前列腺上皮內瘤與前列腺癌課件

前列腺上皮內瘤與前列腺癌1ContentsPIN的形態(tài)特征和分級

1PIN與PCa的相關性2PIN的臨床處理3PIN的預后隨訪42概述前列腺上皮內瘤(prostaticintraepithelialneoplasia，PIN)與前列腺癌(PCa)密切相關。高分級前列腺上皮內瘤(HGPIN)被視為PCa的癌前病變。如果活檢發(fā)現(xiàn)HGPIN，則提示有進展為PCa的可能，有必要隨訪檢查，以明確有無并存的PCa。3PIN的形態(tài)特征和分級

1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺導管內增生的概念，認為這種改變是PCa的前期病變，并根據異型性程度將其分成三級(I、II及III級)。1989年，在美國Bethesda召開的國際會議上，專家們一致建議用PIN取代前列腺導管內增生及其他的同義詞。4PIN指的是前列腺導管、小導管和腺泡具癌變傾向的一系列形態(tài)學改變。光鏡下特征：

-前列腺導管和腺體有不同程度的細胞增生，其細胞形態(tài)類似于癌，細胞核增大，可見核仁。

-與PCa不同的是，PIN可保存完整的或明顯的基底細胞層，而PCa則缺乏基底細胞層。5PIN

I級

PIN

II級

PIN

III級

LGPINHGPIN6BostwickDG,AminMB,DundoreP,etal.Architecturalpatternsofhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia.HumPathol,1993,24:298-310.

①②③④小乳頭狀簇狀平坦狀篩狀97%

HGPIN

7153例HGPIN患者進展為PCa的危險因素的多變量分析：建議對此兩種HGPIN應及早重復多點活檢。應該要求病理科醫(yī)師報告HGPIN的組織形態(tài)。MendrinosSE,AminMB,LimSD,etal.Predictivevalueofpathologicparametersofhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia(HGPIN)intheinitialbiopsyforthesubsequentdetectionofprostaticcarcinoma(PCa).ModPathol,2004,171(1):168A.

HGPIN組織結構是獨立預測因素-小乳頭狀和篩狀HGPIN更易進展為PCa8PIN與PCa的相關性HGPIN★

老齡高血PSA水平PCa危險因素DavidsonD,BostwickDG,QianJ,etal.Prostaticintraepithelialneoplasiaisariskfactorforadenocarcinoma:predictiveaccuracyinneedlebiopsies.JUrol,1995,154:1295-1299.36%的HGPIN患者進一步檢查發(fā)現(xiàn)有PCa

活檢無PIN的病例，僅13%發(fā)生PCa

PIN活檢陽性者，隨著時間的推移，其PCa的發(fā)生率進一步增加：1年以內發(fā)生率——32%1年以上發(fā)生率——38%91臨床病理學證據遺傳和分子學證據101.臨床病理學證據1隨著年齡的遞增前列腺中HGPIN的發(fā)病率和范圍增大

2存在PCa時HGPIN的頻率、嚴重度、范圍是增加的3HGPIN和PCa均為多病灶，在前列腺區(qū)域中有類似的位置4HGPIN轉變?yōu)镻Ca在形態(tài)學上可以被觀察到5HGPIN有類似PCa的特征

HGPIN和PCa

聯(lián)系的證據：11一份老年人前列腺尸解研究顯示：-HGPIN的患病率隨著年齡的增長而增加，至少比PCa的發(fā)病年齡早5年以上。一份類似的關于年輕男性的研究顯示：-20~29歲PIN的發(fā)病率是9％，在30~39歲是22％。

-表明PIN發(fā)展到PCa大約需要10年的時間。BoetwickDG,BrawerMK.Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr.Cancer.1987,59:788-794.SakrWA.Ageandracialdistributionofprostaticintraepithelialneoplasia.EurUrol.2000,30:138-144.12BostwickandBrawer證明：在惡性前列腺疾病中HGPIN頻率相對于良性前列腺是顯著增長的。McNealandBostwick

尸檢發(fā)現(xiàn)：有癌癥的前列腺逐層切片82％存在HGPIN，在相同年齡的良性前列腺中只有43％的發(fā)病率。BoetwickDG,BrawerMK.Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr.Cancer.1987,59:788-794.McNealJE,BomwickDG.Intraductal

dysplasin:apremalignsntlesionoftheprostate.HumPathd.1996,17:64-71.13Qian

等發(fā)現(xiàn)RRP標本中86％包含HGPIN，一般是2mm內的病灶。PCa中HGPIN的范圍相對于沒有癌癥者也是增加的。HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常見，推測因為大的腫瘤過度生長湮沒了HGPIN。QianJ.Theextentandmuhicontricityofhigl-gradeprommic

intmepithelial

neoplasiainclinicallylocalizedprostaticadenoeareinonm.HumPathd,1997,28:143-148.

14PIN在前列腺中的分布外周帶移行帶中央帶

75%~80%10%~15%<5%PaeelliA,BoetwickDG.ClinicalsignificanceofhigII-gradeprostaticintlaepithelialneoplasiaintransurethralresectionspecimens．Urology,1997,50:355-359.15同PCa一樣，PIN也多發(fā)于前列腺外周帶，并通常位于PCa附近，與PCa的相對體積變化呈相反方向。HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP標本中72％HGPIN是多中心的。非移行帶——63％移行帶——7％全部區(qū)域的單個病灶——2％NayaY.Canthenumberofcoreswithhigh-gradeprostateintraepithelialneoplasiapredictcancerinmenwhoundergorepeatbiopsy?Urology,2004,63:503-508.16PIN所致的PSA水平通常處于PCa和正常水平之間。活檢有HGPIN而無伴隨PCa的情況下，若繼續(xù)活檢，發(fā)現(xiàn)PCa的可能性很高(24%~73%)，而當DRE懷疑PCa時接近100%。

172.遺傳和分子學證據HGPIN和PCa有類似的基因改變。在HGPIN中頻繁的改變包括在第八染色體著絲粒區(qū)域的增加或減少，經常伴隨著8p區(qū)域的缺失和8q區(qū)域的增加。研究顯示：7、8、10、12號和Y染色體丟失比例在PIN和PCa中分別為50％和51％，29％的PIN和42％的PCa有8p、10q和16q等位染色體的丟失。DNA非整倍體的PIN常出現(xiàn)在非整倍體PCa附近。18其他的遺傳改變包括HGPIN和PCa中端粒的縮短，這會導致遺傳不穩(wěn)定。有報道指出：16％的HGPIN患者有端粒末端轉移酶活動，在浸潤性PCa患者則是85％。這也許可以作為一個重要的前列腺腫瘤標記物。19Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN進展到HGPIN、PCa的演變過程：PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之間，如果細胞分化或生長調控進一步被破壞，則導致PCa的發(fā)生。PIN與PCa的基因型改變相類似。ParkJH,WallsJE,GalvezJJ,etal.Prostaticintraepithelialneoplasiaingeneticallyengineeredmice.AmJPathol,2002,161:727-735.20

Ashida等運用激光顯微切割技術分離正常前列腺、PIN及PCa細胞，利用基因芯片觀察差異基因表達情況，結果顯示：與正常前列腺上皮細胞比較，PIN和PCa細胞共同表達了21個上調基因和63個下調基因。這些基因在PCa的形成中發(fā)揮了重要的作用。AshidaS,NakagawaH,KatagiriT,etal.Molecularfeaturesofthetransitionfromprostaticintraepithelialneoplasia(PIN)toprostatecancer:genome-widegene-expressionprofilesofprostatecancersandPINs.CancerRes,2004,64:5963-5972.21隨著對腫瘤分子生物學研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HGPIN和PCa均表達細胞粘連分子E-cadherin、生長因子及受體HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。在HGPIN中可以發(fā)現(xiàn)NKX3.1和p27(Kipl)的低表達，在PCa中可以見到類似的低活性。變異的腫瘤蛋白p53和p53過表達已經被證明在一些PIN病變中。22

分子遺傳學

基因表現(xiàn)型

形態(tài)測定學

組織病理學

HGPIN

PCa

癌前病變

23PIN的臨床處理PIN與PCa密切相關，特別是HGPIN又公認為PCa的癌前病變，所以像其他癌前疾病一樣應該得到臨床治療。對PIN尤其HGPIN患者進行治療可能會降低其PCa的發(fā)病率，有助于預防PCa，亦可能延緩PCa的侵襲過程，從而推遲患者手術或放療時間，提高患者的生活質量。SteinerMS.Highgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisadisease.Curr

UrolRep,2001,2:195-198.24

Bostwick和Alberts等對HGPIN患者進行了雄激素阻斷治療發(fā)現(xiàn)：與對照組比較，治療后HGPIN范圍明顯縮小，發(fā)展被明顯抑制，表現(xiàn)為基底細胞增生，腺泡萎縮，腺泡與基質比值下降。分化不良的前列腺上皮是雄激素依賴性的，HGPIN的增生細胞對雄激素阻斷非常敏感，雄激素阻斷促進了分化不良細胞的凋亡，從而預防和延緩了PCa的發(fā)生。BostwickDG,QianJ.Effectofandrogendeprivationtherapyonprostaticintraepithelialneoplasia.Urology,2001,58(1):91-93.AlbertsSR,BluteML.Chemopreventionforprostaticcarcinoma:Theroleofflutamideinpatientswithprostaticintraepithelialneoplasia.Urology,2001,57:188-190.25

Steiner等對選擇性雌激素受體調節(jié)劑托瑞米芬(Toremifene)逆轉HGPIN、降低或延緩PCa的發(fā)生進行了二期臨床實驗：18例患者完整接受了托瑞米芬的治療60mg/d，口服4個月結果：72%的患者再次穿刺活檢未發(fā)現(xiàn)HGPIN，藥物耐受性好。SteinerMS,PoundCR.PhaseIIAclinicaltrialtotesttheefficacyandsafetyofToremifeneinmenwithhigh-gradeprostateintraepithelialneoplasia.ClinProstateCancer,2003,2:24-31.26COX-2抑制劑celecoxib和exisulind等非甾體類抗炎藥物臨床化學預防前列腺癌和結腸癌受到越來越多的關注。

Narayanan等通過轉基因鼠模型研究celecoxib和exisulind對PIN的作用，結果發(fā)現(xiàn)：2周后PIN病變由75%降低到19%(celecoxib)和16%(exisulind)。藥物作用后PIN凋亡細胞增多，增殖細胞核抗原和有絲分裂細胞明顯減少。NarayananBA,NarayananNK,PittmanB,etal.Regressionofmouseprostaticintraepithelialneoplasiabynonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetransgenicadenocarcinomamouseprostatemodel.ClinCancerRes,2004,15(10):7727-7737.27雄激素剝奪或化學藥物治療PIN，明顯逆轉了PIN，同時為化療預防PCa提供了良好的模型，降低或延緩了PCa的發(fā)生。Bostwick等嘗試對HGPIN行放射治療，認為也可以達到治療HGPIN和預防PCa的作用。既然化、放療能夠取得如此理想的效果，Woderich等對HGPIN患者進行預防性RRP，其臨床運用就要謹慎思考了。BostwickGD,MontironiR,SesterhennIA.Diagnosisofprostaticintraepithelialneoplasia:ProstateWorkingGroup/consensusreport.ScandJUrol

Nephrol

Suppl,2000,205:3-10.WoderichR,McLoughlinJ,DeenS.Radicalprostatectomyforhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia.Int

Urol

Nephrol,2001,33(4):649-650.28PIN的預后隨訪

Lefkowitz等單變量回歸分析PSA在HGPIN進展為PCa的影響，結果顯示：PSA水平的變化與PCa的發(fā)生無明顯相關，可見PSA水平變化對HGPIN患者隨訪觀察是否有PCa沒有多大價值。B超、CT或MRI等影像學檢查在檢測早期PCa方面敏感特異性并不高。定期隨機前列腺穿刺活檢成為PIN隨訪最重要的檢查手段。

由于PIN與PCa的密切相關性，對PIN的隨訪觀察顯得非常重要。LefkowitzGK,TanejaSS,BrownJ,etal.Followupintervalprostatebiopsy3yearsafterdiagnosisofhighgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisassociatedwithhighlikelihoodofprostatecancer,independentofchangeinprostatespecificantigenlevels.JUrol,2002,168:1415-1418.29

Kamoi等對63例在初次前列腺穿刺活檢時存在孤立的HGPIN患者中的45例于一年內進行重復穿刺活檢：45例8例單純腫物部位穿刺12例6針穿刺13例8針穿刺

(6針穿刺+雙側移行帶穿刺)12例

11針多部位穿刺

(6針穿刺+雙側移行帶+雙側外周帶前角+外周帶中線)10/45例PCa22%9例HGPIN與Ca同側6例HGPIN部位與Ca部位相關聯(lián)1例HGPIN位于Ca對側15處Ca陽性部位8處位于HGPIN部位6處位于隨機的6針穿刺部位1處位于移行帶KamoiK,TroncosoP,BabaianRJ.Strategyforrepeatbiopsyinpatientswithhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia.JUrol,2000,163:819-823.雖然對HGPIN患者合理的重復穿刺方案尚未統(tǒng)一，但至少應進行靶部位穿刺和同側的6針穿刺。30

Roscigno等研究了1995~2002年經過10~12針系統(tǒng)性穿刺活檢證實的HGPIN患者：重復穿刺發(fā)現(xiàn)21例PCa(44.6%)。多灶性HGPIN明顯較單灶性HGPIN檢測到PCa多(70%vs.10%)。再次穿刺活檢間隔時間長于6個月的也明顯較短于6個月的檢測到PCa多(65%vs.25%；間隔平均時間15.5vs.3.8個月)。多因素分析發(fā)現(xiàn)PSA、PSAD、DRE和TRUS結果不是PCa發(fā)生的預測因素，多灶性和穿刺活檢間隔時間是其獨立預測指標。同時也發(fā)現(xiàn)再次穿刺活檢間隔時間長于6個月與短于6個月檢測到的PCa病理分期沒有明顯差異，提示HGPIN的重復穿刺間隔時間也可以為一年，甚至一年半。RoscignoM,ScattoniV,FreschiM,etal.Monofocalandplurifocalhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia