骨髓增生異常綜合癥的診斷和治療指南-課件

骨髓增生異常綜合癥的診斷和治療指南ppt課件1Multistep

pathogenesis

of

MDSPre

MDS

phaseMDS

initiation:

enviromental,

occupational

ortoxic

exposure

in

genetically

susceptibleindividualsEarly

MDS

phaseImmunologic

response

to

damaged

cellsLate

MDSphaseDiminution

of

cell

cycle

control

and

genomicinstability→development

of

secondary

AMLMDS-related

AMLppt課件2發(fā)生MDS的易感性某些遺傳性疾病，如Fanconi貧血、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病，其家系中MDS/AML發(fā)生率明顯高于一般人群家族性血小板病伴發(fā)白血病（FPD/AML）家系中易發(fā)生MDS/AML，其易感位點已被定位于21q22，累及CBFA2（AML1）基因7

單體綜合征（家族性

MDS

伴有

7

q

異常）的

7

q

異本綜合征的原發(fā)原因；其原發(fā)性易感位點是在目前尚無法檢測的其他染色體部位苯醌氧化還原酶（NQO1）在解毒苯代謝產(chǎn)物中有重要作用，編碼此酶的NQO1基因有多態(tài)性。苯接觸者如其NQO1基因為609（C→Tp）pt課無件

功能型等位基因，則發(fā)生3MDS/AML的危險性增高Enviromental

or

occupational

riskfactor

forprogenitor-cell

damageppt課件4Benzene

dose-related,constant

exposure,recentexposure(<10

years)dose-related

cytogenetic

abnormalities:5q-,7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticides

odds

ratoi3.00Organic

solvents

exposure

marginally

associated

with

therisk(OR:1.99)Smoking

risk

increased

with

during

and

intensityofCytogenetic

abnormalities

in

MDS

accordingto

enviromental

or

occupational

exposureOdds

ratoi

for

all

exposure

higher

among

cytogeneticallyabnormal(2.0)

than

normal(1.0)Type

of

exposuresemi-metals(As)Inorganic

dusts(asbestos,silica,fomica)metal(Cu,Ni,Sn,steel)Organicsppt課件5syndrome.acute

myeloidleukemiapeak

latency

preleukemia

phase

cytogeneticabnormalitiesAlkylating

agents5-10YsMDS-5/del5(5q)-7/del)7q)complexTopⅡinhibitor6

Ms-5Ysnonet(11q23)Various

agents2-3

Ysnonet(21q22)t(15;17)<3Yainv(16)6ppt課件none單克隆性造血MDS

的各個亞型，包括早期亞型，都可檢測到單克隆造血的證據(jù)性7單克隆造血現(xiàn)象出現(xiàn)在用現(xiàn)有方法能夠檢出的細胞遺傳學異常改變之前由MDS轉(zhuǎn)化的AML經(jīng)化療完全緩解之后，其原有的細胞遺傳學異常完全消失，但造血仍為單克隆性MDS經(jīng)治療完全緩解后可恢復為正常的多克隆造血關(guān)于MDS異?？寺〉钠鹪此?，多數(shù)報告均證明所有髓系細胞都來自同一異?？寺。馨图毎詾槎嗫寺⌒?；個別報告證明B淋巴細胞也來自同一異常克隆p；pt課但件均未證明T淋巴細胞的單克隆染色體異常診斷時40%—60%有染色體異常，隨著病程的進展可高達80%染色體異常在早期MDS（RA/RARS）發(fā)生率相對較低（15%—30%），而且多為單一異常晚期MDS（RAEB/RAEBT）發(fā)生率高（45%—60%），而且復雜異常（≥3種）增多8ppt課件MDS的常見染色體核型異常9+三體易位缺失其他-單體-5t(1;3)(p36;q21)5(q13-q33)Inv(3)(q21;q26)t(3;3)(q21;q26)-7t(1;7)(p11;p11)7(q22-q34)iso(17q)t(5;7)(q11;p11)t(5;17)(p11;p11)t(7;17)(p11;p11)-17t(2;11)(p21;q23)11p(pqt課1件4-q22)癌基因與抑癌基因異常3%—40%以

N–ras的

MDS基因第

12患者有

ras

家族基因突，

13

或

61

密碼子常見約10%的MDS患者有fms基因突變5%—10%的MDS患者可檢出p53基因突變約30%—50%的MDS患者有p15抑癌基因失活10ppt課件免疫學異常MDS患者的T細胞在體外抑制CFU-GM和CFU-E生長

MDS

骨髓細胞與環(huán)孢霉素（

CSA

）共同孵育或去除其中T細胞可增加祖細胞集落產(chǎn)率MDS患者體內(nèi)T細胞處于激活狀態(tài)MDS患者的T

細胞受體β鏈變區(qū)（TCRVβ）基因分析，顯示明顯偏頗性，只有其Vβ

基因庫（

Vβ repertoire

）11中有限的幾個基因10%或更多的MDS患者并ppt發(fā)課件免疫性疾病骨髓造血干、祖細胞體外培養(yǎng)CFU—GEMM

、BFU—E

、CFU—E

、CFU—GM、CFU—MK集落均減少或無生長CFU—GM集簇增多CFU—GM

集落內(nèi)細胞分化成熟障礙，主要由原始細胞組成對造血刺激因子反應異常在Dexter長期培養(yǎng)體系中不能形成健康的黏附層；MDS骨髓細胞在正常黏附層上也生長不良12ppt課件Findings

suggestive

of

excessiveapoptosis

in

myelodysplasia

Abortive

growth

pattern

of

marrow(GM-CFC)progenitors

in

clonal

culture

High

sensitivity

of

MDS-derived

cell

line(P39)

toapoptoticstimuli

High

proportion

of

cells

with

DNA

atrand

breaks

inmarrowbiopsyIncreased

apoptosis

inshort-termculture

Increased

apoptotic

CD34+

cells

with

an

increasedratio

of

c-Myc/Bcl-2Significant

reduction

opfpt課a件poptotic

cells

in

patients

13responding

to

cytokinesMultistep

pathogenesis

of

MDS

★summary由于環(huán)境、職業(yè)或生活中的毒害因素或自發(fā)性突變，在易感個體中造成造血干、祖細胞的初始性變故（

initiating event

），

這種受損的干、祖細胞一方面逐漸對正常干、祖細胞形成生長或活存優(yōu)勢，成為單克隆造血，伴有基因組不穩(wěn)定性，易于發(fā)生繼發(fā)性細胞遺傳學異常。另一方面誘發(fā)免疫反應，導致T細胞介導的自身免疫骨髓抑制，進一步損害造血細胞的增殖和成熟。14ppt課件Multistep

pathogenesis

of

MDS

★summary持續(xù)性自身免疫性攻擊誘發(fā)單個核細胞和基質(zhì)細胞過多產(chǎn)生TNF-α，INF-γ等細胞因子，后者誘發(fā)造血細胞過度凋亡，導致無效造血。過度的增殖和凋亡導致端粒過度縮短，后者進一步加劇基因組不穩(wěn)定性，繼發(fā)MDS常見的5q-、7q-、20q-等染色體異常。同時有其相應抑癌

基因如p53、p15INK4B的滅活，從而造成細

胞周期失控和更加劇基因組不穩(wěn)定性，終至轉(zhuǎn)化為MDS后AML。ppt課件15MDS診斷指南病史詢問時應注意放射和化學治療病史、家族性MDS/AML史、感染和出血病史及輸血頻度和量。查體時注意貧血、感染和出血等相關(guān)體征及有無肝、脾腫大。ppt課件16MDS診斷指南★實驗室檢查全血細胞包括網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和血涂片的白細胞分類計數(shù)和血細胞發(fā)育異常（dysplasia）的形態(tài)學觀察，注意血細胞減少的系別數(shù)，有無大紅細胞、單核細胞和血小板增多骨髓穿刺和骨髓組織活檢，骨髓涂片至少要分類計數(shù)200個骨髓細胞和20個巨核細胞，注意骨髓增生程度、造血細胞成熟異常的程度和相對的比例、原始細胞的比例、環(huán)狀鐵粒幼細胞的比例和有無網(wǎng)狀和膠原纖維增多及其程度ppt課件17MDS診斷指南★實驗室檢查血清鐵蛋白、促紅細胞生成素（EPO）、葉酸和VitB12測定骨髓細胞遺傳學分析如有指征和/或條件還應進行以下實驗室檢查：①骨髓流式細胞術(shù)CD34+細胞測定；②骨髓造血干/祖細胞培養(yǎng)；③HIV感染和PNH的篩排；④嚴重血小板減少需血小板輸注患者進行HLA

A和B位點分型；ppt課件18MDS的FAB分型★問題(一)RA的最低診斷標準標準中提出RA的形態(tài)學異常常僅限于紅系，但形態(tài)學異常累及2～3系的RA相當常見，而且預后與僅累及紅系的RA有所不同將無貧血的難治性血細胞減少也納入RA無法解釋其減少，而方案中無另外的相應亞型鐵粒幼細胞性貧血是一組異質(zhì)性疾病，不應都歸入MDS19Auer小體并不提示不p良pt課件預后MDS的FAB分型★問題(二)RAEB-t

與原發(fā)性伴有三系發(fā)育異常的AML是否同一疾病CMML是MDS還是骨髓增殖性疾病(MPD)增生低下性MDS是否為一獨立亞型治療相關(guān)性MDS與原發(fā)性MDS有所不同，方案中未包括前者伴有某些MPD特征的MDS應如何確定亞型等20ppt課件MDS的WHO分型★與FAB的主要不同(一)明確提出RA骨髓細胞發(fā)育異常僅限于紅系增設RCMD,包括同時有粒系和(或)巨核系發(fā)育異常的RARS和RA將RAEB再分為兩亞型:RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ增加5q-綜合征亞型，特指那些原發(fā)性單純del(5q)的難治性貧血將MDS和AML骨髓原始細胞的分界降低為0.20，取消了RAEB-t亞型ppt課件

21MDS的WHO分型★與FAB的主要不同(二)增加了“MDS,不能分類亞型”將CMML歸屬為一個新的髓系疾病大類---骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病,并根據(jù)外周血和骨髓中原始細胞比例將其分為CMML-Ⅰ和CMML-Ⅱ在髓系白血病分型中將“急性髓系白血病和MDS,治療相關(guān)性（烷化劑相關(guān)性；拓撲異構(gòu)酶Ⅱ相關(guān)22性；其他類型）”單列ppt課件MDS的WHO分型★標準(一)分型 血象 骨髓象RA

貧血 僅有紅系發(fā)育不良原始細胞無或少見 原始細胞<5%環(huán)狀鐵粒幼細胞<15%RARS

貧血 僅有紅系發(fā)育不良無原始細胞 環(huán)狀鐵粒幼細胞>15%原始細胞<5%RCMD

細胞減少(兩系或 兩個或兩個以上髓系細胞發(fā)全血細胞減少)育不良細胞數(shù)>10%23ppt課件MDS的WHO分型★標準(二)分型血象骨髓象RCMD-RS同RCMD環(huán)狀鐵粒幼細胞≥15%余同RCMDRAEB-1血細胞減少一系或多系發(fā)育不良原始細胞<5%原始細胞5-9%單核細胞<1×109/L無Auer小體無Auer小體RAEB-2血細胞減少一系或多系發(fā)育不良原始細胞5-19%原始細胞10-19%24ppt課件MDS的WHO分型★標準(三)分型 血象 骨髓象5q-綜合征 貧血 巨核細胞數(shù)正常或增多,核低分葉原始細胞<5%

原始細胞<5%血小板數(shù)正?；蛟龈?無Auer小體單純del(5q)MDS-U細胞減少25ppt課粒件系或巨核系一系發(fā)育不良disease

in

childrenHasleA,

et

al.

Leukemia,2003,17:277-282I.Myelodysplastic/myeloproliferative

diseaseJuvenile

myelomonocytic

leukemia(JMML)

Chronic

myelomonocytic

leukemia(CMML)(secondary

only)BCR-ABL-nagative

chronic

myeloid

leukemia

(Ph-26ppt課件childrenHasleA,

et

al.

Leukemia,2003,17:277-282II.

Down

syndrome(DS)

disease

Transient

abnormal

myelopoiesis(TAM)

Myeloid

leukemia

of

DSppt課件

27childrenHasleA,

et

al.

Leukemia,2003,17:277-282III.

Myelodysplastic

Syndrome(MDS)Refractory

cytopenia(RC)(PB

blast<2%

and

BM blast<5%)Refractory

anemia

with

excess

blasts(RAEB)(PB blast

2-19%

or

BM

blasts5-19%)RAEB

in

transformationp(pRt課A件EB-T)(PB

or

BM

blasts

2820-30%)Minimal

diagnostic

criteria

forMDSHasleA,

et

al.

Leukemia,2003,17:277-282At

least

two

of

the

following:

Sustained

unexplained

cytopenia

(neutropenia,thrombocytopenia

or

anemia)At

least

bilineage

morphologic

myelodysplasia

Acquired

clonalhematopoietic

cellscytogenetic

abnormality

inppt課件

29MDS的WHO分型★問題與質(zhì)疑(一)RAEB-t

具有與原發(fā)性AML

不同的一些特征,如①

病程發(fā)展較緩慢

;②

發(fā)育不良較明顯

;

③

原始細胞的生物學特征也與原發(fā)性AML不同(復合/高危染色體核型異常、早期干細胞表型、多藥耐藥基因高表達較常見

)

；

④

用標準的

AML

方案治療療效差等，因此將RAEB-t歸屬于AML是否合適？ppt課件30MDS的WHO分型★問題與質(zhì)疑(二)WHO

分型中

沒有給出一個

MDS

特別是

RA低診斷標準，此外，盡管該標準規(guī)定發(fā)育不良的標準是≥10%，但對形態(tài)學無明確的標準CMML

是否應分為

MDS-CMML

和

MPD-CMM兩型ppt課件31WHO分型★驗證●總結(jié)將RCMD和RCMD-RS單獨列出及將RAEB分為

RAEB-Ⅰ和RAEB-Ⅱ與確認出了更為一致性的疾病實體,更好地便于臨床策略的個體化制定將RAEBt剔除從現(xiàn)有研究來看是合理的CMML的歸屬問題仍有爭議MDSRA的最低診斷標準仍待確定ppt課件32MDS的診斷“灰區(qū)（gray

zone)”獲得性無/低巨核細胞性血小板減少性紫癜增生低下性MDS難治性血細胞減少僅根據(jù)外周血和骨髓中原始細胞比例、增生異常的類別和程度及環(huán)形鐵粒幼細胞比例來進行分型診斷是否合理7q-綜合征、17p-綜合征等是否也應單列ppt課件33MDS的國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）參數(shù)分

值０0.51.01.52.0骨髓原始細胞＜0.050.05～0.10-0.11～0.200.21～0.3染色體核型*

好 中等

差

-血細胞減少系列數(shù)**

0/1系

2/3系

-

-

-注*

好：正常,-Y,5q-,20q-;差：復合染色體異常（

≥３種異常）或７號染色體異常；中等：其它異常。34ppt課件IPSS的預后意義病例 危度組總數(shù) 低危 中危I

中危II

高危中位生存時間

816病例數(shù)（%）

267(33)

314(38)

176(22)

59(7)中位生存時間,年

5.7

3.5

1.2

0.425%患者轉(zhuǎn)白時間

759病例數(shù)（%）235(31)295(39)171(22)58(8)35ppt課件Therapeutic

choices

ofMDS

To

avoid

any

manipulation

of

hematopoisis

andjust

rely

upon

supportive

therapy

To

stimulate

normal

residual

hematopoieticprogenitors

and/or

improve

the

efficiency

of

themyelodysplastic

hematopoiesis

To

eradicate

the

mpypt課e件lodysplastic

clone

and36restore

a

normal

hematopoiesisMDS治療指南★支持治療●紅細胞輸注和祛鐵治療現(xiàn)今尚無確定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當血紅蛋白<80g/L時應考慮紅細胞輸注當反復出現(xiàn)非溶血性發(fā)熱性輸血反應后應輸少白細胞的紅細胞當患者接受的鐵超過5g(約25單位紅細胞)而需繼續(xù)紅細胞輸注患者應考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺,20-40mg/Kg,皮下輸注12小時，或1g/d,皮下注射，5-7天/周，至鐵蛋白濃度<1000ug/L,當鐵蛋白濃度<2000ug/L后，祛鐵胺劑量不要超過25mg/kgppt課件

37MDS治療指南★支持治療●血小板輸注慢性血小板減少患者只需觀察而不必進行預防性血小板輸注9血小板計數(shù)

10

×

10

/

L

為預防性指征當有發(fā)熱、感染時應提高到20×109/L38ppt課件MDS治療指南★支持治療●感染的處理中性粒細胞減少的MDS患者尚無證據(jù)支持常規(guī)給予預防性抗細菌或真菌藥物。嚴重中性粒細胞減少患者可以考慮預防性小劑量G-CSF治療以維持中性粒細胞計數(shù)>1×109/L(推薦水平B)。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。39ppt課件MDS治療指南★造血生長因子(一)rHuEpo)±

粒細胞療效較肯定的方案為重組人紅細胞生成素(集落刺激因子（G-CSF）有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于2單位及血清EPO 水平<200U/L的RA、RAEB患者應首先單獨用rHuEpo， 10000U/d,連用6周，無效者可再用6周或加用G-CSFrHuEpo+

G-CSF

可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于402單位及血清EPO水平<500Uppt/課L件的RAS患者的首選治療MDS治療指南★造血生長因子(二)300μg/ppt課件41G-CSF

用量按從

75

μg/d→150μg/d→每周遞增，使白細胞計數(shù)維持在（6～10）×109/L。有效患者，在達到最佳療效后，G-CSF用量減為每周三次rHuEpo間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周5-4-3天至維持最佳療效的最低用量MDS治療指南★免疫抑制劑治療需進行治療的低?；蛑形＂窕颊?，如果不適合進行化療或造血干細胞移植，應接受一療程ATG

或

Cy-A

治療（

推薦等級B

）

,

特別是那些骨髓低增生或HLA-DRB1-15單倍體患者（推薦等級A）。ppt課件42MDS治療指南★小劑量單藥化療已有充分的證據(jù)表明不要使用小劑量Ara-C治 療（推薦等級B）。高危（≥中危Ⅱ），特別是有克隆性染色體異 常患者，年齡<75歲但不適合SCT或AML樣化 療者，應接受一療程decitabine或azacytidine（推薦等級B）。建議采用小劑量治療方案（decitabine不要超 過130mg/m2,azacytidine不要超過335mg/m2ppt課件43）（推薦等級C）。MDS治療指南★AML方案化療年齡≦60~65歲，確診后時間不長，PS良好，IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可選擇強烈聯(lián)合化療（推薦等級A）屬中危Ⅱ或高危組的年齡在55歲至65歲患者，如果體能狀況好（

ECOG 0-1

）

,

也AML方案化療（推薦等級D）。建議采用標準或大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類或氟糖胞苷（fludarabinep）pt課件方案（推薦等級B）。44MDS治療指南★allo-HSCT年齡<55歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者建議采用HLA匹配的同胞供體allo-SCT（推薦等級

B）。年齡<40歲的中危Ⅰ、中危Ⅱ或高危組患者可以采用HLA匹配的無關(guān)供體allo-SCT（推薦等級

D）。SCT

前是否進行化療尚無統(tǒng)一意見。干細胞來源建議采用外周血干細胞（推薦等級B）。預處理方案建議采用馬利蘭/環(huán)磷酰胺方案且馬利蘭血漿濃度應達600-9pp0t課0件ng/ml（推薦等級C）。45MDS治療指南★auto-HSCTAML樣化療后達完全緩解的患者如果無HLA匹配的同胞供體建議進行auto-SCT（推薦等級

D）。建議采用清髓性預處理和外周血來源的造血干細胞（推薦等級B）。ppt課件46MDS治療指南★實驗性治療13順式維甲酸、全反式維甲酸、9順式維甲酸、維生素D3、干擾素、維生素B6、維甲酸聯(lián)合小劑量Ara-C治療等均不推薦使用。氮雜胞苷（azacytidine）、5-氮-2`-脫氧胞苷（5-

aza-2`-deoxycyti-dine,

decitabine

）、 馬法拓撲替康（Topotecan）、反應停、磷酸氨基硫醇

(

amifostine)

、 己酮可可堿

(

pentoxifi能在嚴格設計的臨床試驗中使用。ppt課件47MDS療效判斷標準★改變疾病自然病史各系細胞比完全緩解●骨髓★重復檢查骨髓示原始細胞<0.05,例正常且無發(fā)育異常形態(tài)學改變;★

當紅系細胞比例小于骨髓有核細胞

0.50 時，原始細胞百分比按所有有核細胞來確定；當紅系細胞為0.50或以上時，原始細胞百分比按非紅系細胞來確定。48ppt課件MDS療效判斷標準★改變疾病自然病史完全緩解●血象(絕對值至少保持2個月)★

血紅蛋白

>110

g/L

( 脫離輸血及紅細胞生成治療)★中性粒細胞絕對數(shù)≥1.5×109/L(脫離髓系刺激因子治療)★血小板≥100×109/L(脫離促血小板生成藥物治療)★原始細胞,049★無發(fā)育異常形態(tài)學改變ppt課。件MDS療效判斷標準★改變疾病自然病史部分緩解(PR)其它條件均達到CR標準(凡治療前有異常者),但骨髓原始細胞僅較治療前減低50%或以上或轉(zhuǎn)變?yōu)檩^治療前更輕的FAB亞型病情穩(wěn)定未獲PR但至少2個月