復(fù)方吲達(dá)帕胺-啟動(dòng)會(huì)

探索不同劑量配比的復(fù)方吲達(dá)帕胺片治療原發(fā)性高血壓（輕、中度）的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)201015日1內(nèi)容介紹單位介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案介紹受試者知情同意2單位介紹申辦單位天津力生制藥股份有限公司合同研究組織北京諾思格醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司SFDA批件號(hào)：2007L05210,批準(zhǔn)日期：2007年12月20日統(tǒng)計(jì)單位南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院3內(nèi)容介紹單位介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案介紹受試者知情同意4試驗(yàn)進(jìn)度5復(fù)方吲達(dá)帕胺Ⅰ期臨床研究結(jié)果Ⅰ期臨床研究在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管醫(yī)院進(jìn)行耐受性研究結(jié)論（n=33）

中國(guó)男性健康受試者空腹單次及多次口服復(fù)方吲達(dá)帕胺片的耐受性良好。

在研究劑量范圍內(nèi)，不良反應(yīng)的表現(xiàn)均為已知的依那普利及吲達(dá)帕胺的不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重不良事件。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)論（n=32）在研究劑量范圍內(nèi)，吲達(dá)帕胺在體內(nèi)有蓄積，并且劑量越高，蓄積程度越大；依那普利在體內(nèi)不蓄積；依那普利拉在體內(nèi)有蓄積，但蓄積程度未隨劑量升高而加大。6試驗(yàn)?zāi)康模撼醪皆u(píng)價(jià)復(fù)方吲達(dá)帕胺片治療原發(fā)性高血壓（輕、中度）的有效性和安全性，探索受試者使用最佳劑量配比。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心劑量探索臨床試驗(yàn)樣本含量:448例治療分組:本試驗(yàn)分為治療組4組，對(duì)照組4組，考慮控制脫落/剔除率在20%之內(nèi)，共納入病例384例；治療組另外各納入16例進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）的病例，本研究共納入病例448例。試驗(yàn)設(shè)計(jì)7內(nèi)容介紹單位介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案介紹受試者知情同意8入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18～70歲，男、女不限；輕、中度原發(fā)性高血壓門診或住院患者（95≤坐位舒張壓[SeDBP]＜110mmHg，坐位收縮壓[SeSBP]<180mmHg）自愿保持現(xiàn)有日?；顒?dòng)量；需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）的病例，ABPM基線應(yīng)為平均舒張壓≥82mmHg；自愿參加并簽署知情同意書。9排除標(biāo)準(zhǔn)（一）體重低于50kg或體重指數(shù)（BMI）＞30kg/m2或＜18kg/m2；繼發(fā)性高血壓或惡性高血壓；合并慢性肺內(nèi)疾病、咳嗽、哮喘者；10排除標(biāo)準(zhǔn)（二）合并以下病變：有視網(wǎng)膜3級(jí)及以上病變（K－W氏分級(jí)法）史6個(gè)月內(nèi)有腦血管意外病史、心肌梗死或者不穩(wěn)定心絞痛病史6個(gè)月內(nèi)行PCI或心臟搭橋手術(shù)者；嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病有臨床意義的心律失常，如房顫、頻繁的早搏、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合癥及其它惡性或潛在惡性的心律失常大動(dòng)脈瘤或夾層動(dòng)脈瘤11排除標(biāo)準(zhǔn)（三）血容量不足；急性胃腸道病變或癥狀明顯者，胃腸手術(shù)后有可能影響藥物吸收者

；電解質(zhì)紊亂，包括血鉀＜3.5mmol/L或＞5.5mmol/L，血鈉＜135mmol/L或血鈣＞2.75mmol/L；嚴(yán)重的肝腎功能不全的患者，包括：AST或ALT＞正常值上限的1.5倍；TBIL或DBIL＞正常值上限的1.5倍；血清肌酐＞正常值上限；12排除標(biāo)準(zhǔn)（四）1型糖尿病或2型糖尿病血糖控制不佳需服用二甲雙胍的患者，空腹血糖>200mg/dl（11.1mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周圍神經(jīng)病變）；未控制的甲狀腺疾??；自身免疫病或任何嚴(yán)重致命性疾??；有痛風(fēng)病史和/或高尿酸血癥患者（血尿酸＞正常值上限的1.5倍）；長(zhǎng)期慢性皮膚病變的患者；合并血液系統(tǒng)疾病的患者；精神性疾病，無(wú)自知力，不能確切表達(dá)；合并惡性腫瘤病史或任何心、肺功能不全等危及生命的病史；13排除標(biāo)準(zhǔn)（五）孕婦或哺乳期婦女；未采用安全避孕措施的育齡婦女，以及試驗(yàn)期間不能采用合理的避孕方法進(jìn)行避孕的男性受試者已知對(duì)研究藥物及ACEI類藥物過(guò)敏；既往使用2種或2種以上降壓藥物；試驗(yàn)期間需要同時(shí)服用可能影響血壓的其它藥物入組前三個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或參與過(guò)其他藥物的臨床試驗(yàn)；從事精細(xì)操作或高空作業(yè)；其他被研究者認(rèn)為不適合入選者。14剔除標(biāo)準(zhǔn)

不應(yīng)統(tǒng)計(jì)及無(wú)法統(tǒng)計(jì)的病例。誤診、誤納（不符合入選標(biāo)準(zhǔn)和/或符合排除標(biāo)準(zhǔn)）者試驗(yàn)期間合并應(yīng)用其它未經(jīng)研究者認(rèn)可的藥物者全未用藥或全無(wú)檢測(cè)記錄者。15脫落標(biāo)準(zhǔn)受試者自行退出（如撤回知情同意、拒絕繼續(xù)用藥等）研究者考慮受試者利益認(rèn)為需要退出（病情嚴(yán)重需合并應(yīng)用影響療效判斷的藥物，或發(fā)生嚴(yán)重不良事件而需停藥）者。16終止標(biāo)準(zhǔn)（一）研究者從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)角度考慮有必要停止試驗(yàn)；發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；受試者主動(dòng)要求退出試驗(yàn)；受試者在未完成全部治療之前不再接受用藥或檢測(cè)而失訪；17終止標(biāo)準(zhǔn)（二）需要使用本試驗(yàn)禁忌的藥物；入選后任何一次平均SeSBP≥180mmHg或SeDBP≥110mmHg；受試者/受試者配偶在研究過(guò)程中受孕，需立即終止試驗(yàn)，并立即告知監(jiān)查員和申辦者。18試驗(yàn)用藥復(fù)方吲達(dá)帕胺片（吲達(dá)帕胺0.625mg/馬來(lái)酸依那普利5mg），批號(hào)100201。復(fù)方吲達(dá)帕胺片（吲達(dá)帕胺1.25mg/馬來(lái)酸依那普利5mg），批號(hào)100203。復(fù)方吲達(dá)帕胺片（吲達(dá)帕胺0.625mg/馬來(lái)酸依那普利10mg），批號(hào)100202復(fù)方吲達(dá)帕胺片（吲達(dá)帕胺1.25mg/馬來(lái)酸依那普利10mg），批號(hào)100204。吲達(dá)帕胺片（0.625mg），批號(hào)100305。吲達(dá)帕胺片（1.25mg），批號(hào)100306。馬來(lái)酸依那普利片（5mg），批號(hào)100307。馬來(lái)酸依那普利片（10mg），批號(hào)100308。復(fù)方吲達(dá)帕胺片模擬片，批號(hào)100309。19試驗(yàn)分組分組吲達(dá)帕胺馬來(lái)酸依那普利樣本量試

驗(yàn)組A0.625mg5mg48+16（做24h動(dòng)態(tài)血壓）B0.625mg10mg48+16（做24h動(dòng)態(tài)血壓）C1.25mg5mg48+16（做24h動(dòng)態(tài)血壓）D1.25mg10mg48+16（做24h動(dòng)態(tài)血壓）對(duì)照組E0.625mg—48F1.25mg—48G—5mg48H—10mg4820合并用藥對(duì)其它合并疾病在不影響試驗(yàn)藥物療效判定的前提下，可以對(duì)癥用藥，且保持服用藥物的用法用量不變。所有已經(jīng)使用的合并藥物（通用名）均需記錄在病例報(bào)告表上。21禁止用藥其他影響血壓的藥物，包括

受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1受體）拮抗劑、

受體阻滯劑、中藥/天然藥物；大劑量水楊酸鹽（用于抗血小板聚集作用的阿司匹林劑量≤350mg/日除外）；胺碘酮；二甲雙胍；鋰劑；糖皮質(zhì)激素；影響甲狀腺功能的藥物；激素類避孕藥；22患者計(jì)劃治療周期清洗導(dǎo)入期：2周或3～7天治療觀察期：8周23主要療效指標(biāo)治療8周時(shí)的診室坐位袖帶舒張壓較基線值的差值。次要療效指標(biāo)

治療8周時(shí)的診室立位袖帶舒張壓較基線值的差值治療8周時(shí)有效率及達(dá)標(biāo)率評(píng)定治療8周時(shí)的診室坐、立位袖帶收縮壓較基線值的差值治療4周時(shí)的診室坐位、立位舒張壓和收縮壓較基線值的差值治療4周時(shí)有效率評(píng)定24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析：

（1）降壓谷/峰比；（2）治療8周時(shí)的24小時(shí)平均舒張壓和收縮壓較基線值的差值；（3）治療8周時(shí)的日間、夜間平均舒張壓和收縮壓較基線值的差值。血壓測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程見(jiàn)方案附件3

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)24試驗(yàn)流程圖25

嚴(yán)重不良事件處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)

研究者詢問(wèn)受試者，或受試者向研究者報(bào)告

發(fā)生嚴(yán)重不良事件或傾向

研究者立即向本中心主要研究者報(bào)告

在上級(jí)醫(yī)生指導(dǎo)下，立即給予搶救及治療

24h內(nèi)上報(bào)諾思格（北京）醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司及天津力生制藥股份有限公司

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/倫理委員會(huì)

24h內(nèi)上報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司藥品研究監(jiān)督處26內(nèi)容介紹單位介紹試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案介紹受試者知情同意27知情同意書28受試者的權(quán)利所有受試者須了解試驗(yàn)?zāi)康?、方法、藥物作用及可能的反?yīng)，自愿參加試驗(yàn)，并簽署書面知情同意書.受試者享有知情同意書上規(guī)定的權(quán)利，可以根據(jù)個(gè)人意愿退出試驗(yàn)而不影響其正常醫(yī)療。受試者在試驗(yàn)中發(fā)生的不良反應(yīng)或損害被證實(shí)是由研究藥物直接導(dǎo)致，并在符合下述所有條件的情況下發(fā)生，申辦單位將根據(jù)中國(guó)法律承擔(dān)治療的合理費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償：①您是嚴(yán)格按照研究醫(yī)生的指導(dǎo)服用了研究藥物；②這些損害非人為故意造成；③按照研究負(fù)責(zé)醫(yī)師的建議進(jìn)行治療；④對(duì)您身體的直接損害不是病情的自然發(fā)展結(jié)果或其伴隨的并發(fā)癥。若受試者出現(xiàn)不良事件，應(yīng)及時(shí)處理，并一直追蹤至此研究結(jié)束。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，要?jiǎng)訂T一切力量積極搶救，并于24小時(shí)內(nèi)上報(bào)倫理委員會(huì)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，通報(bào)申辦單位。29受試者受益病情有可能獲得改善本研究將免費(fèi)提供研究用藥，僅限于治療觀察過(guò)程中需要的研究藥物。如研究完成后還需要繼續(xù)使用，則由患者自行解決。申辦者還將負(fù)擔(dān)您在參加本研究期間（在簽署知情同意書之后）所做的研究方案所規(guī)定的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。30受試者信息的保密醫(yī)療記錄（包括研究病歷及實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告、病例報(bào)告表）將按規(guī)定保存在醫(yī)院。任何有關(guān)本項(xiàng)研究結(jié)果的公開報(bào)告將不會(huì)披露受試者的個(gè)人身份。31可能的風(fēng)險(xiǎn)所有研究藥物可能會(huì)帶來(lái)一些副作用已知吲達(dá)帕胺常見(jiàn)的副作用為低血鉀、頭痛、腹瀉等馬來(lái)酸依那普利常見(jiàn)的副作用為咳嗽、頭暈、疲勞等部分患者還可能會(huì)有皮疹、眼瞼水腫等過(guò)敏反應(yīng)可能會(huì)出現(xiàn)一些尚未在其他研究中發(fā)現(xiàn)的副作用32受試者補(bǔ)償如果受試