前列腺上皮內(nèi)瘤與前列腺癌課件

前列腺上皮內(nèi)瘤與前列腺癌1ContentsPIN的形態(tài)特征和分級

1PIN與PCa的相關(guān)性2PIN的臨床處理3PIN的預(yù)后隨訪42概述前列腺上皮內(nèi)瘤(prostaticintraepithelialneoplasia，PIN)與前列腺癌(PCa)密切相關(guān)。高分級前列腺上皮內(nèi)瘤(HGPIN)被視為PCa的癌前病變。如果活檢發(fā)現(xiàn)HGPIN，則提示有進(jìn)展為PCa的可能，有必要隨訪檢查，以明確有無并存的PCa。3PIN的形態(tài)特征和分級

1986年McNeal和Bostwick首次提出前列腺導(dǎo)管內(nèi)增生的概念，認(rèn)為這種改變是PCa的前期病變，并根據(jù)異型性程度將其分成三級(I、II及III級)。1989年，在美國Bethesda召開的國際會議上，專家們一致建議用PIN取代前列腺導(dǎo)管內(nèi)增生及其他的同義詞。4PIN指的是前列腺導(dǎo)管、小導(dǎo)管和腺泡具癌變傾向的一系列形態(tài)學(xué)改變。光鏡下特征：

-前列腺導(dǎo)管和腺體有不同程度的細(xì)胞增生，其細(xì)胞形態(tài)類似于癌，細(xì)胞核增大，可見核仁。

-與PCa不同的是，PIN可保存完整的或明顯的基底細(xì)胞層，而PCa則缺乏基底細(xì)胞層。5PIN

I級

PIN

II級

PIN

III級

LGPINHGPIN6BostwickDG,AminMB,DundoreP,etal.Architecturalpatternsofhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia.HumPathol,1993,24:298-310.

①②③④小乳頭狀簇狀平坦?fàn)詈Y狀97%

HGPIN

7153例HGPIN患者進(jìn)展為PCa的危險因素的多變量分析：建議對此兩種HGPIN應(yīng)及早重復(fù)多點活檢。應(yīng)該要求病理科醫(yī)師報告HGPIN的組織形態(tài)。MendrinosSE,AminMB,LimSD,etal.Predictivevalueofpathologicparametersofhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia(HGPIN)intheinitialbiopsyforthesubsequentdetectionofprostaticcarcinoma(PCa).ModPathol,2004,171(1):168A.

HGPIN組織結(jié)構(gòu)是獨立預(yù)測因素-小乳頭狀和篩狀HGPIN更易進(jìn)展為PCa8PIN與PCa的相關(guān)性HGPIN★

老齡高血PSA水平PCa危險因素DavidsonD,BostwickDG,QianJ,etal.Prostaticintraepithelialneoplasiaisariskfactorforadenocarcinoma:predictiveaccuracyinneedlebiopsies.JUrol,1995,154:1295-1299.36%的HGPIN患者進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)有PCa

活檢無PIN的病例，僅13%發(fā)生PCa

PIN活檢陽性者，隨著時間的推移，其PCa的發(fā)生率進(jìn)一步增加：1年以內(nèi)發(fā)生率——32%1年以上發(fā)生率——38%91臨床病理學(xué)證據(jù)遺傳和分子學(xué)證據(jù)101.臨床病理學(xué)證據(jù)1隨著年齡的遞增前列腺中HGPIN的發(fā)病率和范圍增大

2存在PCa時HGPIN的頻率、嚴(yán)重度、范圍是增加的3HGPIN和PCa均為多病灶，在前列腺區(qū)域中有類似的位置4HGPIN轉(zhuǎn)變?yōu)镻Ca在形態(tài)學(xué)上可以被觀察到5HGPIN有類似PCa的特征

HGPIN和PCa

聯(lián)系的證據(jù)：11一份老年人前列腺尸解研究顯示：-HGPIN的患病率隨著年齡的增長而增加，至少比PCa的發(fā)病年齡早5年以上。一份類似的關(guān)于年輕男性的研究顯示：-20~29歲PIN的發(fā)病率是9％，在30~39歲是22％。

-表明PIN發(fā)展到PCa大約需要10年的時間。BoetwickDG,BrawerMK.Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr.Cancer.1987,59:788-794.SakrWA.Ageandracialdistributionofprostaticintraepithelialneoplasia.EurUrol.2000,30:138-144.12BostwickandBrawer證明：在惡性前列腺疾病中HGPIN頻率相對于良性前列腺是顯著增長的。McNealandBostwick

尸檢發(fā)現(xiàn)：有癌癥的前列腺逐層切片82％存在HGPIN，在相同年齡的良性前列腺中只有43％的發(fā)病率。BoetwickDG,BrawerMK.Prostaticintraepithelialneoplasiaandearlyinvasioninprostatecanccr.Cancer.1987,59:788-794.McNealJE,BomwickDG.Intraductal

dysplasin:apremalignsntlesionoftheprostate.HumPathd.1996,17:64-71.13Qian

等發(fā)現(xiàn)RRP標(biāo)本中86％包含HGPIN，一般是2mm內(nèi)的病灶。PCa中HGPIN的范圍相對于沒有癌癥者也是增加的。HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常見，推測因為大的腫瘤過度生長湮沒了HGPIN。QianJ.Theextentandmuhicontricityofhigl-gradeprommic

intmepithelial

neoplasiainclinicallylocalizedprostaticadenoeareinonm.HumPathd,1997,28:143-148.

14PIN在前列腺中的分布外周帶移行帶中央帶

75%~80%10%~15%<5%PaeelliA,BoetwickDG.ClinicalsignificanceofhigII-gradeprostaticintlaepithelialneoplasiaintransurethralresectionspecimens．Urology,1997,50:355-359.15同PCa一樣，PIN也多發(fā)于前列腺外周帶，并通常位于PCa附近，與PCa的相對體積變化呈相反方向。HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP標(biāo)本中72％HGPIN是多中心的。非移行帶——63％移行帶——7％全部區(qū)域的單個病灶——2％NayaY.Canthenumberofcoreswithhigh-gradeprostateintraepithelialneoplasiapredictcancerinmenwhoundergorepeatbiopsy?Urology,2004,63:503-508.16PIN所致的PSA水平通常處于PCa和正常水平之間。活檢有HGPIN而無伴隨PCa的情況下，若繼續(xù)活檢，發(fā)現(xiàn)PCa的可能性很高(24%~73%)，而當(dāng)DRE懷疑PCa時接近100%。

172.遺傳和分子學(xué)證據(jù)HGPIN和PCa有類似的基因改變。在HGPIN中頻繁的改變包括在第八染色體著絲粒區(qū)域的增加或減少，經(jīng)常伴隨著8p區(qū)域的缺失和8q區(qū)域的增加。研究顯示：7、8、10、12號和Y染色體丟失比例在PIN和PCa中分別為50％和51％，29％的PIN和42％的PCa有8p、10q和16q等位染色體的丟失。DNA非整倍體的PIN常出現(xiàn)在非整倍體PCa附近。18其他的遺傳改變包括HGPIN和PCa中端粒的縮短，這會導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定。有報道指出：16％的HGPIN患者有端粒末端轉(zhuǎn)移酶活動，在浸潤性PCa患者則是85％。這也許可以作為一個重要的前列腺腫瘤標(biāo)記物。19Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN進(jìn)展到HGPIN、PCa的演變過程：PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之間，如果細(xì)胞分化或生長調(diào)控進(jìn)一步被破壞，則導(dǎo)致PCa的發(fā)生。PIN與PCa的基因型改變相類似。ParkJH,WallsJE,GalvezJJ,etal.Prostaticintraepithelialneoplasiaingeneticallyengineeredmice.AmJPathol,2002,161:727-735.20

Ashida等運用激光顯微切割技術(shù)分離正常前列腺、PIN及PCa細(xì)胞，利用基因芯片觀察差異基因表達(dá)情況，結(jié)果顯示：與正常前列腺上皮細(xì)胞比較，PIN和PCa細(xì)胞共同表達(dá)了21個上調(diào)基因和63個下調(diào)基因。這些基因在PCa的形成中發(fā)揮了重要的作用。AshidaS,NakagawaH,KatagiriT,etal.Molecularfeaturesofthetransitionfromprostaticintraepithelialneoplasia(PIN)toprostatecancer:genome-widegene-expressionprofilesofprostatecancersandPINs.CancerRes,2004,64:5963-5972.21隨著對腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HGPIN和PCa均表達(dá)細(xì)胞粘連分子E-cadherin、生長因子及受體HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。在HGPIN中可以發(fā)現(xiàn)NKX3.1和p27(Kipl)的低表達(dá)，在PCa中可以見到類似的低活性。變異的腫瘤蛋白p53和p53過表達(dá)已經(jīng)被證明在一些PIN病變中。22

分子遺傳學(xué)

基因表現(xiàn)型

形態(tài)測定學(xué)

組織病理學(xué)

HGPIN

PCa

癌前病變

23PIN的臨床處理PIN與PCa密切相關(guān)，特別是HGPIN又公認(rèn)為PCa的癌前病變，所以像其他癌前疾病一樣應(yīng)該得到臨床治療。對PIN尤其HGPIN患者進(jìn)行治療可能會降低其PCa的發(fā)病率，有助于預(yù)防PCa，亦可能延緩PCa的侵襲過程，從而推遲患者手術(shù)或放療時間，提高患者的生活質(zhì)量。SteinerMS.Highgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisadisease.Curr

UrolRep,2001,2:195-198.24

Bostwick和Alberts等對HGPIN患者進(jìn)行了雄激素阻斷治療發(fā)現(xiàn)：與對照組比較，治療后HGPIN范圍明顯縮小，發(fā)展被明顯抑制，表現(xiàn)為基底細(xì)胞增生，腺泡萎縮，腺泡與基質(zhì)比值下降。分化不良的前列腺上皮是雄激素依賴性的，HGPIN的增生細(xì)胞對雄激素阻斷非常敏感，雄激素阻斷促進(jìn)了分化不良細(xì)胞的凋亡，從而預(yù)防和延緩了PCa的發(fā)生。BostwickDG,QianJ.Effectofandrogendeprivationtherapyonprostaticintraepithelialneoplasia.Urology,2001,58(1):91-93.AlbertsSR,BluteML.Chemopreventionforprostaticcarcinoma:Theroleofflutamideinpatientswithprostaticintraepithelialneoplasia.Urology,2001,57:188-190.25

Steiner等對選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑托瑞米芬(Toremifene)逆轉(zhuǎn)HGPIN、降低或延緩PCa的發(fā)生進(jìn)行了二期臨床實驗：18例患者完整接受了托瑞米芬的治療60mg/d，口服4個月結(jié)果：72%的患者再次穿刺活檢未發(fā)現(xiàn)HGPIN，藥物耐受性好。SteinerMS,PoundCR.PhaseIIAclinicaltrialtotesttheefficacyandsafetyofToremifeneinmenwithhigh-gradeprostateintraepithelialneoplasia.ClinProstateCancer,2003,2:24-31.26COX-2抑制劑celecoxib和exisulind等非甾體類抗炎藥物臨床化學(xué)預(yù)防前列腺癌和結(jié)腸癌受到越來越多的關(guān)注。

Narayanan等通過轉(zhuǎn)基因鼠模型研究celecoxib和exisulind對PIN的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：2周后PIN病變由75%降低到19%(celecoxib)和16%(exisulind)。藥物作用后PIN凋亡細(xì)胞增多，增殖細(xì)胞核抗原和有絲分裂細(xì)胞明顯減少。NarayananBA,NarayananNK,PittmanB,etal.Regressionofmouseprostaticintraepithelialneoplasiabynonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetransgenicadenocarcinomamouseprostatemodel.ClinCancerRes,2004,15(10):7727-7737.27雄激素剝奪或化學(xué)藥物治療PIN，明顯逆轉(zhuǎn)了PIN，同時為化療預(yù)防PCa提供了良好的模型，降低或延緩了PCa的發(fā)生。Bostwick等嘗試對HGPIN行放射治療，認(rèn)為也可以達(dá)到治療HGPIN和預(yù)防PCa的作用。既然化、放療能夠取得如此理想的效果，Woderich等對HGPIN患者進(jìn)行預(yù)防性RRP，其臨床運用就要謹(jǐn)慎思考了。BostwickGD,MontironiR,SesterhennIA.Diagnosisofprostaticintraepithelialneoplasia:ProstateWorkingGroup/consensusreport.ScandJUrol

Nephrol

Suppl,2000,205:3-10.WoderichR,McLoughlinJ,DeenS.Radicalprostatectomyforhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia.Int

Urol

Nephrol,2001,33(4):649-650.28PIN的預(yù)后隨訪

Lefkowitz等單變量回歸分析PSA在HGPIN進(jìn)展為PCa的影響，結(jié)果顯示：PSA水平的變化與PCa的發(fā)生無明顯相關(guān)，可見PSA水平變化對HGPIN患者隨訪觀察是否有PCa沒有多大價值。B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查在檢測早期PCa方面敏感特異性并不高。定期隨機(jī)前列腺穿刺活檢成為PIN隨訪最重要的檢查手段。

由于PIN與PCa的密切相關(guān)性，對PIN的隨訪觀察顯得非常重要。LefkowitzGK,TanejaSS,BrownJ,etal.Followupintervalprostatebiopsy3yearsafterdiagnosisofhighgradeprostaticintraepithelialneoplasiaisassociatedwithhighlikelihoodofprostatecancer,independentofchangeinprostatespecificantigenlevels.JUrol,2002,168:1415-1418.29

Kamoi等對63例在初次前列腺穿刺活檢時存在孤立的HGPIN患者中的45例于一年內(nèi)進(jìn)行重復(fù)穿刺活檢：45例8例單純腫物部位穿刺12例6針穿刺13例8針穿刺

(6針穿刺+雙側(cè)移行帶穿刺)12例

11針多部位穿刺

(6針穿刺+雙側(cè)移行帶+雙側(cè)外周帶前角+外周帶中線)10/45例PCa22%9例HGPIN與Ca同側(cè)6例HGPIN部位與Ca部位相關(guān)聯(lián)1例HGPIN位于Ca對側(cè)15處Ca陽性部位8處位于HGPIN部位6處位于隨機(jī)的6針穿刺部位1處位于移行帶KamoiK,TroncosoP,BabaianRJ.Strategyforrepeatbiopsyinpatientswithhighgradeprostaticintraepithelialneoplasia.JUrol,2000,163:819-823.雖然對HGPIN患者合理的重復(fù)穿刺方案尚未統(tǒng)一，但至少應(yīng)進(jìn)行靶部位穿刺和同側(cè)的6針穿刺。30

Roscigno等研究了1995~2002年經(jīng)過10~12針系統(tǒng)性穿刺活檢證實的HGPIN患者：重復(fù)穿刺發(fā)現(xiàn)21例PCa(44.6%)。多灶性HGPIN明顯較單灶性HGPIN檢測到PCa多(70%vs.10%)。再次穿刺活檢間隔時間長于6個月的也明顯較短于6個月的檢測到PCa多(65%vs.25%；間隔平均時間15.5vs.3.8個月)。多因素分析發(fā)現(xiàn)PSA、PSAD、DRE和TRUS結(jié)果不是PCa發(fā)生的預(yù)測因素，多灶性和穿刺活檢間隔時間是其獨立預(yù)測指標(biāo)。同時也發(fā)現(xiàn)再次穿刺活檢間隔時間長于6個月與短于6個月檢測到的PCa病理分期沒有明顯差異，提示HGPIN的重復(fù)穿刺間隔時間也可以為一年，甚至一年半。RoscignoM,ScattoniV,FreschiM,etal.Monofocalandplurifocalhigh-gradeprostaticintraepithelialneoplasia