抗癲癇藥和抗驚厥藥

抗癲癇藥和抗驚厥藥Antiepilepsy-anticonvulsiondrug第一節(jié)抗癲癇藥History:癲癇病(epilepsy)歷史悠久，有關(guān)記載最早見(jiàn)于公元前2080的古巴比倫書籍中。古代人們認(rèn)為是魔鬼纏身所致，人們用河馬，海龜血驅(qū)鬼避邪，后來(lái)有的用灌腸導(dǎo)瀉等方法。公元前四世紀(jì)希臘醫(yī)生Hippocrates提出是腦功能異常所致，未被人們所接受。進(jìn)入20世紀(jì)后，癲癇治療進(jìn)展迅速。病因病機(jī)：癲癇（epilepsy）是多種病因引起的長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作性的大腦功能失調(diào)。其特征為發(fā)作時(shí)大腦局部病灶神經(jīng)元突發(fā)性的異常高頻放電并向周圍組織擴(kuò)散，出現(xiàn)短暫的大腦功能失調(diào)。表現(xiàn)為突然發(fā)作性的短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和植物神經(jīng)功能異常,可伴有腦電圖改變。癲癇的治療應(yīng)長(zhǎng)期用藥，以減少或防止發(fā)作，但不能根治。癲癇發(fā)作的臨床分類發(fā)作類型臨床特征有效藥物一、局限性發(fā)作單純局限性發(fā)作局部肢體運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常，不影響意識(shí)苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥復(fù)合局限性發(fā)作常有無(wú)意識(shí)的活動(dòng)，唇抽動(dòng)、搖頭二、全身性發(fā)作失神發(fā)作（小發(fā)作）短暫的意識(shí)喪失、伴有對(duì)稱性痙攣乙琥胺、氯硝西泮肌陣攣性發(fā)作肌群發(fā)生短暫的抽動(dòng)丙戊酸強(qiáng)直陣攣發(fā)作（大發(fā)作）意識(shí)喪失、全身抽搐卡馬西平、苯巴比妥癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，反復(fù)發(fā)作，有生命危險(xiǎn)地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉第二節(jié)常用抗癲癇藥物苯妥英鈉(phenytoinsodium)卡馬西平(carbamazepine)苯巴比妥(phenobarbital)4撲米酮(primidone)乙琥胺(ethosuximide)6丙戊酸鈉(sodiumvalproate)【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大。常先用phenobarbital等作用較快的藥物控制發(fā)作，在改用phenytoin的同時(shí)，逐步撤除前用的藥物,一般將本藥與前用的藥合用7～10天。因刺激性大，不宜作肌內(nèi)注射，治療癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)宜靜脈注射。其血漿蛋白結(jié)合率約為90％，大部分經(jīng)肝藥酶代謝為無(wú)活性的羥基苯妥英，再與葡萄糖醛酸結(jié)合自腎排出。此外，血藥濃度的個(gè)體差異較大，因而臨床用量應(yīng)注意個(gè)體化。

苯妥英鈉(phenytoinsodium)又名大侖丁dilantin藥理作用及臨床應(yīng)用：癲癇大發(fā)作和局部發(fā)作首選。2治療中樞疼痛綜合癥

用于治療三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)等神經(jīng)性疼痛。其中對(duì)三叉神經(jīng)痛療效較好，使疼痛明顯減輕，發(fā)作次數(shù)減少。3抗心律失常。苯妥英鈉治療癲癇的作用機(jī)制：不能抑制癲癇病灶異常放電，但可以阻止向正常組織擴(kuò)散。可能與抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）有關(guān)。（減少突觸傳遞的敏感性）突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）:反復(fù)高頻刺激突觸前神經(jīng)纖維，引起突觸傳遞，再以單個(gè)刺激突觸神經(jīng)元，此時(shí)突觸傳遞較以前單個(gè)刺激強(qiáng)。阻斷鈉通道阻斷鈣通道抑制鈣調(diào)素激酶活性（減少興奮性氨基酸的釋放，減弱去極化反應(yīng)）2膜穩(wěn)定作用不良反應(yīng)：

1．局部刺激本藥局部刺激性較大，口服可引起厭食、惡心、嘔吐和腹痛等癥狀，故宜飯后服用。靜脈注射可發(fā)生靜脈炎。2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)藥量過(guò)大引起中毒，出現(xiàn)為眼球震顫、復(fù)視、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。嚴(yán)重者可出現(xiàn)語(yǔ)言障礙、精神錯(cuò)亂或昏迷等。3.齒齦增生長(zhǎng)期應(yīng)用出現(xiàn)齒齦增生，多見(jiàn)于兒童和青少年，發(fā)生率約20％，這與藥物自唾液排出刺激膠原組織增生有關(guān)。一般停藥3～6個(gè)月后可自行消退。4.血液系統(tǒng)反應(yīng)由于抑制葉酸（folinicacid）的吸收并加速其代謝，以及抑制二氫葉酸還原酶活性，長(zhǎng)期用藥可致巨幼紅細(xì)胞性貧血，宜用folinicacid防治。5.骨骼系統(tǒng)反應(yīng)通過(guò)誘導(dǎo)肝藥酶而加速維生素D的代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用可致低鈣血癥、佝僂病樣改變和骨軟化癥。必要時(shí)應(yīng)用維生素D預(yù)治。6．過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生皮疹、血小板減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血。7.致畸實(shí)驗(yàn)小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過(guò)寬。【藥物相互作用】通過(guò)誘導(dǎo)肝藥酶而加速多種藥物的代謝和降低其藥效?；前奉惡退畻钏犷惖瓤纱龠M(jìn)phenytoin滅活，使其血藥濃度降低。保泰松減少本品滅活，競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合而提高phenytoin的血藥濃度；Phenobarbital通過(guò)誘導(dǎo)肝藥酶而加速phenytoin的代謝而降低其血藥濃度和藥效?？R西平Carbamazepine藥理作用阻滯Na+通道，抑制癲癇病灶的異常放電及其放電擴(kuò)散。增強(qiáng)GABA的突觸后抑制。臨床應(yīng)用本藥是一種高效的廣譜抗癲癇藥，對(duì)各類型癲癇均有效，其中對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、大發(fā)作和單純部分性發(fā)作療效較好，對(duì)小發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作效果差或無(wú)效。治療三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛療效優(yōu)于phenytoin。對(duì)躁狂癥療效也比鋰鹽（lithiumsalt）好而副作用少。不良反應(yīng)眩暈、惡心、嘔吐，少數(shù)患者可有粒細(xì)胞和血小板減少?？烧T導(dǎo)肝藥酶。

苯巴比妥(phenobarbital)

苯巴比妥低于鎮(zhèn)靜劑量即可選擇性抑制癲癇灶的異常放電，并防止其擴(kuò)散。不僅可防止驚厥的發(fā)生，還可消除先兆癥狀。本藥對(duì)各型癲癇均有作用，其效果依次為：大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)＞局限性、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作＞小發(fā)作。本藥特點(diǎn)為效果好，價(jià)格便宜，起效快(口服1～2小時(shí))。作用機(jī)制作用于突觸后膜上GABAA，增加Cl-內(nèi)流，引起超極化，降低興奮性。阻斷突觸前膜對(duì)Ca2+的攝取，減少Ca2+依賴型神經(jīng)遞質(zhì)（NA、Ach）的釋放。藥物相互作用本品為肝藥酶誘導(dǎo)劑，與其他藥物混合使用時(shí)，可降低其他藥物的血藥濃度，降低它們的藥效。撲米酮(Primidone，撲癇酮,去氧苯比妥)口服后吸收迅速而完全，3h血藥達(dá)峰濃度。本藥物除小發(fā)作外對(duì)所有癲癇均有效。有時(shí)它對(duì)其它藥無(wú)效者仍有效。與苯妥英鈉合用效果更佳。對(duì)癲癇大發(fā)作療效優(yōu)于phenobarbital，但對(duì)部分性發(fā)作療效不及phenytoin和carbamazepine，對(duì)小發(fā)作無(wú)效。不宜與phenobarbital合用。撲米酮可引起嗜睡、共濟(jì)失調(diào)等，偶可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。乙琥胺(ethosuximide)乙琥胺最突出的特點(diǎn)為能對(duì)抗戊四氮（PTZ）所致的驚厥。臨床為治療小發(fā)作的首選藥。本藥毒性低，常見(jiàn)的副作用為胃腸道反應(yīng)如厭食、惡心、嘔吐等；其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、頭暈、嗜睡等；偶見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏癥和再生障礙性貧血丙戊酸鈉(sodiumvalproate)丙戊酸鈉為一廣譜抗癲癇藥，臨床用于各型癲癇，其抗癲癇機(jī)制與增強(qiáng)GABA的作用有關(guān)。它能促進(jìn)腦內(nèi)GABA生成和抑制其轉(zhuǎn)化，使GABA含量增高；并能提高突觸后膜對(duì)GABA的反應(yīng)性。不良反應(yīng)其毒性反應(yīng)發(fā)生率與其它抗癲癇藥相比相當(dāng)?shù)?，常?jiàn)有惡心、嘔吐、食欲減退。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少，主要表現(xiàn)為嗜睡、平衡失調(diào)、乏力、震顫等。約20％病人可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，應(yīng)注意檢查肝功能。苯二氮卓類本類藥物可抑制病灶放電向周圍擴(kuò)散，但不能消除這種異常放電。靜注安定為癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。氯硝西泮的抗各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)作的作用均強(qiáng)于安定，對(duì)小發(fā)作強(qiáng)于乙琥胺，但易產(chǎn)生耐受性。故乙琥胺仍為小發(fā)作之首選藥。【癲癇治療原則】1、根據(jù)類型選藥1～2次／年者無(wú)需用藥。大發(fā)作選用苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮；小發(fā)作選用乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉；癲癇持續(xù)狀態(tài)選用靜注地西泮或苯妥英鈉、苯巴比妥。2、選好藥后一般從小劑量開(kāi)始，逐增劑量到理想效果出現(xiàn)。不宜突然停藥防止復(fù)發(fā)。需更換藥物時(shí)，應(yīng)采取逐漸過(guò)度換藥。即在原藥的基礎(chǔ)上加用新藥，待新藥發(fā)揮療效后再逐漸停用原藥。癥狀完全控制后，還要維持治療2～3年再逐漸停藥，以防復(fù)發(fā)。3、警惕毒性作用：癲癇需長(zhǎng)期甚至終生用藥，因此需注意藥物的毒副作用。定期進(jìn)行有關(guān)撿查。第三節(jié)抗驚厥藥驚厥為CNS過(guò)度興奮所致的全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮；多見(jiàn)于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及中樞興奮藥中毒等。常用抗驚厥藥如：巴比妥類、鎮(zhèn)靜催眠藥，有時(shí)硫酸鎂亦用于抗驚厥。硫酸鎂（Magnesiumsulfate）硫酸鎂因給藥途徑不同而產(chǎn)生不同的藥理效應(yīng)?？诜蛩徭V有瀉下和利膽作用，注射給藥具有抗驚厥、肌松和降血壓作用。硫酸鎂抗驚厥的主要機(jī)制是阻斷神經(jīng)肌肉接頭的傳遞。因?yàn)镸g2+與Ca2+化學(xué)性質(zhì)相似，它競(jìng)爭(zhēng)性地與Ca2+受點(diǎn)結(jié)合，抑制Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生肌肉松弛作用。當(dāng)Mg2+過(guò)量中毒時(shí)同理可用Ca2+來(lái)解救。硫酸鎂可引起血管擴(kuò)張和血壓下降。大劑量時(shí)由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制而出現(xiàn)感覺(jué)和意識(shí)