《妊娠期安全用藥》

妊娠期平安用藥

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系藥理學(xué)教研室整理課件整理課件整理課件妊娠期用藥問(wèn)題受到

重視的原因1.化學(xué)合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動(dòng)/被動(dòng)。3.煙、酒、藥癮、放射線(xiàn)對(duì)子代健康影響的認(rèn)識(shí)逐漸深化。4.妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。整理課件典型事例〔Ⅰ〕1.Thalidomide反響停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國(guó)等地開(kāi)始使用，孕婦為用藥對(duì)象之一。2.澳大利亞首先有一組報(bào)導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失：德國(guó)：1959年報(bào)告1例1960年報(bào)告30例1961年報(bào)告154例整理課件整理課件整理課件人類(lèi)畸形的原因〔％〕遺傳20%染色體異常5%環(huán)境因素10%放射<1%感染2-3%〔風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等〕藥物及化學(xué)物質(zhì)4-5%多因素/不明65%〔如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等〕整理課件妊娠期用藥情況婦女妊娠前6個(gè)月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個(gè)月用藥20%妊娠期平均用藥3.8個(gè)處方〔Heinonen等，1983〕妊娠期曾用藥者3-10種75%〔Qairk等，1986〕整理課件藥物對(duì)妊娠的影響表現(xiàn)為以下結(jié)果：1.受精后1周著床，2周形成胚泡：這一階段是“全〞或“無(wú)〞的影響，即自然流產(chǎn)或無(wú)影響。2.受精后3-8周是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成的階段，最容易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些結(jié)構(gòu)和器官尚未完全形成，用藥后也可能會(huì)造成某些畸形〔腭和生殖器〕。4.孕16周以后藥物對(duì)胎兒的影響主要是表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。整理課件藥物對(duì)胎兒毒性的判斷一、藥物經(jīng)胎盤(pán)至胚胎或胎兒的量

包括母親用藥量、胎盤(pán)、胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。整理課件藥物對(duì)胎兒毒性的判斷二、藥物暴露于胎兒確實(shí)切時(shí)間及長(zhǎng)度1.受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全〞或“無(wú)〞定律?！叭晣?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)?！盁o(wú)〞無(wú)影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。2.受精后3-8〔停經(jīng)后5-10周〕主要根據(jù)時(shí)間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形高度致敏期〞。整理課件藥物對(duì)胎兒毒性的判斷3.受精第9周后對(duì)各器官的影響其它器官持續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育以及功能逐步完成,但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)性，以第二次世界大戰(zhàn)的原子彈輻射損傷為例。整理課件藥物對(duì)胎兒毒性的判斷三、受藥物暴露的時(shí)間的影響暴露時(shí)間長(zhǎng)，受累器官多，程度嚴(yán)重四、母親、胎兒、胎盤(pán)的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營(yíng)養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)藥物損害的易感性五、母親胎兒的個(gè)體根本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時(shí)受其它化學(xué)藥物的影響同相作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，難以預(yù)測(cè)。整理課件致畸物質(zhì)的定義

當(dāng)胎兒暴露于某一種物質(zhì)下可造成胎兒永久性身體殘缺或功能損害，這種物質(zhì)稱(chēng)為致畸物質(zhì)。整理課件FDA妊娠期用藥對(duì)胎兒

危險(xiǎn)度分類(lèi)以人類(lèi)為對(duì)照組，證明對(duì)胎兒無(wú)危險(xiǎn)。屬此類(lèi)者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B.

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú)孕婦的對(duì)照組；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胎兒曾顯示有不利影響，但在人類(lèi)對(duì)照組中無(wú)此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，例如：青霉素類(lèi)。整理課件C.

對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)無(wú)恰當(dāng)?shù)难芯浚蛘邉?dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)胎兒不利，但對(duì)人類(lèi)又無(wú)可利用的有價(jià)值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物或處方屬于此類(lèi)。D.

已有證據(jù)證明該藥物對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。例如：卡馬西平和苯妥英整理課件E.已證明妊娠期用此藥其危險(xiǎn)性明顯大于任何有利之處。例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管多種異常。整理課件對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致畸的

評(píng)估問(wèn)題所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量往往有限。不同動(dòng)物對(duì)藥物的反響不同?！怖绶错懲！硠?dòng)物可發(fā)生致畸作用而人類(lèi)那么無(wú)。整理課件疑心或已證實(shí)對(duì)人類(lèi)有

致畸作用的藥用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi)：〔Angiotensin-convertingegzymeinhitors〕酒精〔Alcohol〕氨基喋呤〔Aminopterin〕雄激素類(lèi)〔Androgens〕白消安〔Busulfan〕治療慢粒白血病卡馬西平〔Carbamazepine〕鎮(zhèn)痛、治療三叉神經(jīng)痛整理課件香豆素 (Coumarin)抗凝劑環(huán)磷酰胺 (Cyclophosphamide)丹那唑 (Danazol炔睪酮〕為合成雄激素乙底酚 (Diethylstilbestrol)人工合成的非甾體雌激素異維甲酸 (Isotretinoin)用于尋常痤瘡及皮膚角化異常，治療嚴(yán)重皮膚痤瘡。整理課件疑心或已證實(shí)對(duì)人類(lèi)

有致畸作用的藥物鋰 〔Lithium〕抗精神病 一度用于治療風(fēng)濕病他巴唑〔Methimazole〕治療甲亢青霉胺 〔Penicillamine〕苯妥英 〔Phenyltoin〕整理課件放射性碘 (Radioactiveiodine)四環(huán)素 (Tetracycline)三甲雙酮 (Trimethadione)

抗驚厥、鎮(zhèn)痛丙戊酸 (Valproicacid) 抗癲癇病整理課件妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類(lèi)抗菌素：青霉素族 Penicillins B頭孢菌素族 Cephalosporins B紅霉素 Erythromycin B (替代青霉素耐藥)甲硝唑 Metronidazole B呋喃妥英 Nitrofurantoin B 〔泌尿道〕 整理課件磺胺類(lèi) Sulfanmides B四環(huán)素類(lèi) Tetracyclines D萬(wàn)古霉素 Vancomycin C甲氧芐氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效劑整理課件氨基糖甙類(lèi) AminoglycosidesC/D氟奎諾酮類(lèi) FluoroquinolonesC

環(huán)丙氟沙星 Ciprofloxacin

(泌尿系統(tǒng)抗感染) 諾氟沙星 Norfloxacin

(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有不可以回逆的骨損害) 奧氟沙星 Ofloxacin

(一般考慮不用，除非耐藥菌株)整理課件氨曲南 Aztreonam C (菌克單) (單環(huán)類(lèi)抗菌素)泰能 Imipenem-cilastatinC(伊米配能)整理課件妊娠期常用的抗生

素藥物FDA分類(lèi)抗真菌氟康唑 Fluconazole C伊曲康唑 Itraconazole C兩性霉素 Amphotericin B灰黃霉素 Griseofulvin D(治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報(bào)告聯(lián)體雙胎，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常)整理課件硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作陰道局部用藥。

整理課件妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類(lèi)抗病毒藥：無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷 Acyclovir C

用于herpsvirus Varicella-zostervirus更昔洛韋 Granciclovir C整理課件疊氮胸苷

B/C

Zidovudine 抗HIV (Azidothymidine)

Zalcitabine(ddc) 抗HIV

Didanoxyinosine(ddI) 抗HIV

Stavudine(dtt) 抗HIV奎寧 Quinine D整理課件妊娠期常用的抗生素

藥物FDA分類(lèi)抗原蟲(chóng)及蠕蟲(chóng)類(lèi)：氯喹 Chloroquine C林丹 Lindane C滅鼠藥抗蟲(chóng)滅 Pyrantel C甲苯吡咪 Mebendazole C

驅(qū)腸蟲(chóng)藥(鞭蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、鉤蟲(chóng))整理課件噻苯咪唑 Thiabendazole C

廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥息瘧定 Pyrimethamine

(乙氨嘧啶) 治瘧、弓形體 螺旋霉素 Spiramycin C

治療弓形體整理課件退熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林 Aspirin C對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛B萘普生 Naprixen孕晚期禁用B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin消炎痛D整理課件妊娠期常用的心血管

藥物FDA分類(lèi)地高辛 Digoxin C心衰常用藥奎尼丁 Quinidine C室上心動(dòng)過(guò)速 室性心律不齊Β－腎上腺素能阻滯劑 C 〔－blockers〕心得安 Propranolol室上心動(dòng)過(guò)速 慢性高血壓整理課件局麻藥〔用于抗心律失?！? B/C 利多卡因 lidocaine 妥卡因 Tocainide抗心律失常 普魯卡因酰胺 Procainamide整理課件鈣通道拮抗劑 C CailciumChannelAntagonists 硝苯吡啶 Nifedipine 〔心痛定〕冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑 戊脈安 Verapamil (異博定)整理課件血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類(lèi) C/D (Angiotensin-convertingenzymeinhibitors) 巰甲丙脯酸Captopil 有致畸〔主要腎〕〔開(kāi)博通〕 妊娠期禁用抗高血壓藥 甲基多巴 Methyldopa C 肼苯達(dá)嗪 Hydralazine C 用于PIH整理課件妊娠期常用的利尿藥劑FDA分類(lèi)噻嗪類(lèi) Thiazides C氯噻嗪 Chlorothiazide C(克尿塞)雙氫氯噻嗪 HydrochlothiazideC(雙氫克尿塞)速尿 Furosemide C利尿酸 Ethacrvnicacid C乙酰酸胺 Acetazolamide D (動(dòng)物以及人類(lèi)早孕時(shí)均有致畸報(bào)告)整理課件妊娠期常用的抗凝劑

FDA分類(lèi)肝素 Heparin

常規(guī)用的 C

分子量4000-30000 不通過(guò)胎盤(pán)低分子 B

分子量4000-6000 不通過(guò)胎盤(pán)整理課件香豆素類(lèi) Coumarin D 華法令〔Warfarin〕對(duì)胎兒不良作用 (首三個(gè)月，15-25％) 鼻不發(fā)育 骨骼點(diǎn)采樣變化 腦積水、小頭畸形 生長(zhǎng)緩慢、發(fā)育緩慢鏈激酶 Streptokinase C尿激酶 Urokinase B整理課件抗癲癇藥物KeIIy〔1984〕綜合13個(gè)報(bào)告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無(wú)癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率整理課件導(dǎo)致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān)抗癲癇藥物阻止葉酸代謝服用：苯妥英Phenyltoin苯比妥Phenobarbital常伴有葉酸撲癇酮Primidone缺乏卡馬西平Carbamazepine〔Donaldson,1989〕丙戊酸Valproicacid整理課件已有很多報(bào)告〔Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989〕癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降〔動(dòng)物及人〕。英國(guó)亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報(bào)告。整理課件用藥時(shí)間問(wèn)題在早期妊娠時(shí)用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時(shí)用藥與無(wú)癲癇者相同〔Annegers等，1978〕多種藥物聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍〔Hauser等，1990〕整理課件日本的協(xié)作研究：

〔Nakane等，1980；Okuma等，1980〕未用藥者1.9％用二種藥者5.5％用三種藥者11％用四種藥者23％整理課件抗癲癇藥對(duì)癲癇患者所致的畸形大畸形小畸形先天性心臟病智力低下口－面裂面部器官距離過(guò)遠(yuǎn)神經(jīng)管缺陷〔指〕發(fā)育不良小頭整理課件1.唇裂(單側(cè))

2.唇裂(雙側(cè))3.腭裂，俗稱(chēng)“狼咽〞。4.唇及腭裂葉酸缺乏整理課件葉酸缺乏所致神經(jīng)管閉合不全整理課件

病孩從小表現(xiàn)為智力低下、表情呆滯、反應(yīng)遲鈍。生長(zhǎng)發(fā)育落后，身材矮小，上半身較長(zhǎng)而下半身（雙腿）較短，體型不勻稱(chēng)。運(yùn)動(dòng)發(fā)育也遲緩。毛發(fā)稀疏、粗、脆、無(wú)光澤?？梢?jiàn)特別面容：鼻根部低下，眼距增寬，眼瞼小，眉毛稀少色淡，唇厚，舌大、寬、厚、常伸出在唇間。整理課件整理課件治療精神藥物包括：鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神藥、整理課件苯并二氮卓類(lèi)

〔Benzodiazepines〕 對(duì)輕度焦慮狀態(tài)者、對(duì)衰弱、焦慮、處于有攻擊狀態(tài)者給藥：包括安定是否致畸，尚有爭(zhēng)論〔裂顎、肢體異常〕 〔Briggs,1994〕三唑安定〔Aiprazolam〕高效抗驚恐藥，有少數(shù)致畸報(bào)告，早孕時(shí)400例中4.7％畸形〔St.Clair,1992〕整理課件苯并二氮卓類(lèi)

〔Benzodiazepines〕三唑安定AlprazolumD〔阿普唑侖〕氯硝安定ClonazepamC氯羥去甲安定LorazepamC安定DiazepamD利眠寧ChlodiazepoxideD〔氯氮卓〕去甲羥安定OxazepamC整理課件三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑抗抑郁藥中三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥為常用藥物，有致畸報(bào)告。特別是在早孕時(shí)用藥，大數(shù)量調(diào)查5－9周為高發(fā)時(shí)間〔Rowe〕。該類(lèi)藥尚可發(fā)生直立性低血癥，嚴(yán)重時(shí)影響子宮胎盤(pán)血流。整理課件三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑

〔TricyclicAntidepressants〕阿米替林AmitriptylineD氯哌氧AmoxapineD氯丙咪嗪ClomipramineD多慮平DoxepinC去甲咪嗪DesipramineC丙咪嗪ImipramineD去甲替林NortriptylineD整理課件抗精神病藥物

〔Antipsychotics〕氯丙嗪ChlorpromazineC甲硫噠嗪ThioridazineC氯氮平ClozapineB美索噠嗪MesoridazineC克塞平LoxapineC羥派氯丙嗪PerphenazineC〔奮乃靜〕氨砜噻噸ThiothixeneC整理課件三氟丙嗪TrifluperazineC氟哌啶醇HaloperidolC氟奮乃靜FluphenazineC整理課件抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺〔Cyclophosphamide〕有致畸作用：指、趾無(wú)或發(fā)育不良，裂顎、無(wú)肛等氨基喋呤〔Aminopterin〕有致畸作用：身材短、顱縫早閉、顱蓋延遲發(fā)育、腦積水、小頷、眼距過(guò)寬氨甲喋呤〔MTX〕同上整理課件違禁藥物

〔IIIicitDrugs〕美國(guó)婦產(chǎn)科大學(xué)協(xié)會(huì)估計(jì)至少10％孕婦中應(yīng)用違禁藥物及某些有害物質(zhì)。715例孕婦篩查中有15％孕婦尿中有酒精、鴉片、可卡因、大麻等。如此估計(jì)那么有350,000－700,000嬰兒受違禁藥物影響。整理課件酒精〔Alcohol〕在美國(guó)有70%婦女飲酒，妊娠期1.4%飲酒:(Little,1989)中等度酒精成癮每日約含純酒精2-3兩胎兒酒精綜合癥常出現(xiàn)在飲酒3兩/日者， 發(fā)生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎兒酒精綜合癥：先天性畸形、腦、心臟、脊柱缺陷、頭面部異常、人中發(fā)育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小頷、小眼、短鼻整理課件 在日飲超過(guò)2-4次者，在新生兒中出現(xiàn)輕度異常、中度生長(zhǎng)缺陷、輕度智力發(fā)育不全。 日飲≥7次者，可有腦損害－腦室出血、腦白質(zhì)損害增多 〔Holzman等，1995〕。 哺乳類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)為給以相當(dāng)于人4兩/日以上純酒精，可導(dǎo)致子代死亡或面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。整理課件煙草 已證明孕期吸煙對(duì)胎兒影響有量效關(guān)系〔Stillman等，1986〕吸煙量增加，流產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)兒死亡、胎盤(pán)早期剝離發(fā)生率增加。但對(duì)煙草的研究中并未顯示胎兒大畸形率增加。整理課件大麻〔Marijuana〕 實(shí)驗(yàn)證明大劑量時(shí)致畸，但人類(lèi)中尚未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。苯丙胺〔Amphetamines〕 擬交感神經(jīng)作用藥物，用以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，處理發(fā)作性睡眠。在大數(shù)量的使用者與對(duì)照組間未發(fā)現(xiàn)致畸率增加。 〔Hennonen等，1983〕整理課件去甲麻黃堿〔Methamphetamines〕 未發(fā)現(xiàn)致畸率增加 Little等，1988 但I(xiàn)UGR發(fā)生率增加Ramin等，1992可卡因〔Cocaine〕 對(duì)母親－胎盤(pán)早期剝離增加4倍 〔Shiono等，1995〕 對(duì)子代－節(jié)段性小腸閉鎖、肢體缺陷、腦畸形、室管膜下即腦室周?chē)夷[。整理課件海洛因〔Heroin〕 其子代致畸率升高意見(jiàn)不完全相同，有不升高或略有升高，但有生長(zhǎng)緩慢、周產(chǎn)兒死亡率升高。美沙酮〔Methadone〕 用以戒斷海洛因，胎兒畸形率并未升高但以上兩者的新生兒成癮現(xiàn)象明顯，尤以后者為最。整理課件麻醉藥硫噴妥鈉 〔Thiopental