北京大學(xué)《藥物毒理學(xué)》8藥物免疫毒理學(xué)課件

患者因發(fā)熱來診，先給復(fù)方氨基比林2ml肌注，一分鐘后患者出現(xiàn)胸悶，青紫，呼吸困難，測血壓80/50，速予平臥，吸氧，腎上腺素1ml皮下注射，地米10mg靜推，約5分鐘后緩解，追問既往無暈針史。？？?#?整理課件ppt因?yàn)楸馓殷w炎給靜滴克林霉素，20分鐘后覺右眼癢，異物感，聽診心肺無異常，給予調(diào)慢滴速。隔月余，因?yàn)榱魈?，咽痛來診，再次給克林霉素靜滴時(shí)出現(xiàn)想同癥狀，換用阿奇霉素，未訴眼癢。此藥物反應(yīng)以前尚未見有報(bào)道，藥品說明書和藥物手冊中均未提及。？？?#?整理課件pptⅠ型超敏反應(yīng)?#?整理課件ppt患者，男性，50歲。1990年因上呼吸道感染服復(fù)方磺胺甲基異噁唑(SMZCO)后，次日出現(xiàn)牙齦出血、皮膚瘀點(diǎn)伴血尿，在外院查BPC20×１０９/L，骨髓象正常。用激素治療(具體不詳)2周后，BPC升至(160～180)×１０９/L'癥狀緩解后停激素。1997年2月10日患者因腹瀉自服瀉痢停１號［含磺胺甲異惡唑(SMZ)］后約6小時(shí)出現(xiàn)牙齦出血伴皮膚瘀點(diǎn)。查血常規(guī)：Hb165g/L'WBC12.3×１０９/L'BPC22×１０９／L;尿常規(guī)：OB(++)'RBC25～30／HP，WBC0～2／HP；?#?整理課件ppt肝、腎功能，血糖，電解質(zhì)等均正常；PAIgG(－);骨髓象：增生性骨髓象，粒、紅比例在正常范圍，全片巨核細(xì)胞21個(gè)，約1/3為產(chǎn)板型。給予甲基潑尼龍40mg及安絡(luò)血、止血芳酸等靜滴，次日改用潑尼松20mg'每日3次口服。查血常規(guī)：Hb119g/L'WBC10.4×１０９/L'BPC33×１０９/L;尿常規(guī)正常。至1997年2月17日，BPC升至66×１０９/L'癥狀明顯緩解；同月20日，BPC180×１０９/L;同月24日BPC244×１０９/L。潑尼松漸減量，至今未見復(fù)發(fā)。肝、腎功能，血糖，電解質(zhì)等均正常；PAIgG(－);骨髓象：增生性骨髓象，粒、紅比例在正常范圍，全片巨核細(xì)胞21個(gè)，約1/3為產(chǎn)板型。給予甲基潑尼龍40mg及安絡(luò)血、止血芳酸等靜滴，次日改用潑尼松20mg‘每日3次口服。查血常規(guī)：Hb119g/L，WBC10.4×１０９/L，BPC33×１０９/L;尿常規(guī)正常。至1997年2月17日，BPC升至66×１０９/L，癥狀明顯緩解；同月20日，BPC180×１０９/L;同月24日BPC244×１０９/L。潑尼松漸減量，至今未見復(fù)發(fā)。？？?#?整理課件pptⅡ型超敏反應(yīng)?#?整理課件ppt超敏反應(yīng)?#?整理課件ppt超敏反應(yīng)類型： 一型 二型 三型 四型?#?整理課件pptⅢ型超敏反應(yīng)?#?整理課件pptⅣ型超敏反應(yīng)?#?整理課件ppt外源化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的類型和特點(diǎn)反應(yīng)類型參與細(xì)胞或分子反應(yīng)機(jī)制臨床表現(xiàn)I型（速發(fā)型）IgE、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞致敏細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)等，使毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性改變，導(dǎo)致腺體分泌增加、平滑肌收縮哮喘、鼻炎、特應(yīng)性皮炎、胃腸變態(tài)反應(yīng)、蕁麻疹、過敏性休克等II型（細(xì)胞毒型）IgG或IgM、補(bǔ)體、MΦ、K細(xì)胞IgG或IgM與靶細(xì)胞結(jié)合，活化補(bǔ)體，MΦ吞噬、K細(xì)胞ADCC殺傷作用溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜、輸血反應(yīng)等III型（免疫復(fù)合物型）IgG、IgM或IgA、補(bǔ)體、嗜中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞抗原抗體復(fù)合物在組織中沉積引起細(xì)胞浸潤、釋放水解酶等慢性腎小球腎炎等自身免疫性疾病、超敏性肺炎等IV性（遲發(fā)型）TD亞群細(xì)胞致敏TD釋放淋巴因子吸引MΦ并發(fā)揮作用接觸性皮炎、濕疹、移植排斥反應(yīng)等?#?整理課件ppt

常見的致敏因子來源種類藥物青霉素類、磺胺類、新霉素、哌嗪、螺旋霉素、鹽酸安普羅胺、抗生素粉塵、抗組胺藥、奎尼丁、麻醉藥、血漿代用品?#?整理課件ppt藥物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制形成半抗原-載體復(fù)合物（青霉素、頭孢菌素）芐基青霉酰-蛋白結(jié)合物

?#?整理課件ppt藥理學(xué)交互作用（利多卡因、環(huán)丙沙星）藥物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制?#?整理課件ppt藥物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制誘導(dǎo)危險(xiǎn)信號（共刺激受體B7—CD28）?#?整理課件ppt藥物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制

調(diào)節(jié)TH1和TH2應(yīng)答?#?整理課件ppt患者A，接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療后，出現(xiàn)體溫升高，呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)體征；后續(xù)用抗生素治療，經(jīng)過一個(gè)療程，未見效果，進(jìn)行痰培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)新型隱球菌感染，給予抗真菌藥治療，逐漸恢復(fù)什么問題？?#?整理課件ppt免疫抑制的機(jī)制細(xì)胞增殖環(huán)磷酰胺，氨甲喋呤，硫唑嘌呤淋巴細(xì)胞發(fā)育糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素AT細(xì)胞活化環(huán)孢菌素A、雷怕霉素[抗真菌抗生素]?#?整理課件ppt藥物免疫毒理學(xué)?#?整理課件ppt免疫系統(tǒng)在機(jī)體中的作用 免疫防御（抗感染） 免疫監(jiān)視（抗腫瘤） 免疫自穩(wěn)?#?整理課件ppt免疫系統(tǒng)的組成： 器官和組織

中樞 外周 第三級淋巴組織 免疫細(xì)胞 細(xì)胞因子?#?整理課件ppt粒細(xì)胞,紅細(xì)胞,單核細(xì)胞及巨核細(xì)胞集落形成單位burst?#?整理課件ppt1.白細(xì)胞介素；2.干擾素IFN-γ3.腫瘤壞死因子TNF-α4.集落刺激因子CSF，EPO（促紅 細(xì)胞生成素）5.生長因子TGF-b6.趨化因子細(xì)胞因子?#?整理課件ppt藥物免疫毒理學(xué)是主要研究藥物與免疫系統(tǒng)有害的交互作用

可能的有害作用源于： 直接或間接作用于免疫系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答 改變機(jī)體抗原?#?整理課件ppt研究免疫毒性的必要性（1）免疫系統(tǒng)的發(fā)育在機(jī)體發(fā)育程序表中較為偏后（胸腺發(fā)育持續(xù)到青春期），每日大約1％的白細(xì)胞更新；（2）對于病原體的攻擊（包括免疫監(jiān)視）需要對于免疫應(yīng)答過程中的激活、沉默以及調(diào)節(jié)的平衡進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控。（3）目前的臨床數(shù)據(jù)也證明免疫毒性與發(fā)病率甚至死亡率密切相關(guān)，這就使得毒理學(xué)家要更多的考慮免疫毒性的重要性。

?#?整理課件ppt研究內(nèi)容： 免疫毒性評價(jià)方法學(xué)研究：建立 和改進(jìn)免疫毒性檢測與評價(jià)方法 免疫毒性及其機(jī)理研究（免疫抑 制、超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)） 免疫毒性的危險(xiǎn)性評價(jià)（模型、 終點(diǎn)）?#?整理課件ppt藥物引起的免疫損傷的類型免疫抑制免疫超強(qiáng)超敏反應(yīng)自身免疫反應(yīng)?#?整理課件ppt免疫抑制的后果感染腫瘤皮膚癌、唇癌、非何杰金氏淋巴瘤?#?整理課件ppt免疫超強(qiáng)的后果發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓哮喘、濕疹藥物：左旋咪唑?#?整理課件ppt超敏反應(yīng)機(jī)體針對無害抗原產(chǎn)生的無意義的強(qiáng)烈免疫應(yīng)答后果：組織損傷，甚至死亡。特點(diǎn)：特異質(zhì)，難預(yù)測?#?整理課件ppt自身免疫反應(yīng)藥物接觸后，誘導(dǎo)機(jī)體對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，由于自身識別障礙，免疫球蛋白及T細(xì)胞受體與自身抗原發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。

。后果：出現(xiàn)局部或者全身性組織損傷，表現(xiàn)為器官的炎癥或者全身性的炎癥損傷（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）?#?整理課件ppt?#?整理課件ppt自身免疫反應(yīng)藥物及損傷類型：局限性損傷：甲基多巴（溶血性貧血）Rh分子氟烷（肝炎）CYP450系統(tǒng)性損傷：肼苯噠嗪（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）組蛋白異煙肼（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）髓過氧化物酶普魯卡因胺（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）核酸?#?整理課件ppt自身免疫產(chǎn)生的機(jī)制干擾中樞耐受改變外周耐受：IL-10,TGF-β組織損傷，細(xì)胞應(yīng)激改變抗原結(jié)構(gòu)藥物氧化自身蛋白的側(cè)鏈遺傳易感性某些特定MHC等位基因，補(bǔ)體因子、DNaseⅠ的基因多態(tài)性交叉反應(yīng)藥物抗原與自身抗原具有相同的抗原決定簇?#?整理課件ppt免疫毒理學(xué)試驗(yàn)方法?#?整理課件ppt免疫抑制超敏反應(yīng)和自身免疫?#?整理課件ppt免疫病理免疫功能評價(jià)體液免疫（PFC,血清溶血素） 細(xì)胞免疫（DTH，淋巴細(xì)胞增殖） 非特異性免疫（巨噬細(xì)胞吞噬， NK細(xì)胞活性） 宿主抵抗力?#?整理課件ppt超敏反應(yīng)： 主動全身過敏反應(yīng)試驗(yàn)(ASA)

被動皮膚過敏試驗(yàn)(PCA)

遲發(fā)性皮膚超敏反應(yīng) 呼吸道超敏反應(yīng)檢測腘窩淋巴結(jié)試驗(yàn)（自身免疫）?#?整理課件ppt其它檢測方法細(xì)胞因子檢測轉(zhuǎn)基因動物模型?#?整理課件ppt免疫毒性檢測方案?#?整理課件ppt對免疫毒理學(xué)試驗(yàn)分級的方法（NTP）試驗(yàn)水平程序一級血液學(xué)體重，器官重（脾臟、胸腺、腎臟、肝臟）脾臟細(xì)胞學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)和CFU

免疫病理

PFC試驗(yàn)增殖應(yīng)答（T,B）

NK試驗(yàn)二級表面標(biāo)志分析（細(xì)胞記數(shù)）二次（IgG）PFC試驗(yàn)

CTL試驗(yàn)

DHR試驗(yàn)巨噬細(xì)胞功能宿主抵抗力研究?#?整理課件pptTheICHS8immunotoxicityguidance常規(guī)毒理學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)線索（血液學(xué)，球蛋白/白蛋白，免疫器官剖檢，病理）藥理學(xué)特性應(yīng)用人群與已知免疫調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)相似性藥物處置，臨床信息等?#?整理課件pptFDA/CDER新藥免疫毒性評價(jià)規(guī)范中的試驗(yàn)流程圖

?#?整理課件ppt免疫毒性評價(jià)流程圖?#?整理課件ppt?#?整理課件ppt標(biāo)準(zhǔn)