心肌肌鈣蛋白對(duì)心血管疾病的診斷及影響

PAGEPAGE11心肌肌鈣蛋白對(duì)心血管疾病的診斷及影響（hs-cTn）具有在至少50%健康個(gè)體中測(cè)量心臟標(biāo)志物水平的能力。這種在分析敏感(AMI)。由于心肌，AMI的快速排除/納入算法仍然依賴于有效的分類。如果cTn值只是略有升高，越來越多的患者似乎會(huì)落入診斷不確定性的cTn的潛在細(xì)胞質(zhì)釋放。這篇綜述對(duì)當(dāng)代心肌肌鈣蛋白在慢性和急性心血管疾病護(hù)理中的使用情況的文獻(xiàn)進(jìn)行了概述?！娟P(guān)鍵詞】超敏肌鈣蛋白，急性心肌梗死，急性冠脈綜合征（即“假陽性”），在這篇綜述中，我們檢查了超敏心肌肌鈣蛋白測(cè)試的使用和濫用。通過對(duì)心肌肌鈣蛋白的分析路徑的組成進(jìn)行剖析，我們揭示了“肌鈣蛋白病”等術(shù)語，并揭示它們是在極端分析敏感性下的必然結(jié)果。此外，還有許多應(yīng)用和臨床場(chǎng)景的hs-陽性肌鈣蛋白的問題，分析方法由于分析錯(cuò)誤而“失敗”的原因。已知的預(yù)分析問題通常通過干擾實(shí)驗(yàn)室分析來影響cTn值：溶血和膽紅素干擾可能會(huì)導(dǎo)致cTnT錯(cuò)誤的低值，然而這其中的機(jī)制基本上還沒有被發(fā)現(xiàn)[1,2]。內(nèi)源性抗體可以干擾分析，但被認(rèn)為相當(dāng)罕見，并可以通過干擾cTn復(fù)合物或hs-cTn分析，導(dǎo)致負(fù)干擾或正干擾[3,4]。（與三明治方法競(jìng)爭(zhēng)），這可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的低ctn結(jié)果[5]——但很少也會(huì)導(dǎo)致假陽性。Schmid等人最近描述的那樣，[6,7]，可以導(dǎo)致cTnT濃度升高(但很少導(dǎo)致cTnI)，無論是cTn濃度的患者，他們沒有遭受急性的心臟衰竭失代償癥？敏感性/特異性問題的泥潭-MB作為胸痛患者分類，以及后續(xù)診斷（或排除）非ST抬高心肌梗死(NSTEMI)[8,9]的首選生物標(biāo)志物。然而，由于釋放模式緩慢，它非常不適合早期檢測(cè)心肌損傷[10,11]。為了克服這種生物學(xué)障礙，分析的敏感性必須提高。根據(jù)國(guó)際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)心臟生物標(biāo)記物臨床應(yīng)用分析的現(xiàn)在的明確定義包括（1）CV在第99百分位的10%（2）能夠檢測(cè)濃度高于測(cè)定的檢測(cè)極限(LoD)[12,13]的至少50%的健康個(gè)體。[14,15]中產(chǎn)生了可量化的結(jié)果，在臨床日常實(shí)踐中，在試圖診斷“不健康”患者為急性心肌梗死時(shí)，使用第99%的正常參考人群來定義正常和異常的切斷值變得具有挑戰(zhàn)性。警告。cTn的分析精度和生物學(xué)變化對(duì)于cTn在臨床實(shí)踐中的許多應(yīng)用，指南推薦基線/前置值的解釋，解釋需要加上臨床過程[16,17]中生物標(biāo)志物的潛在動(dòng)態(tài)升降（三角變化）。這有助于區(qū)分AMI（作為造成急性心肌損傷的原因）和造成cTn升高的慢性原因，因?yàn)橐粋€(gè)單一的升高的水平似乎不足以對(duì)前者作出診斷。對(duì)釋放動(dòng)力學(xué)的解釋似乎是合理的，因?yàn)樽罱囊环莩霭嫖镅芯糠椒ǖ臋z測(cè)極限可能會(huì)因?yàn)樾≈?mg心肌組織的壞死而被破壞——太小了，現(xiàn)在的成像技術(shù)[18]無法檢測(cè)到。該指南提倡使用來自基線CTn濃度的相對(duì)或絕對(duì)變化來定義動(dòng)態(tài)變化，而后者在AMI[19]的診斷中似乎更準(zhǔn)確，并在2015年ESC0/1hNSTEMI排除途徑[17]中得到認(rèn)可。建議的增量變化值相對(duì)較?。ɡ纾琱s-cTnT(Elecsys)為3ng/L，hs-cTnI（建筑師）為2ng/L）。這可能有問題，原因有兩個(gè)：（1）cTnI濃度似乎在24h內(nèi)是隨機(jī)變化的，所有時(shí)間間隔的常數(shù)變化系數(shù)(主題內(nèi)的CVI）為8-[20,21]，而hscTnT遵循明顯的日變化，特征是，健康志愿者早晚樣本的平均差異為4ng/L）[21]；（2）即使在短期重復(fù)期間，受試者內(nèi)部hs-cTnI（建筑師）的變異系數(shù)(CVI)為3.4-24%，hs-cTnT(Elecsys)也為1.2-48.2%[22-24）。hs-cTn分析產(chǎn)生的CVA比第99%百分位數(shù)低20%，這正是增量變化值用來分類胸痛患者的濃度范圍（參見Kavsak等。[25])。cTn，沒有動(dòng)態(tài)增量變化值的患者才有資格排除。急性心肌梗死的胸痛分類與診斷99%被定義為一個(gè)升高的結(jié)果[8,26]的截止值。法比擬的，它無法檢測(cè)少量的心肌壞死，這將觸發(fā)肌鈣蛋白規(guī)則決定[18]。(AHA)，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)提供的指南(ACC)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)支持使用hs-ctn，但經(jīng)常主張?jiān)谄渲車鷱V泛分布的決策限制第99%用于分類的目的，[16,17]。這是為了限制使用hs-cTn分析的下游效應(yīng)，包括(i)2型AMI檢測(cè)增加2倍，(ii)1型AMI檢測(cè)的相對(duì)增加20%和(iii)“提高上參考限656B的三倍.ALAOURETAL限值(URL)，泛的條件有關(guān)”[17]。由于這些指南的主要目的是選擇1型心肌梗死患者（一種斑塊破裂事件），分類的重點(diǎn)是風(fēng)險(xiǎn)分層（安全）排除，以及規(guī)則分類（AMI具有高陽性預(yù)測(cè)值(PPV)）。除了指導(dǎo)方針認(rèn)可的途徑外，還有許多不同的策略來促進(jìn)安全和快速的排除 Mueller等人在2017年[27]提供了總結(jié)，并且已經(jīng)有了HighSTEACS和ICare-ACStrials中所使用方法的替代方法[28-30]。大多數(shù)途徑促進(jìn)AMI的安全排除（負(fù)預(yù)測(cè)值(NPV)為99%），但其“分類效率”可變——在應(yīng)用算法后，由剩余的在不確定的“觀察”區(qū)域的患者數(shù)量決定。一ESC算法——許多患者必須進(jìn)行第二次抽血，試圖通過從不確定性診斷的“觀察”類別遷移到排除或納入來提高分類效率。只有20-30%的患者可以從使用已出版的截?cái)嘀档牧⒓磁懦?納入中受益（在第一次抽血時(shí)）?？?jī)效目標(biāo)需要快速分類，需要在抵達(dá)醫(yī)院后四小時(shí)內(nèi)做入院或出院決定[34-36]。在這些國(guó)家中，提高可以被直接排除（第一次抽血檢測(cè)后）的患者數(shù)量的方式，能夠減輕資源緊張壓力。hs-cTnI（Abbott；從2ng/L到5ng/L）[29]，合格患者安全性無顯著降低（基于凈現(xiàn)值>99%）。Shah等人通過增加rule-out組的閾值，使用hs-cTnI（Abbott；從ESC2ng/L到5ng/L）[29]，使安全性無顯著降低的合格患者的數(shù)量增加（基于NPV>99%）。由于任何截?cái)嘀刀家蕾囉诜治?，因此在將已發(fā)布的算法應(yīng)用于本地實(shí)踐時(shí)必須謹(jǐn)慎。使用ESC0/1h通路，盡管第二次抽血（表1）[33,37]，但24-50%的患者仍留在“觀察”區(qū)。所研究的隊(duì)列并不是同質(zhì)的，最簡(jiǎn)單的證明是AMI的變異患病率，它在美國(guó)的4%和在歐洲人口[38]的>17%之間波動(dòng)。，15%最終被診斷患有急性心肌梗死。而內(nèi)Nestelberger等人則將“觀察”區(qū)的患者描述為異質(zhì)性患者，具有2年生存率組（86%），與“rule-in”隊(duì)列相似[37]，Twerenbold1年后總死亡率為5.7-7.2%，這取決于風(fēng)險(xiǎn)分層的hs-cTn分析（對(duì)照組rule-in。這種差異可能源于隨訪時(shí)間和招募患者人數(shù)的差異，但需注意這些患者的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)并不低。表1-3概述了不同研究的“觀察”區(qū)域患者的所占比例。另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)會(huì)影響超敏肌鈣蛋白通路對(duì)腎功能障礙患者的療效——不僅該組的中位數(shù)cTn濃度更高，而且該人[59,60]的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。Twerenbold等人，證明了NSTEMI的患病率要在腎功能障礙患者中要高得多（31%對(duì)13%）；雖然0/1hESC通路的安全性（按敏感性定義）不受影響，但符合排除條件的患者只有18%（而無潛在腎病的患者為68%）——由Miller-Hodges等人證實(shí)。[46,61]總之，hs-cTn分析允許安全排除(NPV為99%)，使用許多具有不同程度有效性的算法。與使用要求進(jìn)行6-12h重復(fù)測(cè)試的當(dāng)代cTn分析相比，應(yīng)用使用0/1h重復(fù)采樣的快速排除/排除算法的應(yīng)用，加速了診斷途徑。cTn濃度，以及一些基線心血管風(fēng)險(xiǎn)受到影響的條件，胸痛分類變成為更加復(fù)雜的算法，如潛在的腎功能障礙，導(dǎo)致更多患者，不符合使用非常低超敏肌鈣蛋白濃度的AMI的排除標(biāo)準(zhǔn)，CTn濃度升高的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。（幾乎無法檢測(cè)到）低值或明顯升高時(shí)，hs-cTn最有用——其間仍然存在大量的不確定性，到目前為止，這只能通過徹底的臨床評(píng)估和適當(dāng)?shù)膫€(gè)案調(diào)查來解決。心力衰竭99百分位，通常在急性冠狀動(dòng)脈綜合征以外的心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)。事件的發(fā)生率的報(bào)告，因人群、心力衰竭的嚴(yán)重程度、使用的測(cè)定方法的敏感性和截?cái)嘀礫62]而不同。超敏肌鈣蛋白分析可以在幾乎所有心力衰竭[63,64]患者中檢測(cè)到循環(huán)肌鈣蛋白，大多數(shù)慢性[64,65]患者的濃幾乎所有患者都有急性心臟衰竭[63,66]。在那些沒有臨床、心電圖或成像證據(jù)的1型MI（典型的斑塊破裂事件）的患者中，大多數(shù)病例肌鈣蛋白升高的原因仍然是難以捉摸，依靠推測(cè)的。提示心肌損傷可能相關(guān)的機(jī)制包括炎癥細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激、冬眠心肌、細(xì)胞凋亡，可行的損傷細(xì)胞的質(zhì)膜通透性增加，以及由整合素[67]介導(dǎo)1型心肌梗死型伴心衰發(fā)作中檢測(cè)肌鈣蛋白升高的治療意義有很好的描述，但尚未對(duì)所有其他原因進(jìn)行探索和確定。力衰竭在住院期間、再住院期間和心臟移植期間惡化的發(fā)生率[63-65,68-79]。的預(yù)后信息，因?yàn)榧♀}蛋白濃度增加的患者比肌鈣蛋白濃度穩(wěn)定或降低[63,64]的患者具有明顯更差的結(jié)局。此外，在其他健康個(gè)體（沒有預(yù)先存在的缺血性心臟?。┲?，肌鈣蛋白水平最低限度地升高?？梢灶A(yù)測(cè)未來心的發(fā)展。總之，除了急性心肌梗死之外，無論心力衰竭的病因如何，cTn升高都是心力衰竭患者不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。對(duì)治療和隨訪的影響尚未在臨床試驗(yàn)中加以探討。腎臟衰竭對(duì)腎病存在下cTn濃度升高是日常的延長(zhǎng)的準(zhǔn)確解釋，需要仔細(xì)考慮臨床背景。有幾個(gè)促成因素，包括該組[81]非典型表現(xiàn)的可能性增加，以及一些慢性腎患者長(zhǎng)期檢測(cè)到的低鈣蛋白濃度低ctn升高的確切病理生理學(xué)，以及這是否是由于共存的冠狀動(dòng)脈疾病和/或毒素積累所引起的腎臟消除減少或心臟釋放增加，[82]尚不清楚。如上所述，在報(bào)告hs-cTn對(duì)腎病患者和疑似心肌梗死患者的診斷準(zhǔn)確性的研究之間存在顯著的異質(zhì)性。在大多數(shù)研究中，終末期腎衰竭患者和透析患者的人數(shù)代表性不足，需要謹(jǐn)慎地將總體結(jié)果推斷到這個(gè)代表性不足的亞組。綜上所述，當(dāng)代以肌鈣蛋白為基礎(chǔ)的診斷方法的安全性很高，但規(guī)則輸入和整體有效性的特異性顯著降低。[61]。然而，有一個(gè)明顯的預(yù)后信號(hào)：腎病和肌鈣蛋白升高患者的短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)（死亡或后續(xù)的心血管事件）是沒有[46]這兩個(gè)問題的患者的兩倍。穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病超敏肌鈣蛋白分析可檢測(cè)幾乎所有穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者的循環(huán)肌鈣蛋白[83-85]。CAD的“健康”個(gè)體中位濃度升高的原因尚未確定：細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞周轉(zhuǎn)、菌株、心臟質(zhì)量增加和亞臨床斑塊破裂[86]都被建議懷疑。在推薦選擇性冠狀動(dòng)脈造影的穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病患者中，循環(huán)肌鈣蛋白濃度升高與冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化程度與高危斑塊表型（用非罪犯冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲(IVUS)評(píng)估）之間的直接聯(lián)系被論證了[86]。正如在腎功能障礙和心力衰竭患者中觀察到的那樣，即使在穩(wěn)定的門診患者中，較高的cTn值似乎也會(huì)轉(zhuǎn)化為更差的預(yù)后。cTn升高的程度獨(dú)立預(yù)測(cè)穩(wěn)定CAD[84]患者發(fā)生心血管死亡和心力衰竭的預(yù)[87]。降低無癥狀個(gè)體的肌鈣蛋白濃度是一個(gè)值得實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)？cTn釋放改變的可能性，從而產(chǎn)生對(duì)選定實(shí)驗(yàn)組中未來風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的潛在影響。然而，關(guān)于藥物改變cTn釋放從而降低廣泛心臟病未來風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)。cTn濃度會(huì)影響他們的心血管預(yù)后嗎？(WOSCOPS)隨機(jī)選擇低密度脂蛋白膽固醇(LDL)升高且無心肌梗死史的男性服用普每日一次或安慰劑5年[88,89]。Ford等人在基線和3318名WOSCOPS參與者1年測(cè)量cTnI濃度，以確定是否可以用他汀類治療改變，以及cTnI濃度的變化是否是未來cor單一風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而不管降低膽固醇。濃度在對(duì)他丁類藥物治療的預(yù)期反應(yīng)中下降，而且，1年時(shí)肌鈣蛋白濃度的變化是非致命性心肌梗LDL膽固醇降低[89]無關(guān)。然而，在另一項(xiàng)前瞻性研究[87]中，只有適度的他汀類藥物誘導(dǎo)的cTnI重建被報(bào)道，在具有既往MI或不穩(wěn)定心絞痛，且接受了40mg比伐他汀治療患者中，既往MI或不穩(wěn)定心絞痛患者僅報(bào)道了適度的他汀類藥物誘導(dǎo)的cTnI重建。cTn釋放的確切機(jī)制尚不清楚；同樣地，關(guān)于為什么他汀類藥物誘導(dǎo)的cTn降低的潛在機(jī)制也改變了未來風(fēng)險(xiǎn)的問題，不管如何降低膽固醇，這也是無法解釋的。cTn濃度似乎與改善了預(yù)后有關(guān)。顯然，一直需要可靠的數(shù)據(jù)來確定潛在的機(jī)制，并研究不同藥物對(duì)無臨床癥狀個(gè)體的影響，以進(jìn)行初級(jí)預(yù)防。通過運(yùn)動(dòng)釋放肌鈣蛋白cTn濃度顯著增加[87,90-97]。但是研究參與者中cTn升高的發(fā)生率取決于隊(duì)列、運(yùn)動(dòng)類型和強(qiáng)度以及所使用的分析方法。[98,99]，少訓(xùn)練和體驗(yàn)[90,98]和[94,97,99]運(yùn)，cTn的升高與心臟磁共振成像(cMRI)上顯示的心臟功能的改變相關(guān)。然而，整個(gè)研究的研究結(jié)果在解剖學(xué)位置和疾病功能程度方面有所不同[88,90-93,100-102]，也沒有證據(jù)表明存在相關(guān)的心肌水腫或心臟磁共振成像中存在纖維化[93,103–105]。這支持了這樣一個(gè)假設(shè)，即cTn的增加很可能是由于