結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)課件

結(jié)直腸癌個(gè)體化用藥

基因檢測結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214背景介紹結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214中國癌情告急2018年，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù):2014年全國惡性腫癌估計(jì)新發(fā)病例數(shù)380.4萬例（男性211.4萬例,女性169.0萬例），平均每分鐘7個(gè)人被確診為癌癥。結(jié)直腸癌屬于發(fā)病率前五的癌癥，約占所有病例的9.74％。結(jié)直腸癌新發(fā)病例在我國男性、女性中分別排名第4位及第3位，死亡病例在全國男性、女性中分別排名第5位及第4位。結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214中國癌癥五年存活率中國癌癥五年存活率僅三成！加拿大82.5%美國66.0%巴西53.9%英國73.1%西班牙62.8%阿爾及利亞39.3%法國76.6%德國78.4%斯諾文尼亞57.9%意大利63.4%中國30.9%印度28.6%澳大利亞80.7%韓國53.4%日本81.6%中國僅為美國的一半，以上國家中僅高于印度結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214腫瘤的發(fā)生◆致癌基因(與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，產(chǎn)生細(xì)胞周期蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、生長因子及相關(guān)信號傳導(dǎo)受體等)；抑癌基因（主要是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞遷移，產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子、DNA損傷修復(fù)、分列抑制、細(xì)胞粘附分子等）；◆這些基因一旦發(fā)生突變，細(xì)胞即進(jìn)入不受細(xì)胞周期調(diào)控的惡性增殖，進(jìn)一步演變成腫瘤及癌細(xì)胞；◆致癌外因：物理性、化學(xué)性、生物性◆致癌內(nèi)因：原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失。歸根結(jié)底，腫瘤是基因??！內(nèi)因（基因）+外因（環(huán)境因素）->腫瘤結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214腫瘤的發(fā)展

1μg1mg1g10g～100g100g～1000g腫瘤重量1031061091010～111012

腫瘤細(xì)胞數(shù)早期臨床診斷閾值組織水平病理/影像學(xué)基因檢測分子病理細(xì)胞水平臨床明確診斷無癥狀早期癌癥晚期免疫學(xué)方法生物物理學(xué)方法基因組學(xué)方法基因水平易感基因疾病易感結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214腫瘤的治療方法腫瘤治療方法：手術(shù)治療放射治療化學(xué)藥物靶向藥物免疫治療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214基因檢測成為指南共識指南推薦檢測基因NCCN臨床實(shí)踐指南（2018V2）KRAS、NRAS、BRAF、MSI日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會（JSMO）（第三版）KRAS、NRAS、BRAF、MSI2016ESMO共識指南：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的管理KRAS、NRAS、BRAF、MSI《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017版）》KRAS、NRAS、BRAF、MSI2018CSCO結(jié)直腸癌診療指南KRAS、NRAS、BRAF、MSI結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌靶向治療結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214靶向治療成為趨勢在過去的幾十年中，人們對結(jié)直腸癌發(fā)病的分子學(xué)特性有了越來越多的認(rèn)識，數(shù)十種與結(jié)直腸癌療效預(yù)測或預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志得到了闡述。以往研究數(shù)據(jù)顯示，以腺癌為主的結(jié)直腸癌中存在多種較為常見的基因突變，主要涉及KRAS、BRAF、EGFR、PIK3CA、NRAS、ERBB2等等，針對這些基因突變的檢測成為結(jié)直腸癌患者用藥策略選擇及預(yù)后的重要依據(jù)。對于結(jié)直腸癌相關(guān)驅(qū)動基因檢測陽性的患者，通過靶向藥物治療，生存期可得到明顯延長。結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214截止2018年10月已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的結(jié)直腸癌靶向及免疫治療藥物列表：貝伐單抗（Avastin?），西妥昔單抗（Erbitux?），帕尼單抗（Vectibix?），ziv-aflibercept（阿柏西普，Zaltrap?），瑞戈非尼（Stivarga?），Ramucirumab（雷莫蘆單抗，Cyramza?），Nivolumab（納武單抗，Opdivo?），Ipilimumab

（伊匹單抗，Yervoy）?）。FDA批準(zhǔn)的靶向藥物2015雷莫蘆單抗2017納武單抗2018伊匹單抗2012阿柏西普、瑞戈非尼結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214靶藥與基因檢測基因耐藥突變藥物選擇KRAS（45.4%）2/3/4號外顯子野生型：西妥昔單抗/帕尼單抗NRAS（3.9%）2/3/4號外顯子野生型：西妥昔單抗/帕尼單抗BRAF（3.1%）V600E野生型：西妥昔單抗/帕尼單抗dMMR/MSI-H免疫抑制劑：納武單抗/派姆單抗結(jié)直腸癌NCCN臨床實(shí)踐指南（2018v2）結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214靶藥與基因藥物相關(guān)基因西妥昔單抗（Cetuximab）KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN帕尼單抗（Panitumumab）KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN尼妥珠單抗（Nimotuzumab）KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、EGFR、PTEN吉非替尼（Gefitinib）KRAS、NRAS維羅非尼（Vemurafenib）BRAF貝伐單抗（Bevacizumab）NRAS瑞戈非尼（Regorafenib）BRAF結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌與RAS基因

RAS基因是最為重要的癌基因之一，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中，大約50%的患者具有RAS基因突變。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種基因。結(jié)直腸癌RAS突變中占比最大的是KRAS，其突變率波動在30%~45%，KRAS第2外顯子第12、13密碼子突變超過95%。結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214KRAS突變與不良預(yù)后1998年，著名的美國國立癌癥研究所雜志（JNatlCancerInst）刊登了多國、多中心協(xié)作研究。結(jié)果顯示，KRAS突變增加各分期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，是結(jié)直腸癌的不良預(yù)后因素。KRAS基因狀態(tài)是mCRC抗EGFR治療的重要預(yù)測指標(biāo)。存在KRAS基因突變的患者，使用抗EGFR藥物治療不敏感。腫瘤部位是Ⅲ~IV期結(jié)直腸癌獨(dú)立的的預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸和直腸，與治療手段無關(guān)。原發(fā)癌位于右半結(jié)腸是EGFR靶向治療的負(fù)性療效（即療效不佳或無效）預(yù)測指標(biāo)。2017年NCCN指南更新,RAS野生型mCRC的一線靶向治療:EGFR單抗僅限于左半結(jié)腸癌患者。結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌與BRAF基因BRAF基因編碼MAPK途徑的蛋白激酶，600密碼子突變導(dǎo)致BRAF蛋白結(jié)構(gòu)性活化，誘導(dǎo)MAPK途徑活化，最常見的是V600E突變，主要發(fā)生于黑色素瘤、結(jié)腸癌和甲狀腺癌中。

BRAFV600E可幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行結(jié)直腸癌的預(yù)后管理和治療指導(dǎo)。BRAFV600E突變會預(yù)示著更低的總生存期，尤其對于晚期患者而言，V600E突變陽性預(yù)示預(yù)后非常差。

約2.2%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有非V600BRAF基因突變，非V600BRAF突變患者的中位總生存時(shí)間更長。多變量分析顯示，非V600BRAF突變是總生存較好的獨(dú)立相關(guān)因素。JClinOncol.2017.5.9結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214其他基因的臨床價(jià)值基因突變對結(jié)直腸癌的治療影響PIK3CA研究顯示，PIK3CA基因突變型結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，且對EGFR單抗治療不敏感PTENPTEN突變的患者對西妥昔單抗耐藥，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)ERBB2(HER2)HER2擴(kuò)增是mCRC的臨床預(yù)后因子,可作為抗EGFR治療不良預(yù)后的預(yù)測因子EGFREGFR基因拷貝數(shù)升高的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人接受抗EGFR治療后的生存期較長SMAD4與結(jié)直腸癌患者的生存期縮短相關(guān)，突變是西妥昔單抗治療的預(yù)后不良標(biāo)記物結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌分子檢測策略ColorectalCancer:HowEmergingMolecularUnderstandingAffectsTreatmentDecisions結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌免疫治療結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214PD-1/PD-L1免疫療法機(jī)制PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期（OS）。結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214PD-1抑制劑與結(jié)直腸癌NCT01876511研究結(jié)果表明，PD-1單抗治療對MSI-H的mCRC表現(xiàn)出高緩解率。如圖：黑線、紅線分別代表MSI-H和MSS的患者，無論是從無進(jìn)展生存期還是總體生存率來看，同樣是接受Keytruda治療的情況下，具有MSI-H特征的比具有MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定性)特征的mCRC患者生存期更長。MSI-H：ORR-40%,PFS-78%MSS:ORR-0%,PFS-11%MPFS=2.2m,PFS=5.0m

FDA批準(zhǔn)Keytruda治療MSI-H的mCRCLeDT,UramJN,WangH.Le,etal.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20.doi:10.1056/NEJMoa1500596.結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214NCCN指南NCCN指南建議所有的結(jié)直腸癌患者都要檢測MSI或MMR結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214樂土產(chǎn)品結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214樂土結(jié)直腸癌檢測方案注：早期的患者如果使用外周血進(jìn)行檢測，對于檢測準(zhǔn)確性無法保證，并不提供后報(bào)告續(xù)解讀。結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌用藥檢測產(chǎn)品產(chǎn)品編號產(chǎn)品名稱指導(dǎo)藥物檢測基因產(chǎn)品市場定位CL01157結(jié)直腸癌靶向用藥10基因檢測基礎(chǔ)套餐西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、阿法替尼、?？颂婺?、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、威羅非尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼、來那替尼、曲妥珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、索拉非尼、尼妥珠單抗、Combimetinib、拉帕替尼、TDM-1、呋喹替尼等靶藥10個(gè)基因（10基因SNV/Indel+3基因擴(kuò)增）：BRAF、EGFR、ERBB2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、SMAD4、TP53結(jié)直腸癌患者，指導(dǎo)靶向用藥（敏感和耐藥位點(diǎn)）CL02080結(jié)直腸個(gè)體化用藥38基因檢測基礎(chǔ)套餐靶向藥物：西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、阿法替尼、埃克替尼、奧希替尼、厄洛替尼、吉非替尼、威羅非尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼、來那替尼、曲妥珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、索拉非尼、尼妥珠單抗、Combimetinib、拉帕替尼、TDM-1、呋喹替尼等靶藥10個(gè)基因（10基因SNV/Indel+3基因擴(kuò)增）：BRAF、EGFR、ERBB2、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PTEN、SMAD4、TP53結(jié)直腸癌患者，指導(dǎo)靶向用藥（敏感和耐藥位點(diǎn)）與化療用藥（多態(tài)性檢測）化療藥物：奧沙利鉑、氟尿嘧啶、伊立替康、卡培他濱、甲酰四氫葉酸化療藥物28個(gè)基因：AREG、SLCO1B1、UGT1A1、UGT1A9、DPYD、HLA-G、MIR27A等CL01153結(jié)直腸癌化療用藥30基因檢測基礎(chǔ)套餐伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸ABCC2、ABCC5、ABCG1、AREG、CSPG4、DPYD等30個(gè)化療藥物基因結(jié)直腸癌患者，指導(dǎo)化療用藥CL01137微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）派姆單抗、納武單抗NR21、Bat26、NR27、Bat25、NR24、Mono27、PentaC、PentaD、Amel結(jié)直腸癌患者，免疫治療指導(dǎo)結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214結(jié)直腸癌用藥檢測產(chǎn)品產(chǎn)品編號產(chǎn)品名稱指導(dǎo)藥物檢測基因產(chǎn)品市場定位CL01141結(jié)直腸癌個(gè)體化用藥178基因檢測套餐1、可指導(dǎo)包含F(xiàn)DA/CFDA批準(zhǔn)藥物、臨床試驗(yàn)及免疫治療藥物在內(nèi)的210種腫瘤藥物；

2、MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測（僅限組織樣品）。ABL1、ACVR1B、ACVR2A、AKAP9、AKT1、AKT2、ALK、AMER1、APC、AR等178個(gè)基因結(jié)直腸癌患者，指導(dǎo)靶向用藥（敏感，耐藥，高頻突變，原癌基因及抑癌基因，預(yù)后相關(guān)基因位點(diǎn)，遺傳篩查，MSI檢測（僅限組織樣本），免疫治療指導(dǎo)（TMB））；偏向適用于科研樣本CL02081腫瘤個(gè)體化用藥97基因檢測套餐51種FDA/CFDA批準(zhǔn)靶向藥物、臨床試驗(yàn)藥物：奧拉帕尼、*克唑替尼、*達(dá)沙替尼、*阿昔替尼、*厄洛替尼、*威羅非尼、*阿法替尼、樂伐替尼、達(dá)克替尼等ABL1、AKT1、ALK、APC、AR、ATM、BRAF等65個(gè)靶向藥物基因?qū)嶓w瘤患者（11種），指導(dǎo)靶向用藥（敏感和耐藥位點(diǎn)）與化療用藥（多態(tài)性檢測）化療藥物：阿那曲唑、奧沙利鉑、長春新堿、多西紫杉醇、蒽環(huán)類、氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、甲氨喋吟、卡鉑、卡培他濱、來曲唑、培美曲塞、巰基嘌呤、順鉑、它莫西芬、替加氟、伊立替康、依托泊苷、依西美坦、紫杉醇ABCB1、ATIC、ATP7A、C8orf34、CBR3、CEP72等32個(gè)化療藥物基因CL01145腫瘤個(gè)體化用藥498基因檢測套餐（已升級為819基因）1、FDA/CFDA批準(zhǔn)的靶向藥物（60個(gè)）：奧拉帕尼、*克唑替尼、*達(dá)沙替尼、*阿昔替尼、*厄洛替尼、*威羅非尼、*阿法替尼等；

2、臨床試驗(yàn)階段的靶向藥物（151個(gè)）：PF-06463922、Talazoparib、Binimetinib、Milciclib、利尼伐尼、Sapanisertib、AZD4547、X-396等；

3、MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測（僅限組織樣品）。1、493個(gè)基因：ABL1、ACVR1、ACVR1B、ACVR2A、AJUBA、AKT1、AKT2、AKT3等；

2、5個(gè)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性指標(biāo)：BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、MONO-27實(shí)體瘤患者（包括藥物靶點(diǎn)基因，MSI檢測，免疫治療指導(dǎo)（TMB），原癌基因及抑癌基因，耐藥及預(yù)后相關(guān)基因，腫瘤高頻突變基因，腫瘤遺傳易感基因，12條腫瘤信號通路的相關(guān)基因）；偏向適用于科研樣本；組織樣本+血液樣本結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214產(chǎn)品特點(diǎn)結(jié)直腸癌基因檢測培訓(xùn)-20181214多技術(shù)平臺目前在ctDNA檢測領(lǐng)域潛力最大的技術(shù)平臺是第二代測序（NGS）和數(shù)字PCR（ddPCR）1、靈敏度較高，血液ctDNA含量很低，大多低于cfDNA總量的1%，其他技術(shù)很難從正常組織DNA中檢測