精神藥物的合理應(yīng)用070412課件

精神藥物的合理應(yīng)用王傳躍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院2常用精神障礙治療藥物的分類抗精神病藥antipsychotics抗抑郁藥antidepressants抗躁狂藥antimanics

又滿意境穩(wěn)定劑mood-stabilizers抗焦慮藥anxiolytics3精神障礙的藥物靶病癥靶癥狀主要表現(xiàn)藥物精神病性癥狀幻覺(jué)妄想等抗精神病藥情感癥狀抑郁或躁狂抗抑郁藥抗躁狂藥焦慮癥狀神經(jīng)癥性癥狀抗焦慮藥抗抑郁藥器質(zhì)性癥狀癡呆或譫妄腦代謝藥抗精神病藥5抗精神病藥：分類6抗精神病藥：作用機(jī)制7傳統(tǒng)抗精神病藥：D2受體阻斷作用89黑質(zhì)紋狀體通路——錐體外系副作用〔EPS〕中腦邊緣通路———抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路———復(fù)雜的作用〔陰性病癥〕結(jié)節(jié)漏斗通路———催乳素分泌10傳統(tǒng)抗精神病藥其它受體阻斷作用11新型藥物：5-HT2A-D2受體阻斷作用阻滯前額葉皮質(zhì)5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性病癥阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPS中腦邊緣DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消該部位的DA受體阻滯12氯氮平：多受體阻斷作用13抗精神病藥的受體阻斷作用14抗精神病藥：治療作用抗精神病作用：抗幻覺(jué)妄想作用(治療陽(yáng)性病癥)

激活作用(治療陰性病癥)

改善認(rèn)知功能？非特異性鎮(zhèn)靜作用：抗興奮躁動(dòng)作用預(yù)防疾病復(fù)發(fā)作用：長(zhǎng)期治療有效減少?gòu)?fù)發(fā)/惡化15抗精神病藥：預(yù)防復(fù)發(fā)作用維持時(shí)間和復(fù)發(fā)2年內(nèi)用藥維持治療的復(fù)發(fā)率40%2年內(nèi)不用藥維持治療的復(fù)發(fā)率80%維持劑量與復(fù)發(fā)(1年隨訪，氟庚酯)高劑量組(12.5-50mg/2w)14%中劑量組(2.5-10mg/2w)24%低劑量組(1.25-5mg/2w)56%16抗精神病藥：適應(yīng)證精神分裂癥的治療與復(fù)發(fā)預(yù)防躁狂發(fā)作的控制具有精神病性病癥的非器質(zhì)性精神障礙的治療具有精神病性病癥的器質(zhì)性精神障礙的治療17抗精神病藥：禁忌證禁用重癥肌無(wú)力阿狄森氏病青光眼既往或目前骨髓抑制者慎用肝、腎、心血管疾病巴金森氏癥癲癇嚴(yán)重感染者18抗精神病藥的常見(jiàn)副作用第一代抗精神病藥運(yùn)動(dòng)障礙(EPS/TD)快感缺乏鎮(zhèn)靜中度體重增加體溫調(diào)節(jié)障礙高催乳素血癥體位性低血壓曬斑QT間期延長(zhǎng),致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)(硫利達(dá)嗪)第二代抗精神病藥體重增加(奧氮平、氯氮平)糖尿病高膽固醇血癥鎮(zhèn)靜中度運(yùn)動(dòng)障礙(EPS/TD)低血壓高催乳素血癥(利培酮)癲癇發(fā)作(氯氮平)夜間流涎(氯氮平)粒細(xì)胞缺乏(氯氮平)心肌炎(氯氮平)晶體混濁(氯氮平)FreedmanR.NEnglJMed,2003,349(18):1738-4919FDA于2005年4月11日公告，要求企業(yè)對(duì)7種非典型抗精神病藥的說(shuō)明書(shū)，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年癡呆癥的行為異常綜合征〞根據(jù)17個(gè)RCT、三類、4種藥的臨床研究與分析，發(fā)現(xiàn)與撫慰劑相比，上述藥物可使死亡率增加1.6~1.7倍，主要是心臟病(心力衰竭與猝死)以及肺部感染FDA僅批準(zhǔn)用于精神分裂癥和和躁狂發(fā)作七種藥物是阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齊拉西酮以及雙相作用藥SymbyaxFDA,2005-4-11第二代抗精神病藥與心臟毒性20老年患者應(yīng)用傳統(tǒng)藥的死亡風(fēng)險(xiǎn)WangPS,etal.

NEnglJMed2005;353(22):2335-4122890新用藥的老年患者傳統(tǒng)藥9142例新型藥13748例COX風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)

傳統(tǒng)藥1.37(1.27–1.49)

低劑量1.14(1.04–1.26)

高劑量1.73(1.57–1.90)<40天1.56(1.37–1.78)40–79天1.37(1.19–1.59)80–180天1.27(1.14–1.41)21抗精神病藥：用藥方法口服：1~2周逐步到達(dá)有效劑量，急性期分次

服，急性期過(guò)后或慢性病人可每日一次

晚間服，或者中晚二次注射給藥：適用于興奮躁動(dòng)、不合作或拒服藥的病

人，病情控制后改為口服，如肌注氯丙

嗪50mg或氟哌啶醇5~10mg每4小時(shí)一

次，必要時(shí)靜脈注射或點(diǎn)滴長(zhǎng)效制劑：適用于慢性及不依從的病人22抗精神病藥：劑量中文藥名英文藥名劑量范圍（mg/d）氯丙嗪chlorpromazine200~600奮乃靜perphenazine12~64氟哌啶醇haloperidol6~20舒必利sulpiride200~1500氯氮平clozapine100~600利培酮risperidone2~6奧氮平olanzapine5~20喹硫平quetiapine300~800阿立哌唑aripiprazole10~3023抗精神病藥：療程治療期：2周內(nèi)達(dá)有效劑量，直到病癥控制，一般

需6～8周穩(wěn)固期：仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量至少3～6月或更長(zhǎng)維持期：維持治療劑量通常較有效劑量低，傳統(tǒng)抗精

神病藥可以逐漸減至治療量的1/2停藥：多數(shù)為終身治療，極少數(shù)逐漸減量直至停用抗躁狂藥25抗躁狂藥：常用藥物鋰鹽，如碳酸鋰(lithiumcarbonate)抗癲癇藥丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪等某些傳統(tǒng)抗精神病藥如氯丙嗪、氟哌啶醇以及第二代抗精神病藥等26鋰鹽：體內(nèi)過(guò)程易吸收，腦脊液達(dá)峰需24小時(shí)，一周達(dá)穩(wěn)態(tài)不與血漿蛋白結(jié)合，可進(jìn)入胎盤95%經(jīng)腎排泄，半衰期24小時(shí)左右在腎臟與鈉競(jìng)爭(zhēng)再吸收27鋰鹽：作用機(jī)制阻滯腦NE和DA釋放，增加5-HT釋放與鎂、鈣、鉀、鈉離子相互作用，改變其細(xì)胞內(nèi)外分布抑制腺苷酸環(huán)化酶活性抑制磷酸酰肌醇系統(tǒng)28鋰鹽：用法制劑：碳酸鋰每片250mg用法：治療量每日750～2000mg

維持量每日500～750mg

分次飯后服，緩慢加量

多飲淡鹽水29鋰鹽：血鋰濃度監(jiān)測(cè)早期每周1次，以后半月或1月1次血鋰濃度治療濃度0.6～1.2mmol/L

維持濃度0.4～0.8mmol/L

中毒濃度＞1.4mmol/L30鋰鹽：副作用早期表現(xiàn)：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、稀便、

腹瀉、厭食、頭昏、困倦、乏力、

手輕顫、煩渴、多尿鋰中毒先兆：持續(xù)煩渴,反復(fù)嘔吐、腹瀉，手粗

動(dòng)，輕度意識(shí)障礙及其他嚴(yán)重副

反響其他表現(xiàn)：還可出現(xiàn)浮腫、體重增加、甲狀腺

腫大、血壓下降、心電圖異常31鋰鹽：禁忌證禁用急慢性腎炎腎功能不全嚴(yán)重心血管疾病重癥肌無(wú)力妊娠頭三月缺鈉或低鹽飲食慎用帕金森氏病癲癇糖尿病甲狀腺功能低下牛皮癬老年性白內(nèi)障抗焦慮藥33抗焦慮藥：分類34BZ：藥理作用抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用中樞骨骼肌松弛作用抗驚厥作用35BZ：作用機(jī)制BZ受體-GABA受體-氯離子通道復(fù)合物抑制上行激活系統(tǒng)抑制下行激活系統(tǒng)阻止電沖動(dòng)擴(kuò)布36BZ與受體的作用37BZ：適應(yīng)證各型神經(jīng)癥各種失眠各類伴焦慮、緊張、恐懼、失眠的精神病的輔助治療激越性抑郁、輕性抑郁的輔助治療各種軀體疾病伴隨出現(xiàn)的焦慮、緊張、失眠、植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等病癥38BZ：禁忌證禁用嚴(yán)重心血管疾病腎病藥物過(guò)敏藥癮妊娠前3月青光眼重癥肌無(wú)力酒精及中樞抑制劑合用慎用老年人兒童分娩前及分娩中39BZ：藥物選擇焦慮嚴(yán)重、持續(xù)，或伴失眠：地西泮、勞拉西泮失眠為主：艾司唑侖、硝西泮、氯硝西泮、氟西泮焦慮伴自主神經(jīng)病癥者：奧沙西泮焦慮伴抑郁者：阿普唑侖40BZ：常用藥物41BZ：副作用和毒性作用毒性較小，平安可靠主要副作用為過(guò)度鎮(zhèn)靜，服藥期間不宜開(kāi)車或高空作業(yè)長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴少數(shù)病人可影響記憶，不嚴(yán)重、可逆過(guò)量中毒少見(jiàn)死亡，一般1~2天可恢復(fù)可致畸胎42BZ：戒斷反響長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生藥物依賴，突然停藥可致戒斷病癥失眠、激越、抑郁原有病癥反跳對(duì)刺激過(guò)敏震顫、肌肉抽動(dòng)癲癇〔罕見(jiàn)〕43BZ：合理應(yīng)用防止BZ類合用，可交替使用靶病癥明確，應(yīng)足量治療不易產(chǎn)生耐受性，療效不佳可加量不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，可產(chǎn)生依賴性長(zhǎng)期使用后的停藥要慎重44黛力新deanxit抗抑郁藥46抗抑郁藥：分類47抗抑郁藥：作用機(jī)制48三環(huán)抗抑郁劑

TricyclicAntidepressants,TCAs49TCAs：

藥理機(jī)制50TCA治療作用：5HT再攝取抑制(SRI)51TCA治療作用：NE再攝取抑制(NRI)52TCA副作用：H1阻斷53TCA副作用：M1阻斷54TCA副作用：

阻斷55TCAs：適應(yīng)證疼痛纖維肌痛偏頭痛鎮(zhèn)靜催眠嚴(yán)重抑郁56TCAs：禁忌證禁用粒細(xì)胞缺乏癥嚴(yán)重肝損害青光眼前列腺肥大妊娠頭三個(gè)月慎用癲癇癡呆超重自殺多藥聯(lián)用老年人心肌堵塞后57TCAs：副作用抗膽堿能作用口干便秘視物模糊排尿困難青光眼加重意識(shí)模糊-腎上腺受體阻滯作用思睡〔還有H1阻斷)體位性低血壓性功能障礙心血管副作用心動(dòng)過(guò)速低血壓心臟傳導(dǎo)阻滯心律失常其他癲癇發(fā)作過(guò)敏反響58TCAs：急性中毒與急救臨床表現(xiàn)：昏迷、癲癇發(fā)作、心律失常三聯(lián)征，還

可有高熱、低血壓、腸麻痹、呼吸抑制

和心臟驟停，死亡率高處理：試用毒扁豆堿緩解抗膽堿能作用,每0.5

～1小時(shí)重復(fù)給藥1～2mg。及時(shí)洗胃、

輸液，積極處理抗心律不齊、控制癲癇

發(fā)作59TCAs：藥代動(dòng)力學(xué)相互作用卡馬西平、酒精、吸煙、口服避孕藥、苯妥因、苯巴比妥,誘導(dǎo)代謝酶降低TCAs血濃度氟西汀、帕羅西汀、西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲狀腺素、雌激素、奎寧、

受體阻滯劑,抑制TCAs代謝增加血濃度60TCAs：藥效動(dòng)力學(xué)相互作用拮抗呱乙啶、可樂(lè)定抗高血壓作用加重酒精、安眠藥等的中樞神經(jīng)抑制與擬交感藥合用導(dǎo)致高血壓、癲癇發(fā)作增強(qiáng)抗膽堿能藥、抗精神病藥的抗膽堿副作用促進(jìn)MAOI的中樞神經(jīng)毒性作用61選擇性5-HT再攝取抑制劑

SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,SSRIs抗抑郁作用與TCAs相當(dāng)半衰期長(zhǎng)，每日一次給藥缺乏抗膽堿副作用，過(guò)量時(shí)較平安，前列腺肥大和青光眼可用副作用包括：惡心、腹瀉、失眠和不安62SSRIs的劑量63SSRI藥理作用模式圖6465抗抑郁藥的受體下調(diào)作用

(SSRI的作用機(jī)制)665-HT缺乏，突觸前后受體上調(diào)形成抑郁5-HT再攝取抑制，首先只增加胞體部位5-HT增加的5-HT引起胞體5-HT1A自身受體下調(diào)自身受體下調(diào)神經(jīng)沖動(dòng)抑制解除，軸突末梢5-HT釋放增加突觸后受體下調(diào)，抑郁改善〔臨床療效滯后〕抗抑郁藥的受體下調(diào)作用

(SSRI的作用機(jī)制)675-HT的投射68SSRI治療的神經(jīng)解剖根底SSRI主要作用于中縫核(所有5-HT投射的指揮中心)通過(guò)對(duì)胞體5-HT1A自身受體的下調(diào)作用，增強(qiáng)所有投射部位5-HT功能前額葉皮質(zhì)投射與抗抑郁作用有關(guān)基底節(jié)投射與抗強(qiáng)迫作用有關(guān)海馬投射與抗驚恐作用有關(guān)下丘腦投射與抗貪食作用有關(guān)69SSRI的副作用5HT2激越靜坐不能焦慮驚恐發(fā)作失眠性功能障礙5HT3惡心胃腸疼痛腹瀉頭痛70SSRI副作用的神經(jīng)解剖根底基底節(jié)投射與靜坐不能和激越有關(guān)邊緣葉〔海馬〕投射與焦慮和驚恐有關(guān)腦干睡眠中樞投射與失眠有關(guān)腦干嘔吐中樞投射與惡心和嘔吐有關(guān)脊髓投射與性功能阻礙有關(guān)外周腸道與胃腸絞痛和腹瀉有關(guān)715-HT綜合征病因：MAOI、TCA或SSRI合用，可致5-HT功能過(guò)度亢進(jìn)，促發(fā)5-HT綜合征臨床表現(xiàn)：肌陣攣、反射亢進(jìn)、震顫、譫妄、發(fā)熱、寒顫、流淚和腹瀉，可致死亡處理：對(duì)癥和支持治療為主，可選用心得安等72SSRI的臨床特點(diǎn)不同靶病癥的劑量、起效時(shí)間、耐受性和療效不同多數(shù)副作用是短時(shí)、一過(guò)性、可產(chǎn)生耐受的對(duì)具體患者不同SSRI的耐受性及療效不同合并用藥常常增強(qiáng)療效和耐受性對(duì)嚴(yán)重抑郁療效不如TCA？療效在較長(zhǎng)時(shí)間停藥后才逐漸消失較少誘發(fā)躁狂73SSRI的慎用性功能障礙與可疑的性功能障礙發(fā)生有關(guān)的問(wèn)題治療抵抗〔即長(zhǎng)期治療無(wú)效〕出現(xiàn)夜間肌震攣時(shí)伴有失眠和激越74SSRI引起的藥物相互作用1.GreenblattDJetal,19982.陳彥方CCMD-3相關(guān)精神障礙的治療與護(hù)理3.顧牛范精神醫(yī)學(xué)新進(jìn)展0（0）＋＋＋＋（＋）＋（＋＋）CYP3A4鈣通道阻滯劑，華法令，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗組胺藥0（0）－－－（－）－（－）CYP2E1茶堿，乙酰氨基酚，乙醇0（＋）＋＋＋＋＋（＋）＋＋＋（＋＋＋）CYP2D6抗心律失常藥，b受體阻滯劑，抗精神病藥，阿片類，三環(huán)類0（0）＋＋＋＋＋/＋＋（＋/＋＋）＋/＋＋(＋/＋＋)CYP2C19華法令，甲苯磺丁脲0（0）＋＋＋＋（＋）＋＋（＋＋）CYP2C9甲苯磺丁脲＋（0）＋＋＋＋＋（＋）＋（＋）CYP1A2咖啡因，氯氮平，丙咪嗪西酞普蘭(去甲代謝物)氟伏沙明帕羅西汀舍曲林(去甲舍曲林)氟西汀(去甲氟西汀)代謝酶(常見(jiàn)底物)0=少或無(wú)抑制;+=輕度抑制;++=中度抑制;+++=強(qiáng)抑制;-=不詳75其他遞質(zhì)機(jī)制的抗抑郁藥文拉法辛：5-HT和NE再攝取抑制劑〔SNRIs〕安非他酮：NE和DA再攝取抑制劑〔NDRIs〕曲唑酮：5-HT阻滯和再攝取抑制劑〔SARIs〕米氮平：NE和特異性5-HT阻滯劑〔NaSSA〕噻奈普?。捍?-HT再攝取劑76其他遞質(zhì)機(jī)制藥的劑量中文名英文名劑量（mg/d）文拉法辛venlafaxine75-300安非他酮bupropion150-450米安色林米氮平mianserinmirtazapine30-9015-45曲唑酮trazodone50-300噻奈普汀tianeptine25-37.577文拉法辛

5-HT和NE再攝取抑制劑〔SNRI〕78NRI藥理作用的神經(jīng)解剖根底前額葉皮質(zhì)投射的

1受體與抑郁有關(guān)前額葉皮質(zhì)投射的

2受體與注意有關(guān)邊緣葉投射與精力、激越和情緒有關(guān)小腦投射與震顫有關(guān)脊髓束投射與體位性低血壓有關(guān)外周心臟的心動(dòng)過(guò)速，膀胱的尿潴留79文拉法辛：治療作用中至高劑量，用于憂郁、嚴(yán)重抑郁、住院患者和對(duì)其他抗抑郁藥抵抗的患者低劑量時(shí)與SSRI沒(méi)有多大差異可用于遲滯、睡眠過(guò)多、體重增加和非典型抑郁80文拉法辛：副作用低劑量

〔與SSRI類似〕惡心激越性功能障礙失眠中至高劑量高血壓失眠激越惡心頭痛81文拉法辛：臨床特點(diǎn)選擇劑量就選擇了你所想的藥物低劑量時(shí)不優(yōu)于SSRI起效時(shí)間可能比其他抗抑郁藥更快中至高劑量可能對(duì)抵抗SSRI的病例有用可見(jiàn)撤藥反響(胃腸反響、頭暈、出汗等)藥物相互作用可能性低〔除MAOI外〕82安非他酮：NE和DA再攝取抑制劑83安非他酮：NE和DA再攝取抑制劑適用于遲滯性抑郁、睡眠過(guò)多、認(rèn)知緩慢或假性癡呆、對(duì)5HT能藥物無(wú)效或不能耐受者較少誘發(fā)躁狂還可用于注意缺陷障礙、戒煙、興奮劑的戒斷和渴求沒(méi)有性功能障礙副作用為：興奮、激越、惡心、失眠和癲癇84曲唑酮和奈法唑酮

5-HT阻滯和再攝取抑制劑〔SARI〕85曲唑酮：治療作用伴有焦慮、激越、睡眠紊亂和失眠的抑郁SSRI所致性功能障礙不能耐受SSRI者失去療效的既往SSRI有效者頑固性失眠或不愿使用BZ的失眠86曲唑酮：副作用5HT2阻滯所致思睡視像存留〔少見(jiàn)〕無(wú)力代謝物mCPP所致CYP2D6缺乏或抑制時(shí)，mCPP生成增多，導(dǎo)致5HT2A/2C受體興奮而不是阻滯，產(chǎn)生與曲唑酮相反作用頭暈、頭昏目眩失眠激越惡心〔也興奮5HT3受體〕87曲唑酮：臨床特點(diǎn)換用或加用SSRI需謹(jǐn)慎初始用藥出現(xiàn)激越和流感樣病癥，說(shuō)明致焦慮的mCPP產(chǎn)生較多視像存留可能是5HT2受體興奮的結(jié)果老年人不必減量使用患者可以耐受睡前一次給藥可用于早期癡呆和激越性抑郁的老年患者88米氮平：2阻滯劑

NE和特異性5-HT阻滯劑〔NaSSA〕米氮平—NaSSA

NA

cellbody

5-HT

cellbody

presynaptic

NAneuron

2-autoreceptor