研發(fā)技術(shù)要求探討

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CMC研發(fā)技術(shù)要求熱點探討醫(yī)藥開發(fā)部時間：二0一二年十一月豐原藥業(yè)研發(fā)專題培訓(xùn)22024/1/17學(xué)習提綱前言1技術(shù)要求概述21結(jié)語332024/1/17

自28號令2007年10月1日實施以來，CDE對藥學(xué)研究（CMC）的深度和廣度不斷延伸，并在不斷與國際全面接軌。目前，我們的研發(fā)能力還相對較弱，如何提升我們的研發(fā)理念，并不斷強化我們的研發(fā)水平，是擺在我們面前的巨大挑戰(zhàn)。因此，我們需要不斷學(xué)習、跟蹤國家最新的技術(shù)要求。前言42024/1/17

結(jié)合當前的CMC研發(fā)技術(shù)熱點及動態(tài)，選擇了金屬殘留、晶型、溶出度、玻璃包材相容性、過濾器相容性等項目，共同探討學(xué)習,以期獲得拋磚引玉的作用。前言52024/1/17學(xué)習提綱前言1技術(shù)要求概述21結(jié)語362024/1/17EMA/CHMP對金屬催化劑殘留按風險級別進行分類管理：第1類金屬：具有顯著安全性擔憂。已知或懷疑的致癌性及其他顯著毒性。

1A亞組：Pt、Pd1B亞組：Ir、Rh、Ru、Os1C亞組：Mo、Ni、Cr、V一、金屬殘留72024/1/17第2類金屬：具有低的安全性擔憂。潛在的毒性較低。

Cu、Mn等第3類金屬：安全擔憂最小。無明顯毒性。

Fe、Zn等限度控制：允許日接觸量（permitteddailyexposurePDE）濃度限度（ConcentrationLimits）一、金屬殘留82024/1/17PDE和濃度限度表一、金屬殘留92024/1/17

思考?

殘留溶劑(ICH)外購原料(包括化工中間本)的工藝延伸一、金屬殘留102024/1/17固體物質(zhì)是由分子有序或無序的排列或堆積構(gòu)成。當一種化合物分子存在兩種或多種固體物質(zhì)的排列或堆積方式時，被稱為存在多晶型現(xiàn)象。自上世紀80年代起，固體藥品中的多晶型現(xiàn)象時有報道。晶型藥物研究已成為繼手性藥物研究之后的國際藥學(xué)新的科學(xué)研究熱點，并形成了藥學(xué)未來發(fā)展的重要科學(xué)方向。多晶型除存在于化學(xué)藥品中,也同樣存在于生物藥和中成中。二、晶型112024/1/17化合物的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)，可以有相同或完全不同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。不同的晶型會導(dǎo)致不同的藥物理化性質(zhì)和安全有效性，如溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度、生物等效性、不良反應(yīng)等。臨床熱點的晶型藥物有：硫酸氫氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、恩替卡韋、阿德福韋酯、纈沙坦、伊班膦酸鈉等。伊班膦酸鈉晶型種類最多的藥物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)30種不同的晶型。二、晶型122024/1/17晶型與專利：我國現(xiàn)行專利法給予晶型以專利保護，在中國申請藥物晶型專利最多的國內(nèi)單位分別為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所、天津藥物研究院、上海醫(yī)工院。在中國申請藥物晶型專利最多的外國企業(yè)為GSK、MSD、Pfizer。二、晶型132024/1/17二、晶型名稱總數(shù)（件）晶型（件）硫酸氫氯吡格雷13311非布司他939阿托伐他汀鈣838文拉法辛817阿德福韋酯836恩替卡韋736多奈哌齊537桂哌齊特405常用藥物的專利保護和晶型專利142024/1/17

近日，CDE發(fā)布了普通口服制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（初稿）。參考美國FDA指導(dǎo)原則編寫。根據(jù)溶解度和生物膜通透性，應(yīng)用生物藥劑學(xué)分類（BCS）：

1、高溶解度-高通透性藥物

2、低溶解度-高通透性藥物

3、高溶解度-低通透性藥物

4、低溶解度-低通透性藥物上述分類原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標準的依據(jù)，也可用于預(yù)測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性。三、溶出度指導(dǎo)原則152024/1/17體內(nèi)-體外相關(guān)性溶出曲線6片（粒）？12片（粒）？生物等效性的豁免

三、溶出度指導(dǎo)原則162024/1/17不同的玻璃材質(zhì),低硼、中性、硼硅、高硼、鈉鈣不同的藥物pH值膠塞相容性國家局辦公室關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知食藥監(jiān)辦注[2012]132號

“對生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HC1級的藥用玻璃或其他適宜的包裝材料?！?/p>

藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則(YBB00142002)四、玻璃包材相容性172024/1/17細菌截留和完整性測試,過濾器的使用期限過濾器膜的材料對pH值的影響對藥物的吸附濾膜成份的遷出

五、過濾器相容性182024/1/17學(xué)習提綱前言1技術(shù)要求概述21結(jié)語3192024/1/171、金屬殘留和溶劑殘留是雜質(zhì)研究的重要內(nèi)容，需要持續(xù)不斷的關(guān)注。2、晶型藥物對于提高藥物的質(zhì)量可控性和安全有效性提供了新的思路。