臨床試驗設計

第十二章臨床試驗設計劉沛東南大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系整理ppt12.1臨床試驗特點以人體為研究對象的生物醫(yī)學研究必須符合?赫爾辛基宣言?和?人體生物醫(yī)學研究國際道德指南?即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能防止損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護人的知情同意。整理ppt臨床試驗與臨床治療臨床治療根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否平安、有效GO整理ppt12.2臨床試驗的統(tǒng)計學根底1.概念2.臨床試驗分期3.臨床試驗方案4.臨床試驗受試對象的選擇5.受試者權益與平安性保障6.臨床試驗中的對照組7.雙盲臨床試驗8.多中心臨床試驗9.數(shù)據(jù)管理10.統(tǒng)計分析11.等效性假設檢驗與非劣效性假設檢驗整理ppt概念新藥在申請上市之前必須進行臨床試驗，以確認新藥的平安性和有效性。

GCP:藥品臨床試驗管理標準(GoodClinicalPractice)

1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后公布了既與國際接軌，又符合我國國情的?新藥審批方法?、?藥品臨床試驗管理標準?、?藥品臨床試驗的假設干規(guī)定?等一系列法規(guī)，以指導臨床試驗平安有效的進行。

GO整理ppt12.2.1新藥臨床試驗的分期Ⅰ期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體平安性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)?！?0人。Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及平安性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量?！?00人。Ⅲ期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進一步評價有效性，平安性?！?00人。Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反響?！?000人。GO整理ppt12.2.2臨床試驗方案臨床試驗設計的三個核心文件1.試驗方案：指導整個臨床試驗的研究方案書〔protocol)2.病例報告表:受試者在試驗過程中的觀察記錄表〔CRF)3.統(tǒng)計分析方案:根據(jù)ProtocolandCRF由生物統(tǒng)計學家擬定，SAP是結果分析的依據(jù)。每一個研究者在試驗中必須嚴格遵循試驗方案，對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改GO整理ppt12.2.3臨床試驗受試對象的選擇除按統(tǒng)一診斷標準選取試驗對象外，還要嚴格規(guī)定納入標準與排除標準。目的：①確保研究對象的同質(zhì)性②從倫理上充分考慮受試對象的平安，I期臨床試驗受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。整理ppt

神經(jīng)生長因子(NFG)治療中毒性周圍神經(jīng)病適應癥：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。入組標準：①年齡16～60歲，性別不限；②有密切接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③有明確的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)。④電生理改變。⑤患者在知情同意書上簽字。排除標準：①其他原因所致的周圍神經(jīng)??；②亞臨床神經(jīng)?。虎坌?、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；④正參加其他臨床研究的病例；⑤妊娠期及哺乳期婦女。嚴格掌握入組標準和排除標準是確保受試對象具有同質(zhì)性的關鍵。GO整理ppt12.2.4受試者權益與平安性保障1.倫理委員會：①試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準前方能實施。②試驗方案的任何修改均應得到倫理委員會的同意。③受試者發(fā)生任何嚴重不良事件均應及時向倫理委員會報告2.知情同意：①受試者參加試驗應是自愿的，且有權在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復；②受試者有權隨時了解其有關的信息資料；③如果發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可獲得及時治療和適當?shù)谋ｋU補償。3.申辦者：為受試者提供保險，對臨床試驗中發(fā)生的與試驗相關的損害或死亡承擔經(jīng)濟補償及法律責任。GO整理ppt12.2.5臨床試驗中的對照組原那么:對等、同步、專設分類：5種1.撫慰劑對照(placebocontrol)撫慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物目的：①對受試者起撫慰作用，控制心理偏倚②減少受試者和研究者的主觀期望效應③消除疾病自然進展的影響注意：①倫理：尚無有效藥治療，已有有效藥物，②治療：不會延誤治療，延誤治療③病例脫落：病情未改善，中途退出試驗。整理ppt2.空白對照(no-treatmentcontrol)

未加任何對照藥物的對照組。與撫慰劑對照的區(qū)別：空白對照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗結果的正確評價。適用情況：(a)撫慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外科手術。(b)撫慰劑對照沒有意義：不良反響非常特殊，無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。整理ppt3.陽性藥物對照(activecontrol)

采用的有效藥物作為試驗藥物的對照陽性藥：療效肯定、醫(yī)務界公認、藥典中收載選擇最為有效、平安的藥物注意：①比較必須在相同條件下進行，②劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，③陽性藥物對照試驗應該是隨機雙盲雙模擬的④統(tǒng)計分析用等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗整理ppt4.劑量—反響對照(dose-responsecontrol)

將試驗藥設計成幾個劑量組，各劑量組互為對照撫慰劑對照可作為零劑量組。用途：①觀察采用的劑量是否適宜②研究劑量與療效、不良反響的關系，

特點：劑量—反響關系一般呈長尾S形曲線，選用劑量時應從曲線拐點向兩側展開整理ppt5.外部對照(externalcontrol)

將研究者本人或他人過去的研究結果與試驗藥物進行對照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點：①可比性很差②不符合對等，同步，專設的原那么③無法設盲所以其應用十分有限，非必要時不要使用。

整理ppt對照組的組合應用

1多個對照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設立一個以上的對照組

2三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一個撫慰劑對照組，形成三方試驗(threearmstudy)。

3加載研究：在標準治療藥物的根底上，試驗組給予〔加載〕試驗藥物，對照組給予撫慰劑，稱為加載研究(add-onstudy)。用途：一種標準療法還不是完全有效，但已證實受試者不能脫離這種標準療法時，使用加載研究。特點：表達的療效和平安性是一種聯(lián)合療法的結果，但當試驗藥物與標準療法具有完全不同的藥理機制時，加載研究是非常有效的。

整理ppt新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗對照藥物為撫慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大局部患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的根底藥物，試驗組加用GABACETIN，對照組加用撫慰劑，形成加載研究。GO

整理ppt12.2.6雙盲臨床試驗1.概念2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術3.揭盲規(guī)定4應急信件與緊急揭盲整理ppt1.概念①觀察者方：研究者、參與試驗效應評價的研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員②被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人③雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個試驗過程中不知道受試者接受的是何種處理④單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。⑤意義：防止觀察者和被觀察者的主觀因素對試驗結果的干擾⑥用途：對受主觀因素影響較大的指標，必須使用雙盲試驗。對客觀指標，應盡量使用雙盲試驗。整理ppt

⑦盲態(tài)應自始至終地貫串于整個試驗：產(chǎn)生隨機數(shù)編制盲底藥物隨機分配病人入組用藥記錄試驗結果療效評價監(jiān)查員進行檢查數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲GO⑧非盲(openlabel)試驗：為減少偏倚，研究者和參與試驗效應評價的研究人員最好不是同一個人。整理ppt2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術

在雙盲臨床試驗中，無論是撫慰劑對照，還是陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。假設難以實現(xiàn)，可采用雙模擬技術，即為試驗藥與陽性對照藥各準備一種撫慰劑，以到達試驗組與對照組在外觀與給藥方法上的一致。整理ppt設某試驗藥物和某陽性對照藥物的外觀不同、用量不同試驗藥為2片/次,bid,陽性對照藥為3片/次,tid試驗藥試驗藥的撫慰劑陽性對照藥陽性對照藥的撫慰劑兩種藥物及各自的撫慰劑試驗組：試驗藥＋陽性對照藥的撫慰劑對照組：陽性對照組＋試驗藥的撫慰劑雙盲模擬試驗整理ppt3.揭盲規(guī)定

試驗組與對照組例數(shù)相等:采用兩次揭盲法試驗組和對照組例數(shù)不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學家審核檢查。通過盲態(tài)審核(blindreview)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標明A、B兩組哪一個為試驗組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結束，寫出臨床試驗的總結報告或分報告之后，進行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。GO

整理ppt4應急信件與緊急揭盲

①雙盲試驗應為每一個編盲號設置一個應急信件(emergencyletter)，②內(nèi)容：該編號的受試者所分入的組別。③應急信件是密封的，隨相應編號的試驗藥物發(fā)往各臨床試驗中心，④只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時，才能拆閱。⑤一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(dropout)處理，不計入療效分析，但有不良反響時仍需計入平安性分析。⑥應急信件的拆閱率超過20％時，表示雙盲試驗失敗。GO整理ppt12.2.7多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和不同醫(yī)療單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，或設立一個專家組。新藥的III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。整理ppt多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設計、試驗執(zhí)行和結果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。每個中心試驗組的病例數(shù)不得少于20例。

多中心臨床試驗優(yōu)點整理ppt多中心臨床試驗質(zhì)量控制試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試驗過程中保證各中心嚴格遵循該方案是多中心臨床試驗成功的關鍵。對各分中心的測量儀器進行校驗，人員進行培訓。3.制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標的測量方法。4.進行一致性檢驗(consistencytest)，幾位評分者對同一病例的獨立檢查結果的檢驗和一個評估者對同一病例屢次檢查的檢驗。GO整理ppt12.2.8數(shù)據(jù)管理目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入CRF確保數(shù)據(jù)準確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€環(huán)節(jié)均須有專人負責并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；監(jiān)查員核實數(shù)據(jù)的真實性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機〔雙份獨立輸入〕；生物統(tǒng)計學家對數(shù)據(jù)的邏輯性進行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進行抽查。

GO整理ppt12.2.9統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析方案

包括數(shù)據(jù)集的選擇，缺失數(shù)據(jù)的處理，統(tǒng)計方法和統(tǒng)計模型的選擇，模型中協(xié)變量確實定，以及表達統(tǒng)計分析結果的空白的統(tǒng)計表格或圖形。統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集

①全分析集。盡可能接近按意向性分析原那么確定的數(shù)據(jù)集，

意向性分析(intention-to-treat，簡稱ITT)：對主要指標的分析應包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。全分析集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要變量缺失值的估計，可將最近一個時點所觀察到的結果結轉到當前(lastobservationcarryforward,簡記LOCF)。

整理ppt

2.統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集

②符合方案集(perprotocol，簡記PP)?！胺戏桨讣曇喾Q為“合格病例〞或“可評價病例〞樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性(如至少接受三分之二療程的治療，用藥量為規(guī)定的80%~120%，主要觀察指標不缺失，根本沒有違背試驗方案等)。

對主要變量的統(tǒng)計分析，應分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進行分析，當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結論一致時，可以加強試驗結果的可信性。

③平安性評價數(shù)據(jù)集(safetyset)用于平安性評價的數(shù)據(jù)集是指所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。GO

整理ppt12.2.10等效性假設檢驗與非劣效性

假設檢驗

1概念 2等效性和非劣效性界值確實定 3等效性假設檢驗 4非劣效性假設檢驗 5可信區(qū)間方法 6正確應用整理ppt等效性檢驗和傳統(tǒng)的非等效性檢驗

非等效性假設檢驗〔Inequalitytest)一般統(tǒng)計檢驗方法，為了解試驗方法是否不同。拒絕H0H0：1=2〔無效假設〕；H1：1≠2〔備擇假設〕拒絕H0：犯一型錯誤〔α=0.05〕確定，可控接受H0：犯二型錯誤〔〕不確定，不可控〔n)等效性假設檢驗(equivalencetrial)為了解某處理方法是否與“標準處理方法〞相同的檢驗。H0：不等效，|T-P|≥；H1：等效，|T-P|<適合于陽性對照〔ActiveContral〕的試驗。拒絕H0：等效整理ppt與陽性對照的比較——非劣效性、優(yōu)效性非劣效性假設檢驗(non-inferioritytrial)為了解某處理方法是否不比“標準〞處理方法差H0：劣效，T-P≤-；H1：非劣效，T-P>-優(yōu)效性假設檢驗：為了解某處理方法是否優(yōu)于“標準〞處理方法H0：非優(yōu)效，T-P≤；H1：優(yōu)效，T-P>整理pptI型誤差：拒絕了實際上成立的H0〔管理者更為關注〕II型誤差：接受了實際上不成立的H0在設計陽性藥對照組的臨床試驗中，不宜采用傳統(tǒng)的非等效性假設檢驗，而應采用等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗。GO整理ppt1等效性和非劣效性界值確實定

臨床實踐中所講的等效或非劣效實際上是指一個范圍，而并非某一數(shù)值。新藥和標準藥物的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過多少才可認為是“等效〞？新藥不比標準對照藥差，到底臨床上可接受的最低低到多大程度才算“非劣效〞？統(tǒng)計上用表示這種界值，并以-表示劣側界值，以表示優(yōu)側界值。顯然，非劣效性試驗僅用-一個界值，而等效性試驗要用-和兩個界值。整理ppt

界值的概念

1.

是一個有臨床意義的值，應由臨床專家來選定。2.值對結果判斷具有重要影響：

選大，

選小

3.

的取值方法：①根據(jù)經(jīng)驗，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細胞：500個/mm3②按1/5～1/2個標準差或參比組均數(shù)的1/10～1/5取值③兩組率，建議

最大不應超過對照組樣本率的1/5。④

應小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的效應差值Δ。通常取Δ的20％～30%。整理ppt界值確實定①根據(jù)經(jīng)驗，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細胞：500個/mm3比較差值：值應減?、诎?/5～1/2個標準差或參比組均數(shù)的1/10～1/5取值③兩組率，建議<15%,最大不應超過對照組樣本率的1/5。④應小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的效應差值Δ。通常取Δ的20％～30%。整理ppt某試驗欲顯示一種新藥AII與標準藥ACEI對于治療輕中度原發(fā)性高血壓是否等效或非劣效，需要在試驗前確定等效界值。既往的許多ACEI與撫慰劑的對照試驗顯示，ACEI的平均降壓比撫慰劑多20mmHg。根據(jù)臨床的和統(tǒng)計學的考慮，可以用=6mmHg(為Δ的30%)作為界值。即如果AII的平均降壓最多比ACEI的平均降壓少6mmHg，那么認為AII與ACEI相比非劣效；如果AII的平均降壓與ACEI的平均降壓相差不到6mmHg，那么認為AII與ACEI等效。GO

整理ppt表12.1不同試驗類型的檢驗假設試驗類型無效假設備選假設檢驗水準非劣效性試驗H0:T-P≤-δ0Ha:T-P>-δ0α等效性試驗H10:T-P≤-δ0H1a:T-P>-δ0α/2

H20:T-P≥δ0H2a:T-P<δ0α/2統(tǒng)計優(yōu)效性試驗H0:T-P≤0Ha:T-P>0α臨床優(yōu)效性試驗H0:T-P≤δ0Ha:T-P>δ0α整理ppt2等效性假設檢驗

H0：|T－P|≥

兩法不等效H1：|T-P|＜

兩法等效可用兩個單側檢驗來代替：

H0(1)：T－P≥

H1(1)：T－P＜

H0(2)：T－P≤－

H1(2)：T－P＞－

總檢驗水準=

，每側=/2。

雙單側檢驗(twoone-sidedtest)。

當兩個單側檢驗均拒絕H0時，即P1≤

/2和P2≤

/2同時成立，可認為試驗藥物與標準藥物等效。整理pptα含義:當T與P非等效〔效應差值超過〕時，錯誤地下T和P等效結論的概率。

圖15.2等效性試驗的原假設和備擇假設

整理ppt均數(shù)的等效性檢驗用雙單側t檢驗：

， 接受H0不等效，拒絕H0等效。注意：雙單側

檢驗率的等效性檢驗用雙單側Z檢驗：

GO整理ppt3非劣效性假設檢驗

單側檢驗：H0：T－S≤－〔劣性〕H1：T－S＞－〔非劣性〕檢驗水準=,單側拒絕H0，試驗藥不比標準藥差〔非劣性〕接受H0，試驗藥比標準藥差〔劣性〕含義：當T比S差，其效應值超過時，錯誤地下T非劣效于S結論的概率。整理ppt均數(shù)的非劣效性檢驗用單側t檢驗率的非劣效性檢驗用單側Z檢驗GO整理ppt4可信區(qū)間方法等效性檢驗：計算T－S的100(1-)%雙側可信區(qū)間，求得上、下限分別為CL和CU。如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(－，)中，那么認為兩藥物等效。非劣效檢驗：計算T－S的100(1-)%單側可信區(qū)間，如果：CL＞－那么認為試驗藥非劣于標準藥。整理ppt等效性假設檢驗舉例為評價雷米普利治療原發(fā)性高血壓的療效與平安性，以依那普利作為陽性對照進行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.47.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.75.9mmHg。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。

①確定臨床等效界值。本例?。?mmHg。

②建立假設：H0(1)：≥5 H1(1)：＜5 ＝0.025(單側)

H0(2)：≤－5 H1(2)：＞－