醫(yī)學(xué)信息學(xué)論文：當(dāng)代臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)與自我審視 2013-12-11

余學(xué)清中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院當(dāng)代臨床醫(yī)生的責(zé)任與挑戰(zhàn)

-自我審視與思考臨:面對(duì)、到之意床：病床臨床:到病床或接近病人臨床醫(yī)生的本質(zhì)臨床醫(yī)生就是直接接觸病人并給予診治的醫(yī)生臨床醫(yī)生的標(biāo)準(zhǔn)唐朝醫(yī)學(xué)大師孫思邈所著：《大醫(yī)精誠(chéng)》精：精湛的醫(yī)療技術(shù)誠(chéng)：高尚的品德修養(yǎng)“夫?yàn)獒t(yī)之法，不得多語(yǔ)調(diào)笑，談謔喧嘩，道說(shuō)是非，議論人物，炫耀聲名，訾毀諸醫(yī)，自矜已德。偶然治瘥一病，則昂頭戴面，而有自許之貌，謂天下無(wú)雙，此醫(yī)人之膏肓也?！本哼^(guò)硬的醫(yī)療技術(shù)真：良好的醫(yī)療品格程：嚴(yán)格按章程辦事當(dāng)代醫(yī)生的基本要求社會(huì)認(rèn)知與自我定位白衣天使：No“白眼狼”：No只是一個(gè)接受過(guò)醫(yī)學(xué)教育的“醫(yī)生”全心全意做事真心實(shí)意為人真心待人用心做事問(wèn)心無(wú)愧臨床醫(yī)生的基本態(tài)度醫(yī)療技能培訓(xùn)不足，實(shí)際工作能力有限外語(yǔ)水平不高，國(guó)際交流和合作有困難團(tuán)隊(duì)意識(shí)有待不強(qiáng)，溝通能力普遍低下創(chuàng)新思維和能力不足，創(chuàng)新成果待提高“軟技巧”能力不足，合作意識(shí)較淡薄有雇主抱怨：“我必須要教三十歲出頭的人微笑、握手”目前普遍存在的一些問(wèn)題

無(wú)論什么專業(yè)的畢業(yè)生走出校園后都要經(jīng)歷反復(fù)的錘煉才能成長(zhǎng)，醫(yī)學(xué)生更是如此。跟隨上級(jí)醫(yī)生查房、出門診，寫病歷、細(xì)心觀察患者、不斷地總結(jié)和提高，“小醫(yī)生”逐漸被磨練成“大醫(yī)生”。但如果剛進(jìn)入臨床的醫(yī)學(xué)畢業(yè)生不經(jīng)過(guò)這些“折磨”，只圖輕松和享受，難成“大醫(yī)”之晚成。大醫(yī)精誠(chéng)在于“千錘百煉”

“今我進(jìn)入醫(yī)業(yè)，立誓獻(xiàn)身人道服務(wù)；我感激尊敬恩師，如同對(duì)待父母；并本著良心與尊嚴(yán)行醫(yī)；病患的健康生命是我首要顧念；我必嚴(yán)守病患寄托予我的秘密；我必盡力維護(hù)醫(yī)界名譽(yù)及高尚傳統(tǒng)；我以同事為兄弟；我對(duì)病患負(fù)責(zé)，不因任何宗教、國(guó)籍、種族、政治或地位不同而有所差別；生命從受胎時(shí)起，即為至高無(wú)上的尊嚴(yán)；即使面臨威脅，我的醫(yī)學(xué)知識(shí)也不與人道相違。

我茲鄭重地、自主地以我的人格宣誓以上的誓言?！贬t(yī)生誓言成功的三要素信心（Confidence）毅力(Strongwill)汗水（Hardworking）產(chǎn)褥熱病因和預(yù)防的發(fā)現(xiàn)過(guò)程塞麥爾維斯：產(chǎn)婦們的救星

塞麥爾維斯醫(yī)生從布達(dá)佩斯到維也納學(xué)習(xí)，終于以優(yōu)異的成績(jī)從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，第一醫(yī)院當(dāng)了一名產(chǎn)科醫(yī)生。他十分熱愛(ài)自己的工作，每當(dāng)聽(tīng)到新生嬰兒清脆的啼哭，看到疲乏的母親露出微笑時(shí)，都從心眼里感到無(wú)比的欣慰。但是，當(dāng)時(shí)的產(chǎn)婦在生下孩子后，往往會(huì)發(fā)生一種致命的病癥——產(chǎn)褥熱。許多產(chǎn)婦發(fā)高燒、打寒顫，下腹部疼痛難忍，掙扎呼號(hào)，最后丟下可愛(ài)的小寶寶，悲慘地離開了人世。面對(duì)“悲慘的母親們”

一個(gè)深秋的雨夜，又一名產(chǎn)婦死在他的身旁，面對(duì)號(hào)啕痛哭的丈夫，他焦急地搓著手，喃喃地對(duì)年輕的助手說(shuō)：“這是我們產(chǎn)科醫(yī)生的責(zé)任??！”“是啊，但我們已盡了最大努力，還是沒(méi)辦法，看來(lái)這是命運(yùn)的安排。”青年實(shí)習(xí)醫(yī)生接口說(shuō)?！安唬∵@不是命運(yùn)，我們一定會(huì)有辦法的?！比湢柧S斯堅(jiān)定地回答。從此，塞麥爾維斯處處做有心人，仔細(xì)地作了一系列調(diào)查研究。勵(lì)志拯救“不幸的母親”

塞麥爾維斯仔細(xì)地作了系列調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)，供醫(yī)學(xué)院學(xué)生學(xué)習(xí)的產(chǎn)科醫(yī)院里，每當(dāng)醫(yī)學(xué)院放假時(shí)，產(chǎn)婦的死亡率就會(huì)降低。

更令人迷惑的是，有的產(chǎn)婦臨產(chǎn)匆忙，在來(lái)院途中分娩了，進(jìn)院后不需要醫(yī)生接生和檢查，這些產(chǎn)婦往往反而不會(huì)得產(chǎn)褥熱。這是什么原因呢？

時(shí)隔不久，又一件不幸事故震驚了塞麥爾維斯。他的一位好朋友，在對(duì)產(chǎn)褥熱的尸體解剖中，不小心割破了手指，結(jié)果發(fā)生了與產(chǎn)褥熱類似的病情，也悲慘地死去了。塞麥爾維斯為朋友的不幸而悲痛，也為朋友的死亡原因而苦苦思索。仔細(xì)觀察，苦苦思索--做有心人

那時(shí)侯醫(yī)學(xué)院的學(xué)生都要做尸體解剖，學(xué)生們做過(guò)病理解剖后雙手未經(jīng)過(guò)充分洗刷和消毒，就去為產(chǎn)婦檢查、接生，結(jié)果“毒物”侵入產(chǎn)婦傷口，造成產(chǎn)婦染病死亡。

最后，他終于得出了結(jié)論：醫(yī)院里發(fā)生的產(chǎn)褥熱，主要是醫(yī)生們自己受污染的雙手和器械，把“毒物”帶給了產(chǎn)婦。

為了檢驗(yàn)自己的設(shè)想是否正確，塞麥爾維斯決心做一次試驗(yàn)。他要求醫(yī)生在接生前必須用新發(fā)現(xiàn)的消毒藥物—漂白粉仔細(xì)洗手，以防止這種致命的“毒物”。年輕的產(chǎn)婦麗莎，是第一位接受這種新方法的人，結(jié)果并不太令人滿意，她仍然發(fā)了燒，但病情比較輕。大膽探索--功夫不負(fù)有心人1850年，在維也納醫(yī)師公會(huì)的演講會(huì)上，塞麥爾維斯報(bào)告了產(chǎn)褥熱發(fā)生的原因和預(yù)防方法。當(dāng)他宣布“是醫(yī)生們自己受污染的雙手和器械，把災(zāi)難帶給了產(chǎn)婦”這一結(jié)論時(shí)，會(huì)場(chǎng)里立即混亂起來(lái)。那些專家權(quán)威們，氣得胡子發(fā)抖，暴跳如雷：“天哪！要是事實(shí)果真如此，那不是說(shuō)過(guò)去產(chǎn)婦的死亡，都是我們骯臟的手造成的嗎？我們不都是罪人嗎。真是豈有此理！”塞麥爾維斯理直氣壯地反駁：“錯(cuò)了并不可怕，可怕的是不承認(rèn)科學(xué)和現(xiàn)實(shí)?！弊鹬厥聦?shí)，不畏“權(quán)威”

塞麥爾維斯懷著憤怒與喜悅的復(fù)雜心情，回到了他闊別十年的布達(dá)佩斯。當(dāng)他接手負(fù)責(zé)羅切斯產(chǎn)科醫(yī)院病房時(shí)，面臨著嚴(yán)重的局面：產(chǎn)褥熱已奪去了一個(gè)產(chǎn)婦的生命，另一個(gè)病危，還有四個(gè)已受到感染。塞麥爾維斯立即行動(dòng)，實(shí)行了嚴(yán)格的產(chǎn)科消毒法。結(jié)果很快扭轉(zhuǎn)了危局，產(chǎn)褥熱發(fā)病率下降到0.6%。羅切斯產(chǎn)院的聲譽(yù)與日俱增。與此相反，他離去后的維也納產(chǎn)院，消毒制度被廢除后，產(chǎn)褥熱發(fā)病率又直線上升。堅(jiān)定信念，不懈追求臨床醫(yī)生：醫(yī)和教雙重責(zé)任傳道：基本理論、基本知識(shí)、基本技能授業(yè)：醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療規(guī)范及醫(yī)學(xué)道德解惑：發(fā)現(xiàn)臨床科學(xué)問(wèn)題，并解決問(wèn)題當(dāng)代醫(yī)生的基本任務(wù)“頂天”：追趕世界先進(jìn)水平“立地”：認(rèn)真履行醫(yī)療職責(zé)引領(lǐng)追趕跟蹤中國(guó)應(yīng)成為世界醫(yī)學(xué)的領(lǐng)頭羊關(guān)于科學(xué)研究培訓(xùn)科學(xué)思維掌握科學(xué)方法分析科學(xué)結(jié)果把握科學(xué)結(jié)論科學(xué)研究的原動(dòng)力近期目標(biāo)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)研究:短時(shí)

學(xué)位、晉升、學(xué)術(shù)地位等臨床科學(xué)問(wèn)題驅(qū)動(dòng)的研究:長(zhǎng)期

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)和凝練科學(xué)問(wèn)題中國(guó)臨床科研優(yōu)勢(shì)人口資源優(yōu)勢(shì)病人和病種多臨床資源豐富成本相對(duì)較低幸運(yùn)總是眷顧有準(zhǔn)備的人在火車未進(jìn)站之前背好行囊機(jī)不可失，時(shí)不一定再來(lái)能力和機(jī)遇是一對(duì)孖生雙胎科研平臺(tái)的建設(shè)生物標(biāo)本組織庫(kù)

血液、體液、DNA、組織病人信息系統(tǒng)

完整和及時(shí)病人隨訪數(shù)據(jù)

高水平動(dòng)物中心豐富的病人樣本：是研究的基礎(chǔ)完整的病人信息登記系統(tǒng)加強(qiáng)國(guó)際學(xué)術(shù)交流國(guó)際領(lǐng)先的學(xué)校和學(xué)科平等交流的基本原則互惠互利的科研合作長(zhǎng)遠(yuǎn)的戰(zhàn)略性合作計(jì)劃重視國(guó)內(nèi)或區(qū)域合作利用區(qū)域合作實(shí)現(xiàn)超越利用區(qū)域合作實(shí)現(xiàn)卓越重視區(qū)域合作和成果分享集中資源達(dá)到超越和卓越⑤實(shí)現(xiàn)卓越①凝聚共識(shí)②積極參與③成功體念④地位提升協(xié)同的模式和主要路徑做人和做事的幾點(diǎn)思考萬(wàn)物初生步維艱，決不能知難而退胸懷大志，自強(qiáng)不息，有恒才有成功處于上位不驕傲，處于下位不自棄知己不足，求賢自輔，取長(zhǎng)補(bǔ)短團(tuán)隊(duì)精神，幫助別人就是幫助自己家和萬(wàn)事興，精誠(chéng)團(tuán)結(jié)可戰(zhàn)勝一切持之以恒，鍥而不舍科學(xué)需要時(shí)間、韌性和磨煉要耐得住寂寞，坐得住板凳堅(jiān)定的信念和堅(jiān)強(qiáng)的毅力享受成功的喜悅，忍受失敗的痛苦當(dāng)被問(wèn)到一個(gè)政治家需要具備怎樣的素質(zhì)時(shí)，丘吉爾回答道：“能預(yù)言明天、下一周、下一月和下一年將會(huì)發(fā)生什么的能力，還要有之后解釋為什么這些預(yù)言沒(méi)有發(fā)生的本事。

在做一件研究工作之前，應(yīng)先搞清楚：

-國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀：進(jìn)展和不足

-我們準(zhǔn)備做什么？如何做？目的是什么？

-現(xiàn)有的條件，那些能解決，那些不能？

-下一步我們準(zhǔn)備做什么？意義何在？臨床科學(xué)家應(yīng)有的思維和素質(zhì)如何確立臨床研究方向臨床實(shí)踐中凝練科學(xué)問(wèn)題尋找解決科學(xué)問(wèn)題的突破口

重點(diǎn)攻關(guān)，有所為有所不為做什么？怎么做？能做什么？臨床科學(xué)問(wèn)題BedsideBenchsideBedsideBenchside轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成果極大促進(jìn)了預(yù)防醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。過(guò)去100年里美國(guó)人的平均壽命增加了30年,其中預(yù)防醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)了25

年,臨床醫(yī)療服務(wù)貢獻(xiàn)了5年。

免疫學(xué)和疫苗技術(shù)的發(fā)展極大提高了對(duì)感染性疾病的預(yù)防效果?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的成果推動(dòng)了“生物-心理-社會(huì)-環(huán)境”醫(yī)學(xué)模式的確立和發(fā)展。這一模式下,疾病預(yù)防從病原學(xué)預(yù)防拓展到生理、個(gè)體及社會(huì)的行為、心理以及醫(yī)學(xué)管理等。

為什么要開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)代基礎(chǔ)研究的困境

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展與醫(yī)療實(shí)踐的需求不同步

基礎(chǔ)研究巨大投入對(duì)醫(yī)學(xué)的實(shí)際推動(dòng)作用有限醫(yī)療成本快速提高與療效期望值差距不斷擴(kuò)大

高新技術(shù)的發(fā)展與醫(yī)療模式改變和需求不同步

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果成功轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)實(shí)踐的幾率極低

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)

近年來(lái)醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)每19年翻一番,其中艾滋病研究的文獻(xiàn)每22個(gè)月增長(zhǎng)1

倍,已有超過(guò)200萬(wàn)個(gè)研究成果等待臨床實(shí)踐驗(yàn)證。1979~1983年間6個(gè)主要科學(xué)期刊發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文,包括Science,Nature,Cell,JBC,JEM和JCI,其中101篇聲稱具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。20年后,只有其中5項(xiàng)獲準(zhǔn)用于臨床,而只有1項(xiàng)在臨床上獲得了廣泛應(yīng)用。RCT缺陷：“千人一藥，萬(wàn)人一量”用藥模式是導(dǎo)致臨床用藥盲從、藥物療效低和毒副反應(yīng)多的主要原因預(yù)測(cè)

(Predictive)疾病易感性-DNA序列定期體檢；血液蛋白參數(shù)檢測(cè)

預(yù)防(Preventive)生活方式改變；避免危險(xiǎn)因素早期疫苗防治

個(gè)體化治療(Personalizedtherapy)根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物

病人參與

(Participatory)病人了解疾病并參與疾病預(yù)防和用藥選擇

內(nèi)在原因是基礎(chǔ)研究與臨床研究?jī)?nèi)在特性的巨大差異

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究是以非經(jīng)濟(jì)利益的科研興趣為驅(qū)動(dòng)、崇尚自由研究、具有非目標(biāo)導(dǎo)向的特點(diǎn);實(shí)驗(yàn)方法非標(biāo)準(zhǔn)化;其回報(bào)以學(xué)術(shù)榮譽(yù)為主。臨床研究則具有明確的目標(biāo)，且有經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動(dòng)。其目標(biāo)導(dǎo)向明確：要求標(biāo)準(zhǔn)化操作、適用證明確、療效可期?；貓?bào)主要來(lái)源于市場(chǎng)造成基礎(chǔ)與臨床之間巨大鴻溝的原因?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué):基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁1992年,Choi在Science雜志首先提出“BenchtoBed”的概念1996年,Geraghty在

Lancet提出“translationalmedicine”的概念

2003年,美國(guó)NIH制定了NIHRoadmapforMedicalResearch,定位醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)路徑,指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)對(duì)于醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要性中國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)面臨的困難臨床醫(yī)生從事科研的內(nèi)在動(dòng)力不足臨床醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)和意識(shí)薄弱可以轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)研究成果非常缺乏

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的提出源于當(dāng)年NIH迫于來(lái)自社會(huì)的壓力。20世紀(jì)末NIH每年的研究經(jīng)費(fèi)高達(dá)200多億美元，但美國(guó)人卻在追問(wèn)，發(fā)明了那么多的新技術(shù)，積累了那么多新的知識(shí)，發(fā)表了那么多的高水平論文，為什么人們的健康狀況并沒(méi)有得到顯著改善？由此，NIH提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，旨在讓基礎(chǔ)知識(shí)向臨床治療轉(zhuǎn)化，促進(jìn)健康水平的提升。其次，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的根本目的是什么？轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的根本目的是促進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在這個(gè)過(guò)程中培養(yǎng)一大批具備現(xiàn)代科研意識(shí)，生理、生化、遺傳等基礎(chǔ)領(lǐng)域知識(shí)豐富的臨床醫(yī)生。

NIH的初衷是為了把研究經(jīng)費(fèi)投入到既能解決臨床實(shí)際問(wèn)題，又與臨床比較接近的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，就是給基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科研這個(gè)在天上飛的風(fēng)箏栓根線，線的一頭要攥在臨床醫(yī)生們手里，以利于把NIH有限的科研經(jīng)費(fèi)用在解決臨床實(shí)際問(wèn)題上，同時(shí)能提高臨床醫(yī)生對(duì)科學(xué)研究的熱情。我們?nèi)绾螖[脫困境重點(diǎn)在于高水平科研人才培養(yǎng)重視和加強(qiáng)臨床研究是關(guān)鍵不能忽視基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究重要性學(xué)術(shù)鴻溝存在的前提條件是基礎(chǔ)和臨床都已經(jīng)是“大山”級(jí)別，中間缺乏橋梁才要強(qiáng)調(diào)或強(qiáng)化轉(zhuǎn)化。目前最大的問(wèn)題是：我們的基礎(chǔ)和臨床研究都還是“沙灘”級(jí)別。如果是這樣的研究水平，就沒(méi)有轉(zhuǎn)化的價(jià)值,不是大山規(guī)模的,也就沒(méi)有峽谷的存在，在兩個(gè)沙灘之間搭建的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)橋梁是否穩(wěn)固和可靠都值得反思。如果我們要在沙灘之間建設(shè)橋梁，最關(guān)鍵是打好地基，就是要建設(shè)好橋墩，不僅在沙灘上，而且要在河谷內(nèi)，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化橋梁的建設(shè)—那就是高水平的臨床和基礎(chǔ)研究。轉(zhuǎn)化研究的重要基石：臨床和基礎(chǔ)研究

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究最時(shí)髦的概念，已經(jīng)逐漸深入人心，必將對(duì)人類醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生積極影響。但熱鬧之余我們時(shí)刻要保持冷靜，必須反復(fù)自問(wèn)“為什么要轉(zhuǎn)化？轉(zhuǎn)化什么？怎么轉(zhuǎn)化？”只有這樣我們才不會(huì)迷失在從眾習(xí)慣中，迷失自己的方向，忘記腳踏實(shí)地才是我們成功的永恒基石。轉(zhuǎn)化研究的重要目的：臨床應(yīng)用就“轉(zhuǎn)化”來(lái)說(shuō)，一個(gè)非常重要的前提是基礎(chǔ)和臨床研究要有共同的興趣、共同的話題、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)和強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，只有這樣才有轉(zhuǎn)化的必要和內(nèi)在動(dòng)力。

但具體到一個(gè)大學(xué)或一個(gè)研究機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，我們就必須深思，假如在一個(gè)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，他們的興趣根本不是臨床醫(yī)生們?nèi)找顾伎嫉呐R床問(wèn)題，甚至是一些臨床醫(yī)生根本不會(huì)思考的問(wèn)題，這種情況就很難談轉(zhuǎn)化。因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究必須立足于臨床科學(xué)問(wèn)題，否則很容易形成無(wú)轉(zhuǎn)化興趣、無(wú)轉(zhuǎn)化內(nèi)容、無(wú)轉(zhuǎn)化形式的一種轉(zhuǎn)化大合唱。轉(zhuǎn)化研究重要前提：共同興趣從目前對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的本質(zhì)來(lái)看，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)基本屬于應(yīng)用學(xué)科，或者以應(yīng)用為主的研究?jī)?nèi)容。但無(wú)論如何，基礎(chǔ)理論的研究都不可忽視和弱化。過(guò)分強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，有可能會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)理論研究被相對(duì)忽視。

從國(guó)際上考慮，歐美等科技領(lǐng)先國(guó)家，科學(xué)研究的基礎(chǔ)積累已經(jīng)非常強(qiáng)，現(xiàn)在他們提出并強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)化也有一種可能，就是把中國(guó)、印度、巴西等這些新興經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的國(guó)家，納入他們的轉(zhuǎn)化研究戰(zhàn)車。因?yàn)樗麄兎浅Ｇ宄@些國(guó)家根本就沒(méi)有多少值得轉(zhuǎn)化的所謂基礎(chǔ)研究積累，一旦我們把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的中心、經(jīng)費(fèi)都準(zhǔn)備好，那么馬上面臨一個(gè)尷尬的問(wèn)題，我們要轉(zhuǎn)化的都是他們的成果，或成為他們獲得高額利潤(rùn)的潛在客戶。未來(lái)研究方向臨床實(shí)踐中凝練科學(xué)問(wèn)題尋找解決科學(xué)問(wèn)題的突破口

重點(diǎn)攻關(guān)，有所為有所不為做什么？怎么做？能做什么？USA16.7%

E35.9%

AUS48.7%47.2%47.4%IgA腎病:全球發(fā)病率最高的腎小球疾病IgA腎病診治中的問(wèn)題臨床表現(xiàn)多樣：鏡下血尿至大量蛋白尿病理改變不一：輕度增生至全球硬化治療反應(yīng)各異：激素敏感、依賴、抵抗臨床結(jié)局徊迂：終生腎功能穩(wěn)定至ESRD研究入選標(biāo)準(zhǔn)治療方案及分組隨訪指標(biāo)及時(shí)間結(jié)局LimitationMaesBDetal.2004（n=34)20<Ccr<70ml/min/,Upro>1g/d,病理分級(jí)II-IV級(jí)SBP≥140orDBP≥90ACEI+限制鹽攝入下對(duì)照組(n=13)；MMF組(2.0/d，n=21),3年CCr，Upro，平均隨訪3年Nobenefit

單中心，例數(shù)少，采用2;1隨機(jī)無(wú)包括病理輕且CCr>70ml/min的蛋白尿>3g/d和快速進(jìn)展IgAN,MMF組ACEI用量是對(duì)照組2倍,入組前27%病人已用ACEIFrischGetal.2005（n=32)20<Ccr<80ml/min/Upro>1g/d,小球硬化、間質(zhì)纖維化≥25%HP≥150/90mmHg對(duì)照組(n=15),ACEI或ARB；MMF組(2.0/d，n=17),ACEI或ARB合用1年Scr升高50%，Upro降低50%，平均隨訪3年Nobenefit進(jìn)行性腎功能不全I(xiàn)gAN但組織學(xué)改變重和多在終末期(存在小球硬化和小管間質(zhì)萎縮和纖維化).HaasII-V級(jí)(主要是V型）Chenetal2002（n=62）Scr<4mg/dl,Upro≥2g/d,Lee氏分級(jí)IV-V級(jí)NomentionBP對(duì)照組(n=31),強(qiáng)的松(0.8/kg.d)MMF組(n=31),(1.5~2.0/d)，6月Upro平均隨訪18個(gè)月明顯降低蛋白尿

無(wú)指明ACEI/ARBorfishoil使用情況

無(wú)指出蛋白尿減少時(shí)CCr的變化隨訪時(shí)間短TangSetalScr<3.4mg/dl,Upro>1g/d,HaasII-IV級(jí)<125/85treatedwithACEI/ARB對(duì)照組(n=20),ACEI或ARB；MMF組1.5-2.0/d(n=20),ACEI或ARB，72周Upro平均隨訪72周降低蛋白尿無(wú)激素對(duì)照組霉酚酸酯在IgA腎病中的應(yīng)用不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2C)不建議IgAN患者使用MMF(2C)免疫抑制劑IgA腎病云南省第一人民醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣東省(5centers):中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科廣州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科惠州市中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科中山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科

前瞻性，多中心研究霉酚酸酯（MMF）治療IgA腎病的療效及耐受性.注冊(cè)號(hào):NCT00657059Cumulativeprobabilityofremission%Time(months)Log-ranktest:P=0.009

0246912

治療有效率:Pred+MMF:(80.0%)Pred:17/29(58.6%)MMF:12/29(41.4%)

Pred+MMF:80.0%Pred:58.6%MMF:41.4%低劑量激素+MMF治療IgAN：有效性和安全性

SpringerSeminImmunopathol2003，24:477-93KidneyInt2004，65:1544-1547JAmSocNephrol2005，16:2088-2097遺傳因素在IgAN發(fā)病機(jī)制中起重要作用漢族IgA病人GWAS研究:發(fā)現(xiàn)2個(gè)新的位點(diǎn)疾病易感位點(diǎn)MHC1q3222q12其他美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的研究結(jié)果√√√中山大學(xué)漢族人的研究結(jié)果√沒(méi)有證實(shí)√2個(gè)新的位點(diǎn)(17p13,8p23)

YuXQ,etal.NatGenet2012;44:178-82GharaviAG,etal.NatGenet2011;43:321-7

功能位點(diǎn)疾病相關(guān)基因致病基因=GWAS標(biāo)簽SNPBeginningfromhumanevidence,but..

發(fā)病機(jī)制

新治療靶點(diǎn)/新靶點(diǎn)藥物It’sjustabeginning..GWAS數(shù)據(jù)挖掘（datamining）

GWAS薈萃分析（meta-analysis）

低頻和罕見(jiàn)變異（ExomeStudy）尋找致病基因（finemapping）后GWAS研究計(jì)劃IgANGWAS數(shù)據(jù)的基因填補(bǔ)

（imputation）

樣本數(shù)#SNP數(shù)#IgAN病人14345,296,395對(duì)照組SouthChina9715,347,254NorthChina12175,297,178Singapore19395,759,519Singapore211435,422,589Subtotal4270

總計(jì)1434+42705,021,423IgA腎病II期GWAS研究TheQQandManhattanplots結(jié)果Study2:12,095Samples,λGC=1.089(3,112,036SNPs);λGC=1.081(3,082,471SNPs,removed5IgANloci)

驗(yàn)證已經(jīng)完成，發(fā)現(xiàn)5個(gè)新位點(diǎn)（論文正在準(zhǔn)備中）中國(guó)人群IgAN外顯子芯片研究IgAN病人外顯子研究方案IgA腎病:2,000例正常對(duì)照:2,000例提取基因組DNAIllumina’sHumanexome芯片進(jìn)行SNP檢測(cè)生物信息學(xué)分析找到差異SNP選出前200位差異SNP在大樣本患者群中進(jìn)行驗(yàn)證篩選IgAN特異的易感基因臨床表型病理類型臨床結(jié)局治療反應(yīng)研究樣本信息*AS&diabetesindividualswerenotincludedinthecontrols.StudyNMissing(0.01)&HeterozygosityIBD(MZonly)IBDin8Exomes(MZonly)PCA1KGCaseControlIgAN3954-129-33-1-323781410AS_controls553-8-40-3538NPC_case+controls2975-15-1-102958ES_cases2256-25-460-42181SICC_controls2576-70-5-4-212476IMHSC_case+controls3539-35-15-3-273459PD_case+controls1364-8-22-1-151318POAG_case+control1327-20-5001302Total18544-310-131-10-73237815642Analysis:18020Samples(2378Cases,15642Controls)相關(guān)基因分析–GEMMA

樣本情況:18,020份(其中，病人2,378例；

對(duì)照：15,642例)λgc=1.018for72311SNPs;λgc=0.978for69322SNPs(woMHC)λgc=1.018λgc(woMHC)=0.978腎臟疾病相關(guān)位點(diǎn)分析初步結(jié)果納入133個(gè)與腎病,HBV,HCV及SLE相關(guān)位點(diǎn)相關(guān)區(qū)域內(nèi)10個(gè)SNPs達(dá)到了顯著性標(biāo)準(zhǔn)狼瘡性腎炎全外顯子組測(cè)序技術(shù)路線及研究思路

狼瘡腎炎患者

200例正常對(duì)照

200

例提取基因組DNANimbleGen2.1M芯片進(jìn)行外顯子捕獲IlluminaHiSeq2000對(duì)捕獲片段進(jìn)行測(cè)序生物信息學(xué)分析，找出差異的SNP位點(diǎn)篩選差異最顯著的161個(gè)SNP位點(diǎn)，在大樣本患者群中進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)狼瘡性腎炎特異的致病/易感基因臨床表現(xiàn)病理類型臨床結(jié)局治療反應(yīng)

MostnovelSNPsareoflowfrequency

(wholetargetregion)

MostnovelSNPsareoflowfrequencyMorenon-synonymousvariantsinlowfrequencySNPsMostnovelSNPsareoflowfrequency

(MHC)MostnovelSNPsareoflowfrequencyMorenon-synonymousvariantsinlowfrequencySNPsMostnovelSNPsareoflowfrequency

(non-MHC)MostnovelSNPsareoflowfrequencyMorenon-synonymousvariantsinlowfrequencySNPs

All(1291

cases

VS.1202

controls)

Southern(914

cases

VS.811

controls)

Northern(377

cases

VS.

391

controls)

Trend

testPC1-PC5

+sex

correctedTheQQPlot在不同人群中的結(jié)果All

samplesCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedCombinedTheManhattanplots結(jié)果DEFA1A3

拷貝數(shù)變異與IgA腎病Regionalplotsoftheassociationresultswithinthe8p23locusThe–log10PvaluesoftheSNPs(yaxis)arepresentedasopentrianglesagainsttheirchromosomalpostions(xaxis).ThetopSNPwithintheregionisindicatedbyabluetriangle.DEFAs

playanimportantroleininnateimmuneresponseandactasendogenousantibioticsassociatedwithhighlevelsofinflammationandimmunecellinfiltrateDefensins與IgAN的關(guān)系基因組水平：拷貝數(shù)差異？基因突變或缺失？蛋白水平：血液、尿液及腎組織內(nèi)的水平基因功能：是否參與IgAN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程？初步結(jié)果AssociationwithIgANPhenotypeVariableEstimateSEZPMLCN-0.1080.049-2.2182.66E-02DEFA1-0.0530.044-1.2092.27E-01DEFA3-0.2980.124-2.4001.64E-02129bp-0.1640.118-1.3961.63E-01124bp-0.0980.063-1.5701.16E-017bp+-0.0790.084-0.9423.46E-017bp--0.0470.051-0.9143.61E-01215bp-0.0170.049-0.3497.27E-01211bp-0.2880.089-3.2381.20E-03rs2738048-0.3760.149-2.5321.13E-02ConditionalAnalysisConditiononrs2738048EstimateSEZPMLCN-0.0530.061-0.8763.81E-01DEFA3-0.2840.124-2.2792.27E-02211bp-0.2450.092-2.6667.67E-03rs2738048NANANANAConditiononMLCNEstimateSEZPNANANANA-0.3070.125-2.4531.42E-02-0.2510.094-2.6547.95E-03-0.2760.187-1.4731.41E-01ConditiononDEFA3EstimateSEZP-0.1120.049-2.2752.29E-02NANANANA-0.2760.090-3.0672.16E-03-0.2840.124-2.2792.27E-02Conditionon211bpEstimateSEZP-0.0570.052-1.0972.73E-01-0.2700.125-2.1493.17E-02NANANANA-0.2540.156-1.6291.03E-01MLCNDEFA3211bprs2738048初步結(jié)果Correlation

rs2738048MLCNDEFA1DEFA3129bp124bp7bp+7bp-215bp211bprs27380481

MLCN0.611

DEFA10.550.931

DEFA30.06-0.01-0.371

129bp0.440.610.530.071

124bp0.540.910.86-0.060.221

7bp+0.140.320.200.220.81-0.061

7bp-0.560.810.81-0.180.080.94-0.291

215bp0.460.830.79-0.070.690.630.550.471

211bp0.300.360.310.09-0.080.50-0.340.58-0.221初步結(jié)果DEFA3SegregationAnalysisDEFA1DEFA3DEFA1DEFA3DEFA1DEFA310.1(CN=6)DEFA1DEFA3DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA1DEFA310.2(CN=8)10.3（CN=6）

10.3(CN=8)10.4(CN=6)Indel-4SegregationAnalysis21521521521521121110.1(CN=6)10.2(CN=8)21521521121521521521521510.3(CN=6)10.4(CN=8)10.5(CN=6)精細(xì)定位尋找致病基因

（finemapping）轉(zhuǎn)化研究的路徑和思考驗(yàn)證和確定致病基因基因X基因

相互關(guān)系基因X環(huán)境

相互關(guān)系遺傳流行病學(xué)研究普通人群帥選高危人群疾病人群臨床表型、治療效果和結(jié)局動(dòng)物模型基因功能研究臨床應(yīng)用研究生物學(xué)研究當(dāng)代醫(yī)生的基本任務(wù)“頂天”“立地”Lancet.2012;379:815-822CKD(eGFR<60+

albuminuria)10.8%(95%CI10.2%～11.3%)

120millionsCKDPatients1%～2%progresstoESRD：1.38million中國(guó)CKD及ESRD病人狀況中國(guó)透析病人現(xiàn)狀-2012AgingpopulationLifestyleChangesPublicHealthIssueGovernmentOfficials’AttentionPDPatientsHDPatientsUntreatedESRDPatients40,0002