染色體微陣列技術(shù)在神經(jīng)遺傳病診斷的應(yīng)用

染色體微陣列技術(shù)(chromosomalmicroarrayanalysis,

CMA)在神經(jīng)遺傳病診斷的應(yīng)用是生殖細(xì)胞&受精卵遺傳物質(zhì)數(shù)量\結(jié)構(gòu)&功能改變,

發(fā)育個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損表現(xiàn)概 念遺傳性與胎兒在母體受到風(fēng)疹病毒感染,

引起先天性心臟病不同與環(huán)境因子引起家族性疾病不同(如家族性甲狀腺功能減退癥)出生后--半乳糖血癥&先天愚型嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥兒童期--假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良少年期--肝豆?fàn)詈俗冃診少年型脊肌萎縮癥青年期--腓骨肌萎縮癥成年期--強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良成年后期--遺傳性共濟(jì)失調(diào)老年期--橄欖腦橋小腦萎縮大多數(shù)神經(jīng)遺傳病在30歲前發(fā)病出現(xiàn)癥狀概念神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病可在不同時(shí)期發(fā)病神經(jīng)遺傳代謝??？同胞或近親中發(fā)現(xiàn)相同類型的神經(jīng)性疾病復(fù)發(fā)性、發(fā)作性意識(shí)障礙不能解釋的痙攣步態(tài)、小腦共濟(jì)失調(diào)和錐體外系異常綜合征癥狀進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)性疾患一個(gè)同胞或近親有精神發(fā)育不全不伴先天軀體異常的精神發(fā)育遲緩神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.

單基因遺傳病分類單個(gè)基因發(fā)生堿基替代\插入\缺失\重復(fù)\動(dòng)態(tài)突變引起的疾病常染色體顯性常染色體隱性X連鎖隱性X連鎖顯性動(dòng)態(tài)突變性遺傳遺傳方式肝豆?fàn)詈俗冃?3q14.3-q21.1染色體ATP7B基因突變所致(編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β多肽)導(dǎo)致銅代謝性障礙分類常見的單基因遺傳病假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腓骨肌萎縮癥肝豆?fàn)詈俗冃灾餐樗豳A積病(Refsum病)植烷酸-CoA-羥化酶基因突變神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.

單基因遺傳病

一個(gè)以上基因突變的累加效應(yīng),

與環(huán)境因素相互作用所致分類

癲癇\偏頭痛\腦動(dòng)脈硬化癥等常見的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類2.

多基因遺傳病線粒體DNA突變所致,

為母系遺傳分類3.

線粒體遺傳病線粒體肌病線粒體腦肌病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類

染色體數(shù)目&結(jié)構(gòu)異常所致分類4.染色體病

先天愚型體細(xì)胞中多一個(gè)21號(hào)染色體(21三體)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類染色體微缺失或微重復(fù)1.

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣包括共同性&特征性癥狀智能發(fā)育不全\癡呆&行為異常語言障礙\癇性發(fā)作&眼球震顫不自主運(yùn)動(dòng)\共濟(jì)失調(diào)&行動(dòng)笨拙癱瘓\肌張力增高\(yùn)肌萎縮&感覺異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發(fā)異常&肝脾腫大癥狀

體征&診斷(1)

共同性癥狀&體征(2)

特征性癥狀&體征肝豆?fàn)詈俗冃?-K-F環(huán)黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥--結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張結(jié)節(jié)性硬化癥--面部血管纖維瘤1.

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣癥狀體征&診斷。結(jié)節(jié)性硬化癥根據(jù)病史\癥狀\體征\常規(guī)輔助檢查等遺傳學(xué)診斷可提供重要證據(jù)系譜分析染色體檢查DNA分析神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷

是否為遺傳病?

為單基因\多基因\線粒體遺傳病?

根據(jù)有無遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測(cè)是否為動(dòng)態(tài)突變病(1)

搜集臨床資料(2)

系譜分析

發(fā)病年齡\性別

獨(dú)特的癥狀&體征,：如K-F環(huán)\眼底櫻桃紅斑\(yùn)皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等遺傳病診斷

假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良:

血清肌酸激酶↑

肝豆?fàn)詈俗冃?

血清銅\銅藍(lán)蛋白(CP);↓尿銅排泄↑

遺傳性肌陣攣性癲癇:

EEG

&

EMG特征

結(jié)節(jié)性硬化癥\脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)\OPCA:頭部MRI

腓骨肌萎縮癥:

神經(jīng)活檢等(3)

常規(guī)輔助檢查(生化\電生理\影像學(xué)\病理)遺傳病診斷(4)

遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè)染色體檢查:

數(shù)目異常&結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w>&<23對(duì)染色體斷裂后導(dǎo)致缺失\倒位\重復(fù)\易位等畸變檢查:

先天愚型患兒&雙親精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異常多次流產(chǎn)的婦女&丈夫生過先天畸形病兒的雙親染色體數(shù)量&結(jié)構(gòu)\DNA分析\基因產(chǎn)物檢測(cè)常用的檢測(cè)方法遺傳病診斷2)

基因診斷:

用于單基因遺傳病檢測(cè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良\家族性ALS等基因突變&連鎖分析.

采用:?

Southern雜交法?

聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法?

限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(RFLP)(4)

遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè)常用的檢測(cè)方法可檢出DNA缺失\重復(fù)\點(diǎn)突變是否帶致病基因診斷對(duì)象—有癥狀患者癥狀前患者隱性遺傳病基因攜帶者高危胎兒(產(chǎn)前診斷)等遺傳病診斷基因產(chǎn)物檢測(cè):免疫技術(shù)--對(duì)已知基因產(chǎn)物的遺傳病進(jìn)行蛋白分析肌活檢--假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥免疫法--測(cè)定肌細(xì)胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin)含量常用的檢測(cè)方法(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè)遺傳病診斷百年基因,十年測(cè)序堅(jiān)信“遺傳因子”的存在，奠定近現(xiàn)代遺傳學(xué)的基礎(chǔ)探明了基因的一系列遺傳變異規(guī)律DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型;第一代測(cè)序技術(shù)第二代、第三代、第四代測(cè)序技術(shù)確認(rèn)正常人體細(xì)胞有46條染色體染色體帶型顯現(xiàn)技術(shù)出現(xiàn)。染色體高分辨率分析技術(shù)出現(xiàn)熒光原位雜交技術(shù)(

FISH

)應(yīng)用于染色體分析比較基因組雜交(

comparative

genomichybridization,

CGH)技術(shù)應(yīng)用在染色體上染色體微陣列分析技術(shù)(

chromosoma

lmicroarrayanalysis,

CMA）1956年1970年1980年1986年1992年1997

年遺傳學(xué)發(fā)展史核型分析Karyotyping熒光原位雜交

Fluorescence

In

Situ

Hybridization

(FISH)Locus-specific

FISHChromosomegenome

paintingPCR,Southern,Northernblots,

etc.DNA

測(cè)序技術(shù)First-generation-Sanger

methodNovelsequencing

techniquesCMA芯片技術(shù)遺傳物質(zhì)的檢測(cè)手段傳統(tǒng)核型分析技術(shù)是目前較為成熟的遺傳性疾病診斷技術(shù)染色體數(shù)量變化、平衡、不平衡易位、轉(zhuǎn)位和顯微鏡下可見的大片段缺失和重復(fù)。絨毛活檢取材孕中期羊膜腔穿刺羊水細(xì)胞培養(yǎng)染色體核型分析核型分析局限性材料受限，需要新鮮的組織、血樣進(jìn)行活細(xì)胞培養(yǎng)不能分辨長(zhǎng)度在10Mb以下染色體片斷的缺失、重復(fù)或易位染色體亞端粒區(qū)域異常診斷率較低不能檢測(cè)UPD單細(xì)胞分析高分辨率分析傳統(tǒng)核型分析技術(shù)除了染色體非整倍體，染色體微缺失和微重復(fù)等基因組失衡是導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩、畸形、死胎、流產(chǎn)和其他先天性疾病的主要原因Structuralvariationinthehumangenomeanditsroleindisease[J].AnnuRev

Med.2010,61:437-55.熒光原位雜交技術(shù)（fluorescentin-situ

hybridization，F(xiàn)ISH)可對(duì)相應(yīng)位點(diǎn)的缺失、重復(fù)、易位及多倍體等染色體異常作出診斷提高了染色體異常的診斷精度FISH探針能同時(shí)與分裂期染色體或間期核染色絲特異雜交----無需細(xì)胞培養(yǎng)，可用于單細(xì)胞分析Chromosome13q13-14Chromosome

21q21熒光標(biāo)記的DNA探針中期分裂相間期細(xì)胞核FISH局限性只能檢測(cè)已知突變的疾病，對(duì)背景未知的基因引發(fā)的疾病無法檢測(cè)。不能分辨UPD一次最多只能檢測(cè)5-8個(gè)位點(diǎn)，無法進(jìn)行整個(gè)基因組的檢測(cè)，增加探針又會(huì)面臨準(zhǔn)確性下降的問題。對(duì)植入前胚胎的檢測(cè)，缺乏覆蓋全基因組檢測(cè)的能力染色體基因芯片分析(

CMA)是指芯片基礎(chǔ)上的基因組CNV

分析染色體基因芯片分析(

CMA)比較基因組雜交(

aCGH)基于SNP

的基因分型芯片染色體微陣列分析（CMA）“分子核型分析”原理：采用基因芯片對(duì)全基因組進(jìn)行掃描，檢測(cè)染色體不平衡的拷貝數(shù)變異優(yōu)勢(shì)：高通量，一次可以實(shí)現(xiàn)全基因組掃描高精確度：可精確至50KB以下下能精確定位遺傳片段，顯示受累基因不需細(xì)胞培養(yǎng)，出報(bào)告時(shí)間快能檢測(cè)LOH、UPD局限性：不能檢測(cè)點(diǎn)突變和平衡異位微陣列比較基因組雜交技術(shù)(arraycomparativegenomichybridization,

aCGH)aCGH技術(shù)圖示：正常對(duì)照樣品和患者樣品基因組DNA用兩種不同的熒光染料進(jìn)行標(biāo)記（正常樣品用Cy3標(biāo)記呈現(xiàn)綠色，患者樣品用Cy5標(biāo)記呈現(xiàn)紅色）。綠色峰（Cy3）表明紅色信號(hào)缺失，與對(duì)照樣品相比患者DNA樣品發(fā)生缺失。相反如果Cy5信號(hào)增強(qiáng)顯示為紅色峰（紅色箭頭），表明患者DNA樣品特定基因組區(qū)域發(fā)生獲得。aCGH芯片能夠定位DNA拷貝數(shù)量變化在基因組的位置。優(yōu)勢(shì)全基因組范圍內(nèi)同時(shí)檢測(cè)染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常如微缺失（deletion）和微重復(fù)（duplication）并能較準(zhǔn)確的測(cè)定其大小，并精確定位。不需要細(xì)胞培養(yǎng)，可直接檢測(cè)血液、羊水(amniotic

fluid,

AF)和絨毛膜絨毛(chorionic

villus

sampling,

CVS)

樣本，出報(bào)告速度更快，結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。比核型分析更加有效的檢測(cè)嵌合體鑒定單親二倍體（uniparental

disomy

,UPD)和近親結(jié)婚(consanguinity)分辨率高：30Kb結(jié)合全基因擴(kuò)增技術(shù)，可以進(jìn)行胚胎全染色體組的檢測(cè)------PGS/PGDCMA技術(shù)局限性不能檢測(cè)平衡易位(balance

Translocation)和點(diǎn)突變

(point

mutation)CMA技術(shù)檢測(cè)標(biāo)本活檢的單個(gè)卵裂球絨毛引產(chǎn)胎兒組織羊水臍血外周血CMA技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)前診斷原發(fā)不孕不育及反復(fù)習(xí)慣性自然流產(chǎn)病因分析在輔助生殖臨床上進(jìn)行全染色體范圍的篩查(PGD/PGS)產(chǎn)后遺傳病診斷先天性結(jié)構(gòu)畸形原發(fā)性智力低下生長(zhǎng)發(fā)育遲緩遺傳病診斷常規(guī)核型分析的分辨率最高達(dá)3

～

5

Mb，剔除唐氏綜合征，核型分析檢測(cè)發(fā)育異常的陽性率約3%FISH

的陽性檢出率為2.4%

～2.6%，CMA

的平均診斷率為12.2%，比傳統(tǒng)的核型分析高近10%基因病診斷技術(shù)-分子遺傳一代測(cè)序：SANGER測(cè)序經(jīng)典的直接測(cè)序方法，基因突變檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”主要檢測(cè)微小的基因突變（點(diǎn)突變，微小的突變和重復(fù)）僅適用于單基因病，無法診斷多基因病基因病診斷技術(shù)-分子遺傳多重連接酶依賴性探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）探針與靶序列DNA進(jìn)行雜交，然后通過探針的特異性連接、擴(kuò)增收集數(shù)據(jù)并分析可用于缺失和重復(fù)的突變，無法檢測(cè)點(diǎn)突變二代測(cè)序/高通量測(cè)序（Next-Generation

Sequencing）革命性的技術(shù)發(fā)展對(duì)傳統(tǒng)測(cè)序的一次革命性的改變，通過邊合成邊測(cè)序，一次可并行對(duì)幾十萬到幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列分析可對(duì)由多個(gè)基因共同作用引起的遺傳病進(jìn)行檢測(cè)，能更好，更快確診各種遺傳病基因病檢測(cè)技術(shù)遺傳物質(zhì)變異基因變異點(diǎn)突變堿基置換；缺失；插入Sanger/NGS片段突變片段缺失、重復(fù)、重排MLPA動(dòng)態(tài)突變重復(fù)序列重復(fù)次數(shù)增加片段分析染色體變異數(shù)目畸變整倍體、非整倍體改變CMA、FISH、核型分析結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔?、重?fù)、倒位、易位CMA、FISH、核型分析染色體微畸變與基因組病遺傳物質(zhì)變異染色體水平變異亞顯微結(jié)構(gòu)變異核苷酸水平變異拷貝數(shù)變異（染色體微畸變）染色體微畸變微缺失(

microdeletion)微擴(kuò)增(

microduplication)基因組病基因的拷貝數(shù)減少或增加微畸變的特點(diǎn)微畸缺或畸增主要導(dǎo)致與大腦和其他器官發(fā)育相關(guān)的疾病主要特征包括智力障礙、發(fā)育遲緩、先天性心臟病和多發(fā)畸形微畸變的特點(diǎn)可發(fā)生在常染色體或性染色體上常染色體畸變只發(fā)生在一條同源染色體上,

而另一條正常性染色體上的微畸變男性攜帶者有表型,

女性攜帶者沒有表型或表型很輕,男性患者所攜帶的畸變來自沒有表型的母親。絕大多數(shù)微畸變是新發(fā)生,

產(chǎn)生于生殖細(xì)胞形成過程中,

患者父母不攜帶畸變。微畸變的特點(diǎn)相同的變異在不同個(gè)體可能導(dǎo)致非常不同的病癥,如16p13.

11

微畸缺攜帶者可表現(xiàn)出智障、自閉癥、神經(jīng)分裂或癲癇有些片段缺失或擴(kuò)增都會(huì)致病,

畸缺更常見同一片段缺失的發(fā)生率高于擴(kuò)增,

比例大約為2：1畸增導(dǎo)致的疾病癥狀通常不同于畸缺,

比畸缺輕微基因拷貝數(shù)變異(Copynumber

variations，CNVs)1

kb

到幾

Mb

大小的DNA

片段插入、缺失或擴(kuò)增及其互相組合衍生出復(fù)雜的染色體的結(jié)構(gòu)變異通過改變基因劑量或染色體構(gòu)象來改變基因表達(dá)10-20%的基因遺傳變異是由基因拷貝數(shù)變異引起的基因拷貝數(shù)變異(Copynumber

variations，CNVs)判斷檢測(cè)到的CNV

是否有臨床意義,

是臨床診斷基因組病的一個(gè)重要環(huán)節(jié)基因拷貝數(shù)變異可能是致病的或良性的,

也可能臨床意義目前尚不明確檢查所包含的基因、CNV

數(shù)據(jù)庫(kù)和分析父母樣品可以幫助決定臨床意義低拷貝重復(fù)序列（LCRs）或階段性重復(fù)區(qū)域容易發(fā)生重排常見基因組病CNV導(dǎo)致臨床表型的分子機(jī)制解基因缺失單倍劑量不足編碼的蛋白量減少無法維持該蛋白的正常功能基因擴(kuò)增合成蛋白增多蛋白構(gòu)成總量增加1.劑量效應(yīng)基因組缺失或擴(kuò)增區(qū)域可包含多個(gè)劑量敏感基因同一基因的缺失或擴(kuò)增可能引起不同的基因組病疾病類型基因組外周髓鞘蛋白22（PMP22）雜合擴(kuò)增腓骨肌萎縮癥雜合缺失遺傳性壓力敏感性周圍神經(jīng)?。ㄈ旧w的缺失、易位等導(dǎo)致調(diào)控元件破壞或與轉(zhuǎn)錄基因分離，從而使其調(diào)控的基因表達(dá)異常2.位置效應(yīng)CNV導(dǎo)致臨床表型的分子機(jī)制解染色體Xp21.

2

區(qū)域劑量敏感基因NR0B1

缺失導(dǎo)致編碼的DAX1

蛋白質(zhì)減少，引起先天性腎上腺發(fā)育不全21

歲患者（46，XY），原發(fā)閉經(jīng)，不成熟子宮，生殖器發(fā)育不良，腎上腺功能不全等。在NR0B1

基因上游11

kb發(fā)現(xiàn)一處257

kb

的缺失，導(dǎo)致位置效應(yīng)，出現(xiàn)類似NR0B1擴(kuò)增的結(jié)果，引起性發(fā)育不全和女性表型位置效應(yīng)基因組重排的斷裂點(diǎn)破壞了基因的完整性，導(dǎo)致該基因的功能喪失或者在斷裂點(diǎn)形成融合（嵌合）基因，從而產(chǎn)生功能獲得性突變，形成新的蛋白3.基因破壞和基因融合CNV導(dǎo)致臨床表型的分子機(jī)制解染色體缺失，伴半合子同源臂的隱性突變表達(dá)，或者其表達(dá)與該同源臂的某功能性多態(tài)性相關(guān)4.暴露隱性基因或功能性多態(tài)性致病性(

Pathogenic)

CNV已經(jīng)在多篇發(fā)表的同行評(píng)議論文中記錄為有臨床意義。包括大片段的CNV，雖然其在患者中發(fā)現(xiàn)的片段大小與文獻(xiàn)報(bào)道不完全一致，但重疊區(qū)域中包含臨床意義明確的片段。此分類尚包含大部分細(xì)胞遺傳學(xué)可見的改變(

3～

5Mb

或以上)

，但如果該區(qū)域缺乏明確定義的綜合征，則其結(jié)果的解釋需要慎重。臨床意義未明CNV(uncertainclinical

significance)可能為致病性，也可能是良性，即尚無足夠的證據(jù)或標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)其臨床意義。其結(jié)果的解釋很具有挑戰(zhàn)性，不同臨床實(shí)驗(yàn)室之間的解釋結(jié)果可能并不相同通過對(duì)父母的進(jìn)一步檢測(cè)可幫助明確，如果該CNV

來自沒有表型的父母親，良性的可能性大，如果是新發(fā)的，則致病性的可能更大。良性(Benign)CNV已在多篇已發(fā)表的同行論文中或公共數(shù)據(jù)庫(kù)中被認(rèn)為是良性，特別是當(dāng)其CNV性質(zhì)已經(jīng)研究得很透徹該CNV

代表常見的多態(tài)性需注意的是，有些區(qū)域的拷貝數(shù)增加為良性，但該區(qū)域的缺失則可能具有臨床意義。病例分享病例1女，13歲自幼生長(zhǎng)遲緩未有第二性征發(fā)育雙腕關(guān)節(jié)活動(dòng)受限智力正常HT：118cm眼距寬，鼻梁低平，頸短雙腕關(guān)節(jié)馬德龍畸形肘外翻子宮卵巢B超：幼稚型子宮，卵巢顯示不清染色體核型：46XX病例2男

2歲生長(zhǎng)明顯落后運(yùn)動(dòng)、語言發(fā)育遲緩：不能獨(dú)走，不會(huì)叫爸爸媽媽喂養(yǎng)困難低體重（7.5kg）,身高（66cm）大頭畸形(52cm)骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良，脊柱彎曲手腳短SequencingFGFR3：軟骨發(fā)育不全測(cè)序結(jié)果：

1138G>AGly380Argachondroplasia基因芯片檢測(cè)結(jié)果：

7p12.1

dup 574kbGRB10診斷：Russel

silver

syndromeIGF1<25.0ng/ml IGFBP3=1.78ng/ml病例3女，3歲10個(gè)月，HT:76.5cm,wt7.5kg足月出生，母孕中期開始IUGR出生身高42cm，體重1.85Kg生后喂養(yǎng)困難，1歲前有“牛奶蛋白過敏”運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后：9個(gè)月才會(huì)豎頭，2歲會(huì)坐，3歲會(huì)走路外院查染色體：46，XXBA：2歲血尿代謝病篩查（-）遺傳代謝病相關(guān)基因測(cè)序（-）病例4男，G2P2，足月出生，出生時(shí)身高46cm，體重2.68Kg生后一直生長(zhǎng)遲緩。年齡1歲11個(gè)月身高76.5cm（<-3SD)體重8.25Kg（<3SD)SGA面容，耳位低，小陰莖，認(rèn)知能力稍差，性格固執(zhí)刻板，情緒波動(dòng)大，痛覺遲鈍病例5足月出生，出生時(shí)窒息搶救史，新生兒溶血史出生3個(gè)月開始“嚴(yán)重貧血”骨穿確診“先天性純紅再障”長(zhǎng)期服糖皮質(zhì)激素1歲開始精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育明顯落后特殊面容，脊柱側(cè)彎CMV結(jié)果病例6患兒，男，6歲智力低下發(fā)育遲緩特殊面容睡眠障礙，行為異常，對(duì)疼痛和溫度不敏感聽力差，聲音嘶啞基因芯片結(jié)果

chr17p11.23.6Mb缺失診斷：Smith-Magenis

Syndrome臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩，輕度到中度智力低下，語言發(fā)育遲緩，特殊面容，行為異常診斷：Smith-Magenis

Syndrome臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩，輕度到中度智力低下，語言發(fā)育遲緩，特殊面容，行為異常病例7男 1歲1月運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩：能獨(dú)坐，不會(huì)爬，不能站立語言發(fā)育遲緩：沒有語言，不會(huì)叫爸媽智力低下：不能理解簡(jiǎn)單指令特殊面容：前額突出，眼距寬，鼻跟低，耳發(fā)育異常，巨舌，伸舌漏斗胸，隱睪，先心病(房間隔缺損)癲癇：最長(zhǎng)持續(xù)30分鐘肌張力低下chr4p16.3區(qū)域

delCNV大?。?.8MbWolf-Hirschhorn綜合征(WHS)。發(fā)生率為1/50

000，男女患者比例為1:2。臨床表現(xiàn)：特殊面容，嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，癲癇?？砂橛行呐K缺損，脊柱彎曲及骨骼系統(tǒng)發(fā)育不良等癥狀。fathermotherprobandFISH4p16.3檢測(cè)結(jié)果病例8男 21個(gè)月精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩鐘形胸肌張力低下先天性尿道下裂（重型）腹脹，臍疝，腹股溝疝羊水過多3000ml，羊水I度糞染，

38+6周剖宮產(chǎn)7）3.15Kg

，

Apgar評(píng)分1分鐘，5分鐘，10分鐘均9分芯片結(jié)果：14號(hào)染色體單親二倍體(UPD)父源性UPD14：Kagami

syndrome。包括產(chǎn)前羊水過多，產(chǎn)后患兒面容異常，智力低下，全面性發(fā)育遲緩，胸廓異常，先天性腹疝。母源性UPD14：產(chǎn)前、產(chǎn)后生長(zhǎng)發(fā)育落后，肌張力低,

中度面容畸形，小手，青春期性早熟，肥胖，學(xué)習(xí)障礙?；颊吲R床表現(xiàn)譜廣泛，輕度表型可接近正常，重度表型與Prader-Willi

syndrome相似。病例9男 9個(gè)月發(fā)育遲緩消瘦營(yíng)養(yǎng)不良多條染色體發(fā)生AOH其父母是二級(jí)親緣關(guān)系（18.4%）AssociationofCNVwith

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