M還原酶

這種酶是一種α2(68K)-β2(47K)-γ2(38K)聚合分子量為30萬的配合物，呈黃色，它是一個鎳的四氫吡咯大環(huán)酶F430與α亞基緊密結(jié)合的分子．與酶結(jié)合的輔酶F430在418nm處有最大吸收，但經(jīng)過緩慢變性后，最大吸收峰移至430nm處(ε=23300M-1cm-1)，故名為因子F430．在用6N鹽酸配制的培養(yǎng)液中，63Ni不能與因子F430中的鎳發(fā)生交換，這說明其中的鎳是緊緊地與F430結(jié)合著的．目前的研究認(rèn)為，F(xiàn)430是一種含鎳的四吡略結(jié)構(gòu)，也是最先發(fā)現(xiàn)的四吡咯輔酶，其降解產(chǎn)物在可見光區(qū)有吸收光譜，其吸收情況與維生素Bl2的降解產(chǎn)物的吸收情況類似．5．含鎳的一氧化碳脫氫酶

從熱醋酸棱菌中提純得到的一氧化碳脫氫酶研究得較為清楚，它包括有6個鎳離子，三個鋅離子、32～40個鐵和硫化物硫原子．一氧化碳脫氫酶是從甲烷菌和醋酸菌中兩個碳碎片合成乙酰輔酶A的關(guān)鍵催化劑，這種酶也是醋酸營養(yǎng)細(xì)胞中醋酸酯碎片降解作用過程的中心，這一過程到CH4和CO2終止．6.鎳血纖維蛋白溶酶

鎳血纖維蛋白溶酶是在人體和兔血清中發(fā)現(xiàn)的，含鎳的巨球蛋白，其分子量大約為7.0×105，鎳的含量大約為0.90克原子／摩爾．它具有酯水解活性，其中的鎳在機體內(nèi)或體外都不易與63Ni交換．Sunderman認(rèn)為，鎳血纖維蛋白溶酶是一種由血清α1-巨球蛋白和9.55α1-糖蛋白的結(jié)合物，遺憾的是對于鎳血纖維蛋白溶酶的生理作用還不太清楚．二、鎳與疾病植物中的鎳含量較高，動物與人一般不會缺鎳。健康人每天從飲食中攝入0.3～0.5mg，身體總留存量約為10mg。由于人體對鎳的需求量與可供應(yīng)量相比較少，目前尚未發(fā)現(xiàn)正常飲食導(dǎo)致飲食型缺鎳相反，鎳攝入過多，會導(dǎo)致中毒和各種疾病。鎳與癌1933年發(fā)現(xiàn)鎳的致癌作用，1952年開始用動物實驗研究鎳的致癌作用．目前，實驗

已證明鎳單質(zhì)及其不溶性化合物的致癌性較強，Ni3S2是最強的金屬致癌物之—．動物注射鎳粉或鎳化合物易誘發(fā)出惡性腫瘤．國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)1982年確定了鎳開采和鎳精煉作業(yè)對人有致癌危害．(一)流行病學(xué)調(diào)查早在本世紀(jì)30年代，人們已注意到鎳精煉工人易患鼻癌和肺癌．1933年，南威爾士有人報道，在一個大型鎳精煉工廠作業(yè)人員中有l(wèi)0例鼻癌．到1950年，那里的鎳廠已有52例鼻癌和93例肺癌．當(dāng)時，這些已被認(rèn)為是職業(yè)病．R．Doll等人對845名在精煉廠至少工作5年，且在1944年前參加工作的工人作調(diào)研，發(fā)現(xiàn)1925年前參加工作的工人死于肺癌的人數(shù)比全國死亡率預(yù)期數(shù)字高5～6倍，而死于鼻癌的工人數(shù)比預(yù)期數(shù)字大100～900倍．在1938～1956年，全部鎳工人死亡數(shù)的35．5％都是由于患了肺癌或鼻癌．1958年，Morgen總結(jié)威爾士鎳精煉廠所有工人情況，共發(fā)生肺癌131例，鼻癌62例．歐美和日本的鎳礦工人中，肺癌發(fā)病率比一般居民高2．6～16倍，鼻腔癌高37～196倍．根據(jù)美國國家科學(xué)院有關(guān)研究小組1975年的報告，在鎳作業(yè)中發(fā)生肺癌已有384例，鼻腔癌有116例．加拿大安大略兩個精煉鎳廠1948—1968年間發(fā)現(xiàn)肺癌92例，鼻腔癌24例．在德國，1932～1953年間精煉鎳工人中有肺癌45例，1972年肺癌有3例．日本1977年報道，因接觸鎳而誘發(fā)肺癌447例，鼻癌和鼻竇癌143例．從1921年到1977年間，世界各地記載的接觸鎳致肺癌和鼻腔癌的病例達(dá)1100例以上．鎳精煉工人呼吸道癌的潛伏期，據(jù)統(tǒng)計：肺癌的潛伏期為5～40年，平均為27年，鼻癌潛伏期為l0～40年，平均為23年．鎳精煉工人除了呼吸道癌癥患病率增高外，其它癌癥的發(fā)生也有受鎳的影響顯示增高的趨勢．在挪威和加拿大曾報道，腎癌可能增加．在挪威鎳作業(yè)人員中還發(fā)現(xiàn)喉癌和前列腺癌危險性增加．在蘇聯(lián)曾報道，胃癌和軟組織肉瘤的發(fā)生可能增加．這些都說明，鎳及其化合物有強致癌作用．

除了鎳精煉作業(yè)外，其它職業(yè)接觸鎳的工人如鎳焊接工人，鍍鎳工人，鎳研磨和鎳接觸媒工人等，其呼吸道癌危險性是否增加的問題目前尚未有——致肯定或否定的意見．目前，我國鎳精煉作業(yè)工人中尚未發(fā)現(xiàn)高發(fā)呼吸道痛．甘肅金川有色金屬公司是以產(chǎn)鎳為主的企業(yè)，其生產(chǎn)環(huán)境受鎳及其化合物污染較嚴(yán)重．該公司對6年(1978—1983)在冊職工死因調(diào)查，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤死亡占死因的首位，肺癌死亡又居惡性腫瘤死亡之中的第一位．從單位分布及工種分布方面分析肺癌，卻與鎳的污染程度無關(guān)。其原因是鎳冶煉廠投產(chǎn)年限短，還沒有達(dá)到職業(yè)癌的高發(fā)年限。

(二)鎳與肺癌1．吸煙與肺癌在香煙中含有49種微量元素，其中含量較高，危險最大的是鎳和鎘。煙中的鎳能與煙霧中的一氧化碳結(jié)合成為強致癌性的羰基鎳。同時，煙中鎳及其氧化物對肺和呼吸道有刺激和損害作用，它們顯然與肺癌，喉癌、舌癌和鼻咽癌等有密切的關(guān)系。許多國家的肺癌死亡率正在迅速上升．根據(jù)近20個國家的資料證明，吸煙是明顯引起肺癌的一個重要原因。2．環(huán)境中的鎳與肺癌關(guān)于精煉鎳作業(yè)工人肺癌高發(fā)的原因，目前較一致的看法是工作環(huán)境中的污染物，如亞硫化鎳、氧化鎳塵粒，羰基鎳蒸氣及鎳粉塵等吸入人體所致．動物試驗結(jié)果也支持以上觀點。大鼠吸入Ni3S2，誘發(fā)出肺癌．肌肉注射可誘發(fā)出肉瘤，并呈現(xiàn)劑量反應(yīng)關(guān)系．羰基鎳為鎳精煉過程的中間產(chǎn)物，讓大鼠吸入或者靜脈注射，發(fā)現(xiàn)均可誘發(fā)肺癌．肺癌病理組織檢查發(fā)現(xiàn)，主要是鱗狀細(xì)胞痼，其次為未分化痼．但是鎳致肺癌的確切機理尚未報道。（三）鎳與鼻咽癌

鼻咽癌在我園南方人群中發(fā)病率較高．廣東省是世界上突出的鼻咽癌高發(fā)中心．而廣東的鼻咽癌死亡率分布又以廣東中部珠江上游的四會縣最高，為17.60／10萬人口，珠江中，下游的中山縣次之，為土1，24／10萬人口，東部半山區(qū)的五華縣最低，為1．67／10萬人口．形成了一個高、中，低發(fā)的三角地帶，它的分布有非常明顯的地區(qū)性．廣東省地質(zhì)礦產(chǎn)局研究了地質(zhì)地理環(huán)境中微量元素與鼻咽癌死亡率分布的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在高發(fā)區(qū)四會縣境內(nèi)的相對高發(fā)區(qū)井，河水中的鎳含量比相對低發(fā)區(qū)高，鎳含量與鼻咽癌死亡率呈正相關(guān)，而且，高發(fā)區(qū)四會縣的井水，河水、土壤和巖石中鎳含量都一致比低發(fā)區(qū)五華縣高得多，而且都與鼻咽癌的死亡率呈正相關(guān)．

中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所等單位對廣東鼻咽癌高，中，低發(fā)地區(qū)進行了多年的調(diào)查研究，測定了大米，飲水，人發(fā)、血清等樣品中的多種微量元素含量，發(fā)現(xiàn)只有鎳含量與鼻咽癌的死亡率呈正相關(guān)．根據(jù)這一結(jié)果，中山醫(yī)科大學(xué)做了硫酸鎳的細(xì)胞遺傳學(xué)實驗和實驗?zāi)[瘤學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)硫酸鎳具有協(xié)同誘變作用，鎳在誘發(fā)大鼠鼻咽癌中起促癌作用．此外，他們還發(fā)現(xiàn)大鼠鼻咽癌組織對鎳有親合作用

(四)鎳與白血病白血病是我國常見的惡性腫瘤之一．據(jù)廣東省1970～1972年死亡率回顧調(diào)查，全省年平均死亡率為2.34／10萬人口．白血病的病因目前尚未闡明。據(jù)我國對微量元素與白血病關(guān)系的研究報告，鎳與白血病有一定的關(guān)系。急性白血病病人血清中鎳含量(0．25±0．14μg／mL)高于健康人(0．12±0．土0.10μg／mL)，其差異有非常的顯著性意義(P<0．001)．慢性白血病病人血清中鎳含量(0．23±0.20μg／mL)高于健康人(0。12±0．10μg／mL)，其差異有顯著性意義(P<0．05)．急性白血病病人起病初期即有血清鎳明顯升高，而且隨著病情的惡化仍持續(xù)增高，呈現(xiàn)正相關(guān)，在病情緩解時，則明顯下降，呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)．血清鎳含量與慢性白血病病情變化則始終呈現(xiàn)正相關(guān)．急性白血病病人血清鎳增高比慢性白血病病人增高得更為顯著，且血清鎳含量過高的病人生存的時間較短．這提示鎳可能是促使急性白血病發(fā)病的一種因素．血清鎳的測定可以作為協(xié)助診斷白血病的指標(biāo)，并且可以根據(jù)病人血清中鎳含量的變化，估計病情的嚴(yán)重程度，預(yù)測病情的變化趨勢，具有臨床實用價值．

（五）鎳與其它疾病

鎳對于人體健康的有益作用目前知道得還很少，僅僅知道鎳具有刺激生血的機能，對心血管系統(tǒng)有保護作用以及能使胰島素增加和血糖降低等作用．然而，鎳也與多種疾病有關(guān)．早在19世紀(jì)后半葉，鎳被用作治療貧血和中樞神經(jīng)興奮的藥物，那時就已發(fā)現(xiàn)有惡心，嘔吐和眩暈等副反應(yīng)．發(fā)生心肌梗塞、中風(fēng)、燒傷、慢性肝炎和尿毒癥后，血清中鎳的濃度增加．這種情況表明，當(dāng)正常組織受到損傷(外傷或病變)。就釋放出鎳．有人詳細(xì)研究了心肌梗死前，后病人血液中微量元素的變化，發(fā)現(xiàn)患者死前，血液中鎳和錳的含量急劇上升，大約比正常人高出一倍，化驗心肌梗死者的心臟，鎳的含量只相當(dāng)于正常心臟的10％．這說明，心肌壞死就釋放出鎳．這在疾病早期診斷上有重要意義．國內(nèi)報道，哮喘患者頭發(fā)中鎳顯著低于正常組．有人對100例哮喘患者血清鎳測定的結(jié)果也顯示出明顯低于正常人．這一結(jié)果的一致性，提示血清鎳對哮喘的病理生理有一定的影響。國外報道，鎳能促進草酸鈣結(jié)晶(尿結(jié)石的一種主要成分)的生長，推測鎳可能與尿結(jié)石有關(guān)．鎳及其化合物對人類最常見的損害是鎳接觸性皮炎，發(fā)病率較高．幾項調(diào)查表明，對鎳過敏的發(fā)病率為4～13％．目前人們認(rèn)為，鎳接觸性皮炎主要是皮膚吸收鎳引起的．鎳皮炎的基本損害是在暴露部位皮膚出現(xiàn)紅斑、丘疹、丘皰疹，并伴有劇癢，脫離接觸后一般在l～2月內(nèi)自愈．在停止接觸和皮炎愈后，仍然長期保持皮膚的敏感性．在初次皮炎發(fā)作后，2～17年后再進行皮膚試驗，仍有90％的人對鎳過敏．鎳及其化合物有致畸作用．文獻報道，在妊娠期，人對鎳的吸收增加，鎳有在胎兒中積蓄的趨勢．因此，在妊娠期應(yīng)避免接觸鎳．一、動物缺鎳1975年以來，以實驗動物能生存和對生長最理想的飲食和環(huán)境兩個因素進行實驗，考察和研究了鎳的新陳代謝作用和營養(yǎng)價值．到目前為止，已經(jīng)對6種動物的缺鎳病癥有報道，這些動物是小雞、母牛、山羊、小豬，大鼠和綿羊．Nielsen總結(jié)了小雞缺鎳病癥，包括：血細(xì)胞容比降低，肝臟在a甘油磷酸鹽存在于的氧化能力降低，脛皮黃色類脂色素減少，而且肝的超精細(xì)結(jié)構(gòu)也發(fā)生病理改變．這種改變表現(xiàn)在固縮核和粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)淋巴間隙腔的腫脹方—．1980年，Nielsen等人考察了用鎳含量低的飼料喂養(yǎng)的幼鼠及成年大鼠的生長情況．大鼠缺鎳癥狀表現(xiàn)在：缺鎳時產(chǎn)期的死亡率增加，幼鼠外皮發(fā)育不良，毛發(fā)生長參差不齊和肝變得蒼白無色，而且超精細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變．一系列的研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)鐵的狀態(tài)對缺鎳病癥的程度和嚴(yán)重性有重要影響，即使食用足夠多的不易吸收的Fe2(S04)3，缺鎳的幼小動物的生長和紅細(xì)胞的生成作用仍受到抑制。Nielsen進一步研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)飼料的鐵含量和形態(tài)時，仍然會引起先天不缺鎳的大鼠出現(xiàn)缺鎳癥．用含適當(dāng)量Fe2(S04)3的缺鎳飼料喂養(yǎng)的斷乳幼鼠9—11周，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞生成作用減弱和肝中鐵含量降低，血液類脂和肝銅含量提高．1980年，Kirchgessner和Schnegg在一系列評述中闡述了一系列缺鎳動鈞產(chǎn)下的幼子會因缺鎳而引起病癥，出生30天后，缺鎳的幼小動物生長受到叨顯的抑制，并大大降低了血細(xì)胞比容值，血紅蛋白和紅血球的數(shù)量．在50天后，這些癥狀仍然很明顯．必須指出，幼小動物在出生120天后，缺鎳而引起的生長抑制和紅細(xì)胞生成作用受阻都不明顯了．Anke等人在1980年曾報道了山羊和小豬的缺鎳癥狀．這些癥狀包括；生長受到抑制，發(fā)情期推遲，產(chǎn)期死亡率提高，表皮發(fā)育不良，呈鱗狀硬殼形皮膚，骨骼含鈣量降低，肝、毛、發(fā)、筋骨和大腦鋅含量降低．缺鎳山羊肝里血細(xì)胞比容、血紅蛋白和鐵含量降低，血清中甘油三酯p—酯蛋白、谷氨酸草乙酸酯轉(zhuǎn)氨酶以及谷氨酸脫氫酯活性減弱，血清里a-脂蛋白含量增加Spears和Hatfied兩人在1980年闡述了綿羊和牛的缺鎳癥狀。小羊羔缺鎳癥狀表現(xiàn)在，生長受到抑制，總血清蛋白，紅血球數(shù)量和反芻脲酶活性降低，總類脂量和膽固醇降低，肝中銅降低，肝，脾，肺及大腦中含鐵量增加，用低蛋白飼料飼養(yǎng)的牛，缺鎳引起的癥狀包括：反芻脲酶、血清脲和氮的含量降低，生長受到抑制．鐵的形態(tài)、動物的年齡和實驗期的長短對鎳缺乏所表現(xiàn)癥狀的嚴(yán)重程度起主要作用．把上面所有的因素都統(tǒng)一起來考慮，就有了關(guān)于缺鎳癥的一致看法，即：缺鎳的主要結(jié)果是導(dǎo)致了鐵新陳代謝的失調(diào)．二、鎳中毒的動物毒理試驗金屬鎳及其可溶性鹽類的毒性與其吸收途徑有關(guān)，一般經(jīng)口毒性較低．較長時間6～12mg／kg／d劑量給貓、狗喂飼醋酸鎳或者氯化鎳共100天，也未見明顯損害。金屬鎳粉按每日1000～3000mg／kg的劑量喂養(yǎng)狗和貓，200天后仍可耐受．估計可能是腸道對可溶鎳鹽及鎳粉的排泄能力較強之故，而直接進入血液的鎳的毒性是較高的。鎳粉及鎳化合物司經(jīng)呼吸道吸收，但吸收較慢．大鼠呼吸含鎳粉15mg／m3的空氣一年以上，發(fā)現(xiàn)有半數(shù)以上死亡．對大鼠肺部作組織學(xué)研究，幾乎都發(fā)現(xiàn)有影響肺泡結(jié)構(gòu)的異常多中心腺瘤樣變化和在末端支氣管上皮有增生的現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)有肺泡癌和肺脲瘤病．在某些大鼠中，有與腺瘤樣變化有關(guān)聯(lián)的亞慢性炎癥發(fā)生，于下鼻竇發(fā)現(xiàn)炎癥變化和粘膜潰瘍物試驗發(fā)現(xiàn)，，吸入鎳粉和多種不溶性鎳化物可引起肺部、腹部和縱膈的良性和惡性腫瘤．吸入鎳粉后，肺部可產(chǎn)生鎳塵沉著和纖維化，間質(zhì)常見巨噬細(xì)胞吞噬鎳塵．其它實質(zhì)性臟器也可發(fā)生損害，例如，心功能不全，出現(xiàn)房室間傳導(dǎo)阻滯，肝，腎局部淋巴結(jié)中有鎳沉積，還可見皮膚毛細(xì)管通透性增加，中性粒細(xì)胞減少，嗜酸細(xì)胞增多，血糖升高，尿中固醇代謝產(chǎn)物排出量降低等．靜脈注射氧化鎳，狗的致死劑量為7mg／kg，貓的致死劑量是10mg／kg．對40只小鼠的大腿肌肉注射10mg煉鎳廠的鎳粉(含20％硫酸鎳、57％亞硫化鎳和6．3％的氧化鎳)，90天后，死亡4只，而活著的36只小鼠共發(fā)現(xiàn)有23個肉瘤．最近有報道認(rèn)為單獨注射二硫化三鎳或氧化鎳亦能誘發(fā)相同的腫瘤，其中，二硫化三鎳的致癌能力更大．對大鼠肌肉注射鎳粉或二茂鐵后，生長出纖維肉瘤．老鼠注射氯化鎳會引起畸胎，胎兒組織中NiCl2的動力學(xué)過程與母體組織中不同，研究者認(rèn)為，由于鎳的含量增加會使胎兒致畸，但是其母體則可能看不出有什么不利的影響．三、鎳

的

代

謝在高級動物中，鎳進入體內(nèi)有四條途徑：

口腔吸收、呼吸道、表皮和胃腸外給藥．

口腔吸收是首要的，應(yīng)特別強調(diào)，鎳的胃腸外給藥目前只用于研究鎳的分布，代謝和毒性．在鎳的中毒研究中，表皮吸收和呼吸道吸收都具有相當(dāng)重要性．大部分?jǐn)z入的鎳經(jīng)胃腸處理后仍不能吸收，而是隨糞便排出．有研究表明，通常情況下鎳的吸收最高不會超過攝入的10％，但是妊娠期吸收的百分率會更高．盡管糞便中鎳的排出量是尿液排出的10—100倍，但是從小腸吸收并被傳輸?shù)窖杭凹?xì)胞中的那一部分鎳，經(jīng)生物代謝后，主要是通過尿液以小分子絡(luò)合物(包含組氨酸和天冬氨酸絡(luò)合物)的形式排出體外．在鎳的排泄過程中，汗液的排泄也是重要的．因為健康成年人汗液中鎳的濃度是血液中的幾倍，這就意味著汗腺是鎳排泄的重要組織．然而，汗液中鎳的排出量與口服鎳劑量的急劇增加并沒有關(guān)系，因此，測量血清和尿中鎳的變化可以判斷鎳的口腔吸收量的變化，而汗液則不能應(yīng)用于此血液中鎳的傳送是通過血清蛋白和可濾過的血清胺基配體來完成的．除胚胎組織外，其它組織都不能有效地積累鎳，研究表明，鎳很容易通過胎盤．當(dāng)胃腸外給藥后，胚胎組織中保留的鎳量比母體中的大；同樣，羊水中保留了大量的口服鎳．進入胎兒的鎳量不會很快地下降，而有些組織(如腎)雖可能暫時積存鎳，但外給鎳量減小時，

腎中含鎳水平很快降低．在體內(nèi)存在某種鎳平衡機制．某些微量元素的存在對鎳的毒性影響不容忽視．當(dāng)富含元素鋅，鉻、錳時，通過口腔攝入的鎳的致命毒性就小些．銅和其宣幾種離子缺乏時，低含量的鎳就有一定的毒性．這些也正是鎳與其它離子相互作用的一些表征。四、羰基鎳中毒在鎳化合物的毒理學(xué)研究中，最值得注意的是羰基鎳．它為一無色液體，沸點43.3℃，易揮發(fā)，不易溶于水，在血清中的溶解度比在水中大1.5倍，60℃時分解，150℃～180℃時即分解為一氧化碳和細(xì)微的鎳．空氣中的羰基鎳主要來自于采礦，鎳冶煉和精煉等工業(yè)，是重要的環(huán)境污染物．羰基鎳屬于高毒性物質(zhì)，微量即能引起動物死亡，而且是強的致癌物質(zhì)．羰基鎳LD50吸入劑量(30min)對小鼠、大鼠，貓和兔分別是0.067、0.024、1.9，0.8mg／L．大鼠靜脈注射的LD50為22±1.1mg／kg，皮下注射的LD50為21±4.2mg／kg，腹腔注射為13±1.4mg／kg，推測人的30min致死濃度為3000mg/m3．Ni(CO)4能以蒸氣的形態(tài)迅速由呼吸系統(tǒng)吸收，皮膚也可以吸收少量．羰基鎳進入人體后，部分經(jīng)呼吸排出，由經(jīng)腸胃代謝后排出體外，另有部分進入血液：輸入各個器官組織中，并逐漸分解為鎳和一氧化碳，也有人認(rèn)為分解為鎳離子和一氧化碳。大部分一氧化碳由呼氣中排出，少部分一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合，鎳則進入組織細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)結(jié)合，隨尿排出體外．羰基鎳在體內(nèi)的代謝迅速(也意味著毒性發(fā)作較快)，吸入羰基鎳后24h，體內(nèi)僅存留吸入量的17％左右，6天內(nèi)全部排完．羰基鎳中毒時，能刺激呼吸道，并有全身中毒反應(yīng)，導(dǎo)致肺，肝、腦等損害，部分Ni(CO)4穿過肺泡，使肺泡遭受損害．肺部病變表現(xiàn)為肺水腫和灶性出血；肝臟病表現(xiàn)為肝小葉中央淤血，壞死，大腦皮質(zhì)血管擴張、出血，尤其是白質(zhì)部分最嚴(yán)重．此外，還可見腎上腺髓質(zhì)出血、腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、胰腺細(xì)胞和胰島細(xì)胞變性．對大鼠的試驗表明，急劇或緩慢吸入羰基鎳于肺部和肝臟中，微粒體和上清液層部分顯著增加鎳．緩慢接觸后，在肺部細(xì)胞核和線粒體部分亦觀察到增加了鎳．從接觸羰基鎳后大鼠肺部分得到的核糖核酸，顯示異常的物化性質(zhì)．對大鼠每次注射羰基鎳9mg／kg劑量，分6次注射．觀察到大鼠生長出6類惡性腫瘤：纖維肉瘤、肝癌、，腎癌、乳腺癌、血管內(nèi)皮瘤和肺淋巴瘤．動物羰基鎳中毒時的生化改變?yōu)榭梢娧錘a+，C1-減低，K+增高，尿中鄰苯二酚胺開始增加、后來減少，出現(xiàn)急性腎上腺功能不全，血膽固醇增高，血清白蛋白及α1、α2、β球蛋白都增高．動物慢性吸入羰基鎳，生長速度減慢．五、鎳及其化合物的致毒機理有關(guān)鎳的毒理作用的確切機制尚未完全清楚。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，鎳及其化合物對酶具有廣泛的抑制作用，直接抑制組織中ATP酶，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的ATP酶下降，血管和血腦屏障的通透性增加，引起肺、腦等器官的滲出，水腫和出血，消化酶降低，抑制琥珀酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶、細(xì)胞色素氧化酶等，干擾組織代謝，使肝，腎，睪丸，腎上腺等組織變性、肺防御機能降低，生長抑制．鎳及其化合物對心血管功能的影響可能是因電解質(zhì)分布失調(diào)，使血中鈉、氯增高，鉀、鈣下降．由于血液中鈣分布的變化，引起心肌傳導(dǎo)功能變化，甚至動物肢體肌肉麻痹．鎳對內(nèi)分泌有影響，表現(xiàn)為干擾腦垂體功能，ACTH分泌增加，催乳激素分泌減少，腎上腺皮質(zhì)功能低下，甲狀腺結(jié)合碘的功能降低．另有實驗發(fā)現(xiàn)，Ni(Ⅱ)鹽對抗體的合成有抑制作用，用NiCl2飼養(yǎng)過的動物明顯觀察到對干擾素的合成和干擾素活性的抑制．鎳還抑制動物淋巴胚細(xì)胞樣的轉(zhuǎn)變，這種作用的精確機理尚未知道，但是實驗結(jié)果表明了鎳和核酸的結(jié)合，因而可能干擾核酸和蛋白的合成．羰基鎳是脂溶性的，它司透入細(xì)胞內(nèi)分解并釋放出CO和鎳．目前認(rèn)為，羰基鎳致毒有三種可能：一是羰基鎳中一氧化碳的毒性作用，二是游離鎳的毒性作用，三是羰基整個分子的作用．第一種觀點的證據(jù)顯得缺乏，第二種觀點的證據(jù)主要來自關(guān)于鎳粉塵對呼吸道毒性作用的研究，第三種觀點的理由較充分．動物攝入致死劑量的羰基鎳時，血中碳氧血紅蛋白的含量僅5％，并無危害性．在動物碳氧血紅蛋白達(dá)到32％時，再遇到羰基鎳，碳氧血紅蛋白水平反而降低，而且在羰基鎳中毒死亡的病例中往往測不到碳氧血紅蛋白．臨床表現(xiàn)上的強烈肺部刺激癥狀，不能用單純的一氧化碳或鎳中毒解釋．吸入羰基鎳產(chǎn)生肺水腫的機理，可能是Ni(CO)4損傷肺毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)果．由于抑制細(xì)胞中含巰基的酶，使毛細(xì)管通透性增加，造成間質(zhì)水腫，最后滲出液進入肺泡產(chǎn)生肺水腫。近來研究發(fā)現(xiàn)，進入血液的羰基鎳分解為N1(0)或Ni(Ⅱ)，(由Ni0-Ni2+)和一氧化碳，鎳與血清蛋白結(jié)合后被輸送到各組織，然后進入細(xì)胞核，部分與DNA、RNA及核內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合，引起DNA損傷．因此，總的說來，羰基鎳的