解熱鎮(zhèn)痛藥(2011醫(yī)本)

Chapter20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesic&anti-inflammatorydrugsInstructionalobjectives1.簡述阿司匹林的作用、用途、不良反響。2.比較解熱鎮(zhèn)痛藥與氯丙嗪在降溫方面的作用和應(yīng)用。3.比較解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥在鎮(zhèn)痛方面的作用和應(yīng)用?！?概述Introduction解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，又稱為非甾體抗炎藥〔non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)。NSAIDs作用機理：〔-〕PG合成前列腺素(

Prostaglandins，PGs)Prostaglandins(PGs),agroupofautacoids(自體活性物質(zhì)),areimportantsubstancestoleadtofever,painandinflammation(炎癥).細胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸〔AA〕環(huán)氧化酶前列腺素〔PG〕環(huán)氧化酶:

cyclooxygenase，COXCOX-1:分布：血管、胃、腎等組織功能：調(diào)節(jié)外周血管阻力保護胃腸粘膜調(diào)節(jié)腎血流量調(diào)節(jié)血小板聚集COX-2：促進PG合成一、解熱作用(Antipyreticeffect)1.Regulationofnormalbodytemperature

體調(diào)中樞Thermo-regulatorycenter產(chǎn)熱散熱

骨胳肌收縮出汗Sweat370C【

pharmacologicalactions】藥理作用2.解熱機理Mechanismofantipyretic感染、炎癥組織損傷等細胞因子釋放內(nèi)熱原CNSPG合成與釋放

體溫調(diào)定點

>370C發(fā)熱NSAIDs〔-〕COX-2→(-)PG合成3.解熱特點Properties

(1)降溫作用與環(huán)境溫度無關(guān);

(2)只降發(fā)熱體溫;

(3)主要增加散熱。與氯丙嗪(chlorpromazine)比較4.發(fā)熱利弊Advantages＆disadvantagesoffever利：提高機體的防御功能熱型有助于疾病診斷

稽留熱:大葉性肺炎維持在39～40℃以上

，波動??；

弛張熱：敗血癥;39℃以上，波動大。弊：高熱－驚厥持久低熱—增加體力消耗5.應(yīng)用及注意Uses＆notes〔1〕T>39oc(especiallyinchildren)；(2)診斷明確的持久發(fā)熱；(3)發(fā)熱伴明顯疼痛者；(4)結(jié)合病因治療。1.機理

Mechanism組織損傷局部炎癥局部釋放致痛物質(zhì)BK、PG等〔+〕痛覺感受器疼痛痛覺增敏NSAIDs(-)

二、鎮(zhèn)痛作用(Analgesiceffect)NSAIDs〔-〕COX2→PG↓→致痛及痛覺增敏↓→鎮(zhèn)痛。2.鎮(zhèn)痛特點propertiesofanalgesia(1)鎮(zhèn)痛作用中等<嗎啡、度冷??；(2)對慢性鈍痛效佳，銳痛及內(nèi)臟絞痛無效；(3)不成癮，不抑制呼吸。三、抗炎作用Anti-inflammatoryeffect1.抗炎機理

Mechanism

〔-〕環(huán)氧化酶(COX2)→PG↓→炎癥↓PG

：(1)擴血管；(2)↑血管的通透性；(3)協(xié)同其它炎癥介質(zhì)的作用。2.抗炎特點Properties(1)對癥治療，明顯改善紅、腫、熱、痛；(2)不能阻止病程進展及合并癥的發(fā)生；(3)用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(4)苯胺類無抗炎、抗風(fēng)濕作用。作用部位：解熱:CNS鎮(zhèn)痛:外周

+CNS抗炎：外周

分類ClassificationofNSAIDsP169表20-1水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚；吲哚類吲哚美辛有機酸類布洛芬吡唑酮類保泰松§2非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥

Non-selectiveCOXinhibitors一、水楊酸類Salicylates阿司匹林Aspirin['?sp?rin]乙酰水楊酸Acetylsalicylicacid1828年，法國藥學(xué)家從柳樹皮里別離提純出了活性成分水楊酸。水楊酸有極為難吃的味道，而且對胃的刺激很大，患者難以忍受。1897年，德國拜耳公司的化學(xué)家費利克斯-霍夫曼在水楊酸分子上加了一個乙?；?，合成了乙酰水楊酸〔阿司匹林〕。1899年阿司匹林用于臨床，至今仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，也是評價其他藥物的標準制劑。【pharmacokinetics】藥動學(xué)口服易吸收血漿蛋白結(jié)合率高80～90%消除:

<1g，first–ordereliminationkinetics>1g，zero–ordereliminationkinetics4.腎臟排泄：與尿液pH有關(guān)1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕

Antipyretic,analgesic＆

antirheumatic【effects&clinicaluses】作用和用途〔1〕感冒發(fā)熱commoncold＆fever〔2〕慢性鈍痛chronicpain頭痛、牙痛、肌肉痛等〔3〕風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎rheumatic＆rheumatoidarthritis2.影響血小板功能Affectsplateletfunction

Note:

小劑量smalldose！〔-〕血小板COX→血栓素A2(TXA2)↓→〔-〕血小板聚集。TXA2：〔+〕血小板聚集PGI2：〔-〕血小板聚集大劑量largedose：〔-〕PGI2合成→促進血小板聚集。ClinicalUses〔用途〕:防治血栓栓塞性疾病缺血性心臟病ischemicheartdisease心肌梗死m(xù)yocardialinfarction缺血性腦血管病ischemiccerebrovasculardisease瓣膜修補術(shù)后的血栓形成等【Adversereactions】不良反響1.胃腸道反響GIreactions:直接刺激胃粘膜〔＋〕CTZ〔-〕PG合成惡心、嘔吐、潰瘍、出血。2.凝血障礙

Disturbanceofbloodcoagulation(1)〔-〕TXA2合成(2)〔-〕凝血酶原形成結(jié)果

:出血bleeding；防治：VitaminK3.過敏反響Allergicreactions蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、“阿司匹林哮喘〞。支氣管哮喘禁用！

4.水楊酸中毒Salicylism

如何加速排泄？【Druginteraction】藥物相互作用競爭血漿蛋白結(jié)合:與華法林合用→出血與糖皮質(zhì)激素合用→誘發(fā)潰瘍及出血花生四烯酸環(huán)氧酶PG支氣管擴張脂氧酶白三烯支氣管收縮Aspirin(-)二.苯胺類對乙酰氨基酚Acetaminophen(撲熱息痛)1.解熱、鎮(zhèn)痛同阿司匹林;

2.無明顯的抗炎作用;3.適用于不能用阿司匹林的病人。對乙酰氨基酚，偽麻黃堿，右美沙芬，氯苯那敏。日用片：對乙酰氨基酚，偽麻黃堿，右美沙芬。夜用片：+苯海拉明。吲哚美辛Indomethacin〔消炎痛〕1.蛋白結(jié)合率高；2.抗炎抗風(fēng)濕強，解熱弱；3.不良反響多。保泰松、羥基保泰松1.最強的COX抑制藥之一；2.不良反響多；3.僅用于其它藥無效或不能耐受的病例。布洛芬

ibuprofen2004年9月默沙東公司宣布從全球市場撤回羅非昔布〔萬絡(luò)〕。在短短20個月內(nèi)，萬絡(luò)全球銷售額到達20億美元?！?選擇性COX-2抑制藥塞來昔布羅非昔布尼美舒利1.選擇性〔-〕COX-2;2.心血管不良反響較多。2004年，美國食品藥品管理局〔FDA〕研究員大衛(wèi)．格雷厄姆在英國醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上發(fā)表一篇文章，指出有8.8萬到14萬患者發(fā)生嚴重心血管疾病與服用“萬絡(luò)〞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)患者連續(xù)服用“萬絡(luò)〞18個月以上“心臟病發(fā)作〞和“中風(fēng)〞發(fā)生的風(fēng)險成倍增加，所以默克公司2004年9月緊急召回這種深受市場歡送的止痛藥。2005年8月20日報道：美國德克薩斯州安格勒頓法院開庭審理美國首宗“萬絡(luò)〞賠償案，本案原告之夫羅伯特.厄恩斯特生前為治療手痛而服用8個月“萬絡(luò)〞，于2001年5月因“心律失常〞去世。由12人組成的陪審團判決原告勝訴，默克公司需要支付死者遺孀各類賠償費2.534億美元。到了2007年下半年，共審理了20起萬絡(luò)案件，默沙東公司贏得了12起，輸?shù)袅?起，還有3起處于膠著狀態(tài)。最后以48.5億美元的代價了結(jié)大量的萬絡(luò)訴訟案件，遠遠低于最初所預(yù)計的200億美元。2005年11月新澤西州大西洋城法院審理另一起“萬絡(luò)〞索賠案時，陪審團認定默克公司已經(jīng)把服用“萬絡(luò)〞的風(fēng)險告知了患者，公司對這位男性患者“心臟病發(fā)作〞不承擔(dān)責(zé)任。chlorpromazineaspirin機理(-)體調(diào)中樞

體調(diào)中樞失靈(-)COX

PG合成

特點降溫受環(huán)境溫度影響對高溫和正常體溫均

影響產(chǎn)熱和散熱降溫不受環(huán)境溫度影響只降高溫增加散熱用途人工冬眠低溫麻醉一般發(fā)熱MorphineAspirin機理(+)阿片-R〔-〕COX特點鎮(zhèn)痛作用強、廣成癮抑制呼吸鎮(zhèn)痛作用中等鈍痛效好，銳痛和內(nèi)臟絞痛無效不成癮，不〔-〕呼吸用途急性銳痛〔劇痛〕慢性鈍痛〔炎性疼痛〕有關(guān)diazepam的表達錯誤的選項是〔〕A.對快動眼睡眠影響較小，停藥反跳輕；B.抗焦慮作用強，焦慮癥首選；C.中樞性肌松，可用于大腦損傷所致肌肉僵直；D.抗驚厥作用強，可用于小兒高熱驚厥；E.抗癲癇作用強，癲癇小發(fā)作首選。有關(guān)diazepam的表達，錯誤的選項是()A.是臨床上常用的抗焦慮藥B.是目前首選的鎮(zhèn)靜催眠藥C.可用于治療破傷風(fēng)驚厥D.iv可用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)E.具有外周性肌松作用Diazepam作用和用途不包括〔〕A.鎮(zhèn)靜催眠B.抗焦慮C.麻醉前給藥D.抗抑郁E.中樞性肌肉松弛Morphine的臨床適應(yīng)證是〔〕A.顱腦外傷疼痛；B.診斷未明急腹癥疼痛；C.分娩止痛；D.哺乳期婦女止痛；E.急性嚴重創(chuàng)傷所致疼痛小劑量阿司匹林預(yù)防血栓形成的作用機制是A.抑制凝血酶原的形成B.直接抑制血小板聚集C.抑制PGI2的生成D.抑制TXA2〔血栓素〕的合成E.直接溶解血栓