阿莫西林生產(chǎn)工藝規(guī)程

1目的規(guī)范阿莫西林生產(chǎn)工藝，使本產(chǎn)品生產(chǎn)操作過程具有一致性和保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一性，為該產(chǎn)品的生產(chǎn)提供技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。2范圍適用于阿莫西林原料藥的生產(chǎn)。3責(zé)任生產(chǎn)部組織制定，阿莫西林生產(chǎn)車間按要求嚴(yán)格執(zhí)行，質(zhì)管部、生產(chǎn)部監(jiān)督實(shí)施。4產(chǎn)品概述4.1產(chǎn)品名稱4.1.1通用名稱：阿莫西林4.1.2別名：羥氨芐青霉素英文名稱：AmoxicillinTrihydrate漢語拼音：Amoxilin化學(xué)名稱：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-［(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基］-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚烷-2-甲酸三水合物。4.2結(jié)構(gòu)式：H3H3分子式：CHNOS?3HO16 193 5 2分子量：419.44.5理化性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；微溶于水，極微溶于乙醇(96%),幾乎不溶于脂肪油，溶解于稀酸和稀堿。比旋度+290?+315°C。4.6用途：阿莫西林為青霉素類抗生素，具有抗菌譜廣、療效高、療程短、安全可靠，毒副作用少、使用方便、使用成本低等特點(diǎn)。對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn)0內(nèi)酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，可使細(xì)菌迅速成為球狀體而溶解、破裂。4.7產(chǎn)品編號：C02

4.8包裝規(guī)格：25Kg/桶。4.9批量：900-1120kg4.10貯藏：密封保存。4.11有效期：暫定2年5化學(xué)反應(yīng)式及生產(chǎn)工藝流程圖5.1化學(xué)反應(yīng)式:?HCI3HaO+ch3oh3?HCI3HaO+ch3oh35.2生產(chǎn)工藝流程圖D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶液、青霉素G?；D(zhuǎn)移酶、氨水鹽酸、EDTA-2Na入庫 入庫 u＞物料I—I工序v二＞檢驗(yàn)項(xiàng)目[1控制參數(shù)注：帶*的為中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其他的為中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，帶★號的為關(guān)鍵工序。 OD級區(qū)6生產(chǎn)過程、工藝條件、注意事項(xiàng)及常見偏差6.1生產(chǎn)前準(zhǔn)備崗位操作人員進(jìn)入生產(chǎn)現(xiàn)場按崗位操作程序進(jìn)行生產(chǎn)前檢查，并檢查潔凈區(qū)溫濕度是否符合工藝條件，同時做好記錄。如不符合要求，按相關(guān)SOP重新處理并經(jīng)車間質(zhì)管員或授權(quán)人員確認(rèn)后才可進(jìn)行下一步操作。6.2原輔料領(lǐng)取、發(fā)放、驗(yàn)收6.2.1車間領(lǐng)料員依據(jù)生產(chǎn)需求從倉庫領(lǐng)取原輔料。檢查品名、批號、規(guī)格、外包裝有無異常，無異常后才可領(lǐng)用。6.2.2注意事項(xiàng)6.2.2.1物料應(yīng)經(jīng)檢驗(yàn)合格并由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行后，方可使用，原輔料生產(chǎn)商變更后應(yīng)通過小樣試驗(yàn)，必要時需通過驗(yàn)證。6.2.2.2物料應(yīng)做到帳、卡、物一致。6.2.2.3傳遞物料過程中，傳遞窗兩側(cè)嚴(yán)禁對開。6.2.3常見偏差及處理辦法在檢查原輔料的過程中如發(fā)現(xiàn)原輔料的外觀形狀、數(shù)量異常，應(yīng)立即將異常的原輔料單獨(dú)定置存放，并掛上“待處理”標(biāo)示牌，明確物料狀態(tài)。并及時報告車間質(zhì)管員，由車間質(zhì)管員按偏差處理程序進(jìn)行處理。6.36-APA溶解工序6.3.1工藝原理6-APA在堿性條件下可以全部溶解在水相中。3M氨水的配制名稱體積比氨水：工藝用飲用水1:36.3.3備料名稱投料量6-APA300kg或350kg工藝用飲用水2200L或2600L6.3.4操作過程在不銹鋼溶解罐加入工藝用飲用水2200L或2600L,加入300kg或350kg6-APA。開啟攪拌，于12.0-22.0°C下，加入3M氨水至pH為7.00-8.00并保持，至6-APA全部溶解至澄清，停止攪拌，關(guān)閉所有閥門，將6-APA溶解液交縮合工序，最后加200-300L工藝用飲用水沖洗溶解罐，并將洗罐水交縮合工序。工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值溫度12.0-22.0CpH7.00-8.006.3.6中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱編號項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)6-APA溶解液Z0203外觀澄清液體6.3.7注意事項(xiàng)6.3.7.1投料前，應(yīng)再次核對所投物料的品名、批號、數(shù)量。6-APA包裝袋統(tǒng)一集中收集進(jìn)行滅活操作。6.3.8常見偏差及處理6.3.8.1攪拌出現(xiàn)異?；蚧蝿討?yīng)立即停止攪拌，檢查螺絲是否有松動。6.3.8.2溶解過程中溫度、pH偏離指標(biāo)要求，檢測溫度計和pH計顯示是否準(zhǔn)確，應(yīng)調(diào)整使符合要求，并及時上報，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序處理。6.3.8.3物料投料量在±10%波動范圍內(nèi)不視為偏差。6.4縮合工序6.4.1工藝原理在青霉素G?；D(zhuǎn)移酶的作用下，6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽在酸性條件下，在水中合成阿莫西林。備料名稱投料量青霉素G?；D(zhuǎn)移酶800kgD-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶液1000（約含D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽450Kg）1200（約含D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽525Kg）6.4.3操作過程將6-APA和D-對羥基苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的溶解液打入縮合罐，加入3M氨水，控制反應(yīng)液pH值5.80-6.50,于15.0-25.0°C下反應(yīng)2-8h（反應(yīng)終點(diǎn)控制：6-APA殘留W5mg/ml）。然后將阿莫西林縮合液放入抽濾罐中，最后用200-300L工藝用飲用水沖洗，將沖洗水一并放入抽濾罐中。6.4.4酶使用操作過程青霉素G?；D(zhuǎn)移酶在生產(chǎn)過程中重復(fù)使用，由于機(jī)械攪拌的外力原因造成破碎而損失，外界環(huán)境的影響造成活力降低，導(dǎo)致反應(yīng)時間延長。為了保證阿莫西林的質(zhì)量和收率，需在每使用20批進(jìn)行酶活的檢測。當(dāng)酶活V40u/g或每批反應(yīng)時間超過8h時更換新酶。6.4.5關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值反應(yīng)溫度15.0-25.0C反應(yīng)時間2-8hpH5.80-6.506.4.6中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱編號項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)阿莫西林縮合液Z0204外觀白色或類白色混懸液6-APA殘留W5mg/ml使用過程青霉素G?；D(zhuǎn)移酶Z0210活力三40u/g注意事項(xiàng)6.4.8.1縮合反應(yīng)、待料過程中，注意青霉素G酰基轉(zhuǎn)移酶的保存。6.4.8.2軟管使用完畢后，需清潔瀝干存放。6.4.8.3當(dāng)酶活V40u/g或每批反應(yīng)時間超過8h時更換新酶。常見偏差及處理6.4.9.1攪拌出現(xiàn)異?；蚧蝿討?yīng)立即停止攪拌，檢查螺絲是否有松動6.4.9.2反應(yīng)過程中溫度、pH偏離指標(biāo)要求，檢測溫度計和pH計顯示是否準(zhǔn)確，應(yīng)調(diào)整使符合要求，并及時上報，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序。處理。6.4.9.3如中間產(chǎn)品質(zhì)量偏離指標(biāo)要求，應(yīng)立即報告車間質(zhì)管員，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序進(jìn)行處理。6.4.9.4物料投料量在±10%波動范圍內(nèi)不視為偏差。6.5過濾工序6.5.1備料名稱投料量純化水5000L或5800L6.5.2操作過程將反應(yīng)好的縮合液放至抽濾罐中，控制真空度W-0.06Mpa,抽濾至液位下降至抽濾罐錐體界線時，向抽濾罐中加純化水5000L或5800L。6.5.3工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值真空度W-0.06Mpa6.5.4注意事項(xiàng)操作人員在設(shè)備運(yùn)行過程中應(yīng)關(guān)注真空度的情況，如發(fā)現(xiàn)異常及時通知車間負(fù)責(zé)人，由車間質(zhì)管員會同設(shè)備員及崗位人員排除異常情況后，方可繼續(xù)生產(chǎn)。6.5.5常見偏差及處理6.5.5.1抽濾罐在使用過程中如果出現(xiàn)抽料速度變慢，首先檢查真空度是否降低，如果真空度降低檢查是否真空泵沒有水或水溫過高，若是，加水或降低水溫；若不是，應(yīng)及時報告車間負(fù)責(zé)人，車間負(fù)責(zé)人通知設(shè)備員進(jìn)行檢修，檢查真空泵是否發(fā)生腐蝕或氣蝕等。檢修過程中應(yīng)掛“正在檢修”標(biāo)識牌，明確機(jī)器狀態(tài)。檢修完畢，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員進(jìn)行分析、評估，確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，方可繼續(xù)生產(chǎn)。6.5.5.2物料投料量在±10%波動范圍內(nèi)不視為偏差。6.6粗品溶解工序6.6.1工藝原理阿莫西林在酸性條件下能夠完全溶解在水相中。6.6.2鹽酸（1：1）的配制名稱體積比鹽酸：純化水1:16.6.3操作過程將抽濾罐中的料液約6500L或7300L放至搪瓷溶解罐內(nèi)。于16.0-22.0°C溫度下加鹽酸（1:1）調(diào)節(jié)pH0.80-1.50。調(diào)畢，加入EDTA-2Na3.0-4.0Kg,保持pH0.80-l.50,攪拌反應(yīng)5-10分鐘，至阿莫西林完全溶解。將阿莫西林溶解液交結(jié)晶崗位，最后加200-300L純化水沖洗阿莫西林溶解罐，將洗罐水一并交結(jié)晶崗位。6.6.4工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值溫度16.0-22.0CpH0.80-1.506.6.5中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱編號項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)阿莫西林溶解液Z0206外觀澄清液體6.6.6注意事項(xiàng)物料使用前，應(yīng)再次核對所投物料的品名、批號、數(shù)量。6.6.7常見偏差及處理6.6.7.1攪拌出現(xiàn)異?；蚧蝿討?yīng)立即停止攪拌，檢查螺絲是否有松動6.6.7.2反應(yīng)過程中溫度、pH偏離指標(biāo)要求，檢測溫度計和pH計顯示是否準(zhǔn)確，應(yīng)調(diào)整使符合要求，并及時上報，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序處理。6.7結(jié)晶工序6.7.1工藝原理阿莫西林在水相中采用等電點(diǎn)結(jié)晶的方法從水中析出晶體。在等電點(diǎn)時，阿莫西林在水中的溶解度最小，并且阿莫西林在水中隨溫度的升高溶解度升高。6M氨水的配制名稱體積比氨水：純化水1:16.7.3操作過程與溶解崗位進(jìn)行溶解液的交接，記錄溶解液的體積，打開攪拌，緩慢加入6M氨水調(diào)pH值5.00-6.20，同時把結(jié)晶液降溫至1.0-3.0C，養(yǎng)晶1.0-1.5小時。將結(jié)晶液交過濾洗滌崗位，最后加200-300L純化水沖洗結(jié)晶罐，將洗罐水一并交過濾洗滌崗位。6.7.4關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值養(yǎng)晶溫度1.0-3.0C養(yǎng)晶時間1.0-1.5hpH5.00-6.206.7.5注意事項(xiàng)6.7.5.1按要求檢查潔凈區(qū)溫濕度、壓差是否符合工藝條件。6.7.5.2檢查冷鹽水壓力、溫度、流量是否符合生產(chǎn)要求。6.7.6常見偏差及處理6.7.6.1攪拌出現(xiàn)異常或晃動應(yīng)立即停止攪拌，檢查螺絲是否有松動6.7.6.2反應(yīng)過程中溫度、pH偏離指標(biāo)要求，檢測溫度計和pH計顯示是否準(zhǔn)確，應(yīng)調(diào)整使符合要求，并及時上報，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序處理。6.8過濾洗滌工序6.8.1工藝原理阿莫西林經(jīng)過過濾，純化水、丙酮洗滌后，利于提純和干燥。6.8.2操作過程打開通往離心機(jī)軸心的氮?dú)忾y門讓少量氮?dú)獠粩嗤ㄈ?，加料前核對結(jié)晶罐和體積，將料液分別均勻加入離心機(jī)中。啟動離心機(jī)，離心機(jī)加料時接收母液，在加料期間使流量勻速。當(dāng)加料完成后，先關(guān)結(jié)晶罐底閥，再關(guān)離心機(jī)進(jìn)料閥。調(diào)節(jié)離心機(jī)的速度為洗滌速度13-18分鐘。開始洗濾餅，洗滌前核對純化水計量罐（純化水溫度控制在0-10°C）的液位，用150±10L/次?臺，連續(xù)洗滌兩次；然后核對丙酮計量罐液位，用150±10L/次?臺丙酮洗滌，連續(xù)洗滌兩次。洗滌結(jié)束后，調(diào)節(jié)離心機(jī)速度為甩干速度甩干20-30分鐘。甩干結(jié)束后減速到卸料速度。同時完全打開氮?dú)忾y，通氮?dú)?-6分鐘，后關(guān)閉氮?dú)忾y門，卸料，將每臺刮刀離心機(jī)的濾餅經(jīng)過搖擺式顆粒機(jī)粉碎后，連同卸下的物料一起取樣檢驗(yàn)阿莫西林濕粉外觀、水分，并將濕粉交干燥崗位。工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值甩干時間20-30分注意事項(xiàng)6.8.4.1按要求檢查潔凈區(qū)溫濕度、壓差是否符合工藝條件。6.8.4.2產(chǎn)塵量大的房間呈相對負(fù)壓。6.8.4.3生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污粉統(tǒng)一收集進(jìn)行滅活操作。6.8.4.4為了防止微生物滋生，每罐貯存期限不得超過24小時，每月對純化水計量罐進(jìn)行一次巴氏消毒。6.8.5常見偏差及處理6.8.5.1洗滌過程中若離心機(jī)出現(xiàn)聲音異常，如噪音變大，應(yīng)該檢查產(chǎn)生噪音的地方，檢查螺絲是否松動。6.8.5.2離心機(jī)震動異常，檢查進(jìn)料是否均勻及濾布是否損壞。6.8.5.3洗滌用純化水若溫度降不下來，應(yīng)立即檢查冷鹽水進(jìn)回閥門是否開啟，若冷鹽水溫度及流量均正常，應(yīng)及時上報車間負(fù)責(zé)人，由車間相關(guān)人員進(jìn)行調(diào)查并處理。6.8.5.4洗滌用純化水、丙酮使用量偏離指標(biāo)要求，應(yīng)及時上報車間負(fù)責(zé)人，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序處理。6.9干燥工序6.9.1工藝原理：真空空抽，使阿莫西林的水分合格。6.9.2操作過程將阿莫西林濕粉加入雙錐干燥機(jī)中，開啟雙錐轉(zhuǎn)動按鈕，打開雙錐真空閥，真空度W-0.07Mpa，不通熱水的情況下，轉(zhuǎn)動0.5-1h，然后通熱水，繼續(xù)轉(zhuǎn)動，使熱水溫度保持50-65°C下真空干燥4±0.5小時，取樣，檢驗(yàn)，水分合格（水分控制：12.0~14.0%）,取樣，檢驗(yàn)，水分合格后出料，得到阿莫西林輕粉。與真空輸送器連接好，準(zhǔn)備吸粉。6.9.3關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值真空度W-0.07Mpa干燥溫度50-65C干燥時間4±0.5小時注意事項(xiàng)6.9.4.1按要求檢查潔凈區(qū)溫濕度、壓差是否符合工藝條件。6.9.4.2產(chǎn)塵量大的房間呈相對負(fù)壓。6.9.4.3生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污粉統(tǒng)一收集進(jìn)行滅活操作。6.9.5常見偏差及處理6.9.5.1干燥過程中如雙錐出現(xiàn)異常聲音或震動，應(yīng)立即停止轉(zhuǎn)動雙錐，檢查螺絲是否松動及傳動軸是否損壞。6.9.5.2干燥過程中若真空度達(dá)不到要求，如果真空度降低檢查是否真空泵沒有水或水溫過高，若是，加水或降低水溫；若不是，應(yīng)及時報告車間負(fù)責(zé)人，車間負(fù)責(zé)人通知設(shè)備員進(jìn)行檢修，檢查真空泵是否發(fā)生腐蝕或氣蝕等。檢修過程中應(yīng)掛“正在檢修”標(biāo)識牌，明確機(jī)器狀態(tài)。檢修完畢，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員進(jìn)行分析、評估，確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量無影響，方可繼續(xù)生產(chǎn)。6.9.5.3干燥過程中若熱水溫度達(dá)不到要求，應(yīng)立即檢查熱水罐溫度是否偏低。6.9.5.4如收率、中間產(chǎn)品質(zhì)量偏離指標(biāo)要求，應(yīng)立即報告車間質(zhì)管員，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序處理。6.10造粒工序6.10.1工藝操作過程用物料管路將雙錐與物料儲罐連接，將阿莫西林輕粉轉(zhuǎn)入物料儲罐待用。阿莫西林輕粉經(jīng)真空上料系統(tǒng)轉(zhuǎn)入壓實(shí)機(jī)儲料倉中，壓實(shí)機(jī)料倉中物料到2/3以上時，啟動壓實(shí)機(jī)（壓實(shí)機(jī)壓輥油壓10±5Mpa,壓輥電機(jī)轉(zhuǎn)速±500轉(zhuǎn)/分，送料電機(jī)轉(zhuǎn)速±300轉(zhuǎn)/分）和顆粒機(jī)的電源開始造粒，同時打開振蕩篩。物料經(jīng)壓片后，成片的物料經(jīng)顆粒機(jī)粉碎成顆粒，真空上料系統(tǒng)將顆粒抽入振蕩篩整粒，粒度不夠的物料經(jīng)真空上料系統(tǒng)返回壓實(shí)機(jī)再次重壓，合格的顆粒經(jīng)真空上料系統(tǒng)送入雙錐混合器混合5-10分鐘，混合結(jié)束后，取樣檢測重粉的松密度、叩實(shí)密度合格后進(jìn)行分裝。6.10.2工藝控制點(diǎn)工藝參數(shù)項(xiàng)目參數(shù)值壓輥油壓10±5Mpa壓輥電機(jī)轉(zhuǎn)速±500轉(zhuǎn)/分送料電機(jī)轉(zhuǎn)速±300轉(zhuǎn)/分混合時間5-10分鐘6.10.3中間控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱編號項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)混合顆粒Z0209松密度0.45g/ml-0.70g/ml叩實(shí)密度±0.65g/ml6.10.4注意事項(xiàng)6.10.4.1按要求檢查潔凈區(qū)溫濕度、壓差是否符合工藝條件。6.10.4.2產(chǎn)塵量大的房間呈相對負(fù)壓。6.10.4.3生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污粉統(tǒng)一收集進(jìn)行滅活操作。6.10.5常見偏差及處理6.10.5.1造粒過程中如造粒機(jī)出現(xiàn)異常聲音或震動，應(yīng)立即停止造粒，檢查螺絲是否有松動及壓輥軸是否損壞。6.10.5.2造粒過程中如果造粒速度變慢，檢查真空度是否偏低及物料供應(yīng)是否不足。6.10.5.3如收率偏離指標(biāo)要求，應(yīng)立即報告車間質(zhì)管員，由車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員查明原因后按偏差處理程序處理。6.11包裝工序6.11.1操作過程連接真空輸送器進(jìn)料口與雙錐出料口，啟動真空輸送器，輸送器內(nèi)部形成負(fù)壓狀態(tài)。雙錐中的物料在負(fù)壓氣流的作用下，輸送到輸送器料倉中。吸料循環(huán)結(jié)束，落料閥打開，物料落入儲料倉。如此往復(fù)循環(huán)，直到物料到達(dá)指定料位。物料由儲料桶落至計量桶中，計量出粉子重量。稱量時每袋的凈重為25Kg，允許偏差±0.05Kg。通知QC取樣后立即開始封口，將內(nèi)層的無色PE袋里的空氣排盡，從下向上，將PE袋按順時針方向擰成麻花狀，用扎帶將口袋扎緊，然后將外層的黑色PE袋里的空氣排盡，從下向上，將PE袋按順時針方向擰成麻花狀，用扎帶將口袋扎緊。將扎好袋的成品傳遞到外包間。裝入紙板桶內(nèi)，封口，入庫待驗(yàn)。6.11.2注意事項(xiàng)6.11.2.1領(lǐng)取包裝材料時，應(yīng)檢查品名、規(guī)格、批號、外觀，確認(rèn)符合標(biāo)準(zhǔn)。6.11.2.2稱量時必須雙人復(fù)核，計量準(zhǔn)確。6.11.2.3注意扎帶的數(shù)量，不要誤入粉中。6.11.2.4認(rèn)真核對打印批號是否正確。6.11.2.5標(biāo)簽應(yīng)由專人保管、發(fā)放。6.11.3常見偏差及處理6.11.3.1出現(xiàn)不符合要求的包材，應(yīng)立即更換，并及時報告車間質(zhì)管員，由車間質(zhì)管員按偏差處理程序進(jìn)行處理，6.11.3.2如出現(xiàn)標(biāo)簽損壞，應(yīng)按照車間標(biāo)簽管理規(guī)程進(jìn)行處理。6.12工藝條件6.12.1生產(chǎn)車間為青霉素藥物專用車間，設(shè)備、容器具均為青霉素類藥專用。6.12.2結(jié)晶、洗滌、干燥生產(chǎn)過程在潔凈級別為D級的區(qū)域下進(jìn)行。6.12.3具有符合工藝的設(shè)備和度量、衡器具，設(shè)備、管線、工具布局合理，以防止產(chǎn)品污染，便于清洗維修?？刂埔欢ǖ臏貪穸龋簻囟?8?26°C，濕度45?65%6.12.5生產(chǎn)所需空壓要求0.6?0.8MPa,真空度要求（-0.08?-0.02）MPa。壓差要求：不同潔凈級別壓差〉10Pa,潔凈區(qū)內(nèi)產(chǎn)塵量大的房間應(yīng)呈相對負(fù)壓。6.12.6具有專業(yè)技術(shù)人員和操作工和設(shè)備維修工，生產(chǎn)人員均需技術(shù)培訓(xùn)后培訓(xùn)合格后方可上崗操作，主要崗位技術(shù)人員應(yīng)保持相對穩(wěn)定。6.12.7所有崗位生產(chǎn)前均應(yīng)做崗位清潔及清場檢查，并有上一批已清潔清場合格證。6.12.8生產(chǎn)用物料，需經(jīng)檢驗(yàn)合格才能使用，生產(chǎn)用水為工藝用飲用水和純化水。6.12.9具有符合要求的防污染設(shè)施和勞動保護(hù)器具。6.13注意事項(xiàng)6.13.1在生產(chǎn)操作過程中工藝或設(shè)備的控制參數(shù)有偏差，應(yīng)報告車間質(zhì)管員，對偏差進(jìn)行分析、評估或者通過檢測，認(rèn)為偏差不影響該工序的產(chǎn)品質(zhì)量，可進(jìn)入下工序生產(chǎn)，在記錄中注明發(fā)生的偏差及處理方法。6.13.2生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢粉和廢料由各崗位統(tǒng)一收集后按青霉素產(chǎn)品污粉滅活操作程序進(jìn)行處理。6.13.3生產(chǎn)過程中接觸青霉素類廢棄物由各崗位統(tǒng)一收集后按接觸青霉素類廢棄物滅活操作程序進(jìn)行處理。6.14偏差及處理6.14.1生產(chǎn)過程中公共系統(tǒng)（如電、壓縮空氣、純化水、蒸汽等）出現(xiàn)故障各崗位應(yīng)立即停止生產(chǎn)，并將發(fā)生故障時生產(chǎn)的產(chǎn)品掛“待驗(yàn)”標(biāo)示牌，明確產(chǎn)品狀態(tài)，需要檢驗(yàn)的產(chǎn)品由車間送檢，車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員進(jìn)行評估，確認(rèn)有無質(zhì)量問題，待公共系統(tǒng)恢復(fù)正常后，方可繼續(xù)開機(jī)生產(chǎn)。6.14.2生產(chǎn)過程中如機(jī)器發(fā)生故障，操作人員應(yīng)立即報告車間負(fù)責(zé)人、車間質(zhì)管員、設(shè)備員，并將發(fā)生故障時生產(chǎn)的產(chǎn)品掛“待驗(yàn)”標(biāo)識牌，明確產(chǎn)品狀態(tài)，需要檢驗(yàn)的產(chǎn)品由車間送檢，車間質(zhì)管員會同相關(guān)人員進(jìn)行評估，確認(rèn)有無質(zhì)量問題。待機(jī)器恢復(fù)正常后，方或繼續(xù)生產(chǎn)。7工藝衛(wèi)生參考物品進(jìn)入潔凈區(qū)清潔程序及車間各崗位清場清潔規(guī)程。8技術(shù)安全及勞動保護(hù)8.1技術(shù)安全8.1.1所有員工接受安全知識和原料藥生產(chǎn)特殊知識的培訓(xùn)，經(jīng)考核合格后上崗。8.1.2企業(yè)制定了各種安全管理制度。8.1.3廠房設(shè)置技術(shù)夾層，所有管線暗裝。8.1.4生產(chǎn)車間內(nèi)暴露的各種管道均有明顯標(biāo)識，并標(biāo)明流向。蒸汽管道、風(fēng)管、熱水及冷鹽水等管道均做保溫處理。8.1.5車間設(shè)有緊急出口標(biāo)志，潔凈區(qū)設(shè)有安全門。8.2安全防火與防爆8.2.1車間設(shè)有專職安全員，負(fù)責(zé)本車間的安全工作。8.2.2非生產(chǎn)人員未經(jīng)許可不得進(jìn)入車間和倉庫。8.2.3車間內(nèi)設(shè)有防火門、煙霧探頭以及滅火栓等防火裝置，重點(diǎn)防火區(qū)所用開關(guān)、燈、電機(jī)等均為防爆產(chǎn)品。8.2.4車間用火必須由安全部下發(fā)動火證。8.2.5車間和倉庫周圍一律不準(zhǔn)堆放易燃易爆危險品，嚴(yán)禁吸煙或攜帶火具進(jìn)入車間和庫區(qū)，在重點(diǎn)防火區(qū)域嚴(yán)禁攜帶手機(jī)或手機(jī)處于關(guān)機(jī)狀態(tài)。8.2.6溶媒庫設(shè)有靜電觸摸裝置，出入人員觸摸消除靜電。8.2.7經(jīng)常檢查電器線路及倉庫物資發(fā)現(xiàn)問題及時解決8.2.8車間和倉庫配備的專用消防工具，應(yīng)定期檢查完好情況，要妥善保管，及時更換滅火器。8.3勞動保護(hù)8.3.1產(chǎn)塵大的崗位安置排風(fēng)或局部除塵設(shè)施。8.3.2員工定期體檢，對不適應(yīng)本崗工作的員工及時調(diào)整。8.3.3有關(guān)車間配備通風(fēng)及空調(diào)設(shè)備，以改善操作人員的勞動條件。一般區(qū)域生產(chǎn)操作人員上崗時穿戴規(guī)定的工作服，安全帽，工作鞋防護(hù)眼鏡。噪音大的區(qū)域需佩戴耳塞。8.3.5潔凈區(qū)的操作人員工作時穿戴潔凈服。9主要設(shè)備一覽表序號設(shè)備編號設(shè)備名稱性能參數(shù)/規(guī)格型號材質(zhì)容積（m3數(shù)量（臺）1R17205A-C溶解罐V-DN2600X4725ocr18Ni92032R17102A-F縮合罐D(zhuǎn)N2600SS1563R17103A-H縮合罐D(zhuǎn)N2600SS1584R17120A-F縮合罐D(zhuǎn)N2600SS156

5V17125A-R抽濾罐V=9001L0cr18Ni10186R17206A-C溶解罐D(zhuǎn)N3183*4760搪瓷2037R17201A-L結(jié)晶罐V6119DN2600X432SS20128X17301A(1)-A(4)干燥刮刀離心機(jī)GK1250-NB內(nèi)部SS0.37249X17301B(1-)B(4)十燥刮刀離心機(jī)GK1250-NB內(nèi)部SS0.372410X17301C(1)-C(4)十燥刮刀離心機(jī)GK1250-NB內(nèi)部SS0.372411X17301D(1)-D(4)十燥刮刀離心機(jī)GK1250-NB內(nèi)部SS0.372412X17110B(1)-B(4)十燥刮刀離心機(jī)GK1250-NB內(nèi)部SS0.372413X17110C(1)-C(4)干燥刮刀離心機(jī)GK1250-NB內(nèi)部SS0.372414D17306A-M雙錐干燥機(jī)GZZ-4000L0cr18Ni41315X17308A-F壓實(shí)機(jī)YBT280SS—616X17324A-H搖擺式顆粒機(jī)YK250——817X17328A振蕩篩TS10003041018X17309A-M真空自動上料機(jī)NZQ270-NP-Ti12-FD304—1319D17307A-C雙錐混粉機(jī)GZZ-4000L0cr18Ni4320V17326A-C輕粉儲罐304321V17327A-C物料儲罐304322V17325A重粉儲罐304123W17319A-C自動稱量機(jī)WT60R304—310輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及編號10.1原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及編號物料名稱編號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6-APAC01性狀外觀白色或類白色結(jié)晶性粉末。比旋度+265。?+285°鑒別在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與6-APA對照品主峰的保留時間一致。檢查酸度pH值3.5?4.5吸光度<0.020干燥失重W0.50%雜質(zhì)*青霉素鉀<0.20%苯乙酸<0.40%任意單雜<0.5%

6-APAC01檢查雜質(zhì)總雜W2.5%溶媒殘留*乙酸丁酯W0.40%*正丁醇W0.40%含量三97.0%氨水Y009外觀無色透明液體，不得有不溶物鑒別本品接近鹽酸溶液時，即發(fā)白色的濃煙含量（以nh3計）三24.0%鹽酸Y010外觀無色或淺黃色透明液體鑒別試品溶液，滴加硝酸銀試液后，即產(chǎn)生白色凝乳狀沉淀；分離，取沉淀，加氨試液，沉定即溶解，再加硝酸酸話，沉定復(fù)生成溶液顏色W1號黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液含量三31.0%丙酮Y097外觀無色透明液體，有特殊的辛辣氣味。鑒別在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品主峰的保留時間一致。有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A：甲醇＜0.05%；雜質(zhì)B異丙醇＜0.05%；雜質(zhì)C：苯＜20ppm；除雜質(zhì)A、B、C以外的最大雜質(zhì)＜0.05%。水分＜3.0%（進(jìn)廠新鮮貨標(biāo)準(zhǔn)＜0.3%）含量三96.0%（進(jìn)廠新鮮貨標(biāo)準(zhǔn)三99.0%）青霉素G?；D(zhuǎn)移酶Y092外觀本品為棕色或白色球形顆粒、無臭鑒別在活力測定項(xiàng)下，供試品的活力應(yīng)三40u/g活力（28°C、濕品）三80u/g（新酶標(biāo)準(zhǔn)）0-內(nèi)酰胺酶不得檢出（開環(huán)值＜0.5ml）含水率<60%EDTA-2NaY007外觀白色粉末鑒別用鹽酸溶濕后，蘸取供試品在無色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色含量三98.0%

純化水CH性狀無色的澄清液體；無臭，無味硝酸鹽<0.000006%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定總有機(jī)碳不得過0.50mg/L重金屬W0.1ppm微生物限度好氧菌總數(shù)不得過100cfu/ml工藝用飲用水GH性狀無色澄清液體；無臭，無味酸堿度加甲基紅指示液不得顯紅色;加溴麝香草酚藍(lán)指示硝酸鹽<0.000006%亞硝酸鹽<0.000002%氨<0.00003%電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定易氧化物加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液不揮發(fā)物<0fn0/m00mL）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不重金屬<0.00001%注：純化水總有機(jī)碳和易氧化物兩項(xiàng)可選做一項(xiàng)。10.2包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及編號包裝材料名稱編號標(biāo)準(zhǔn)無色聚乙烯（LDPE）塑料袋B0021參考QS-AF02001黑色聚乙烯（LDPE）塑料袋B0041參考QS-AF02002紙板桶阿莫西林B0032參考QS-AH02008阿莫西林重粉B0033參考QS-AH02008標(biāo)簽阿莫西林BA00602參考QS-AF0200411中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及編號名稱產(chǎn)品編號項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)阿莫西林粗品Z0205固體含量235%阿莫西林濕粉Z0207外觀白色或類白色結(jié)晶性粉末水分12.0-15.0%阿莫西林干燥粉Z0208外觀白色或類白色結(jié)晶性粉末水分12.0?14.0%

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