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最新高齡女性的卵巢功能評估與助孕治療(全文)一、高齡不孕相關概念高齡不孕尚無標準定義,目前普遍接受的觀點是年齡>35歲不能妊娠稱高齡不孕。在臨床工作中,對高齡不孕女性,不僅要做好助孕,還要注重知情選擇,讓這些女性對自身情況有充分的了解,進行孕前檢查和保健,積極配合醫(yī)生的治療,從而提高受孕率,也有利于母嬰預后。二、高齡女性生殖生理特點了解高齡女性的生殖生理特點有助于高齡不孕女性的助孕治療。卵巢儲備功能下降卵巢中的生殖細胞無法再生,生殖細胞數(shù)量決定生殖潛能和生育期限,隨著年齡的增長,生殖細胞不斷消耗,早在胎兒時期,妊娠20周左右,女性體內大約有6-7萬卵原細胞,此后數(shù)目逐漸減少;青春期,總數(shù)降至30萬個;生育期內,僅有4-5個成熟的卵母細胞排出,絕大部分卵母細胞凋亡或閉鎖。高齡女性面臨卵巢儲備功能下降風險,主要表現(xiàn)為卵母細胞數(shù)量減少和質量下降,因此,高齡女性不孕發(fā)生率升高。輸卵管因素隨著年齡增長,盆腔炎癥發(fā)生率升高,輸卵管積水、阻塞等都是造成不孕的原因。子宮因素子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內膜病變的發(fā)生率都隨著年齡增長而升高,都會引起子宮內膜容受性下降,從而導致不孕,也會帶來不良妊娠結局和妊娠并發(fā)癥。三、IVF-ET成為高齡不孕的重要選擇隨著輔助生殖技術的發(fā)展,體外受精-胚胎移植成為高齡不孕女性助孕方式之一,臨床上兼顧促排卵方案和子宮內膜容受性是臨床醫(yī)生所關注的,對于如何選擇合適的個體化促排方案,要做好以下幾步:卵巢功能評估卵巢儲備功能評估是制定促排卵方案的基礎,目前,臨床上常見評估指標包括年齡、生化指標(基礎性激素檢查、AMH、INH-B等)、超聲檢查(卵巢體積、血流、竇卵泡計數(shù))、卵巢刺激實驗(CCCT、GAST)。年齡:反映卵巢儲備的重要指標,隨著年齡增加,卵泡數(shù)減少、質量降低,一般認為,大于35歲的女性卵巢儲備功能下降、對促性腺激素(Gn)的反應性下降、生育力下降。臨床上,除了通過年齡,還需其他指標綜合判斷卵巢儲備功能?;A性激素檢查:包括基礎FSH、LH、E2、睪酮、催乳素和孕酮,一般在月經第2-3天抽血檢測。首先,基礎FSH是最常用指標,隨著年齡增長而升高,通常認為FSHQ0IU/L處于正常范圍;FSH>10-15IU/L提示可能存在卵巢儲備功能下降;其次,F(xiàn)SH/LH數(shù)值也是常用指標,在卵巢功能衰退過程中,F(xiàn)SH升高速度快于LH,一般正常情況下,F(xiàn)SH/LH<2,如果FSH/LH>3,提示卵巢儲備功能下降;第三,基礎E2水平也是評估卵巢儲備功能的指標,正常情況下,E2水平在早卵泡期較低,隨著卵泡生長而升高,隨著年齡增長和卵巢功能衰退,E2水平逐漸下降,最終呈現(xiàn)低雌激素狀態(tài),但在生育力下降的早期,E2往往正?;蜉p度升高,若E2>80pg/mL預示卵巢儲備功能下降?;A性激素檢查異常舉例如下圖:LH5.451U/L譚128.16pninlAE2時.92pg/ml1七10 OVL就2 淬9.10pwlZL1七10 OVL就2 淬9.10pwlZL62.43E293,80pg/m^LHX74IU/LFSH瓦18IU/LFSH26.91IU/LLH8?62UJ/i-123.01praol/LE233.52pg/ml抗苗勒管激素(AMH)與抑制素B(INH-B):AMH主要由小竇卵泡及竇前卵泡產生,月經周期中相對穩(wěn)定,AMH隨年齡增加而下降,至絕經前和絕經期幾乎不能測到,作為卵巢儲備功能的標志物,AMH能夠更早、更準確的判斷卵巢儲備功能°INH-B是反映卵巢儲備功能的標志物,隨年齡增加,INH-B逐漸降低,與FSH呈負相關,在月經周期中會改變。因此,臨床上應用AMH指標更多。竇卵泡計數(shù)(AFC):月經來潮第2-3天,超聲觀察到直徑<10mm的小卵泡數(shù),是評估卵巢儲備最直觀的指標,也是評估卵巢反應性的指標,優(yōu)于FSH,與AMH評估相當,是評價卵巢儲備與反應性的首選指標之一。總之,高齡女性是卵巢儲備下降的高發(fā)人群,主要卵巢儲備特點可以概括如下:AMH和AFC隨年齡增長而降低或減少、基礎FSH水平隨年齡增長而增加。-eua』AlUJ-8l胃二WWQFMHJudAJC. IliHuhjji史平-eua』AlUJ-8l胃二WWQFMHJudAJC. IliHuhjji史平評估卵巢功能與制定促排卵方案對卵巢儲備功能的充分了解,有利于制定個體化促排卵方案,提高助孕成功率。在促排用藥前,首先要對AFC和AMH進行評估,AFC<5-7,AMH<0.5-l.lng/mL,考慮為可能存在卵巢低反應,根據(jù)患者特點選擇相應方案;而AFC>15、AMH>3.5ng/mL,可能存在高反應,在治療中要注意Gn用藥劑量以及并發(fā)癥的控制,預防卵巢過度刺激綜合征。AFCfct)Ovarianreservew-5-0-normal心的nsepoorrespcsnseExpsctadmgh面EspectedExpectedMainObjerlivt?.rihiriiimiJ!tjCH5STiskGriRMantagonistprolacol4mnimalFS-HsliEU舊AFCfct)Ovarianreservew-5-0-normal心的nsepoorrespcsnseExpsctadmgh面EspectedExpectedMainObjerlivt?.rihiriiimiJ!tjCH5STiskGriRMantagonistprolacol4mnimalFS-HsliEU舊LionMarnOb|ective.maximgratpStartddrd(rtdlrfiehtMsmOojectivenfeimwir^etreatmenlbordenGnf^Hantagonistpro1ci<o5丁maximalF5HstimulalionHumanReproductionUpdat^VoI.ZO^No.lpp.124-140,2014四、高齡女性助孕策略高齡不孕女性要做好孕前咨詢與孕前體檢,排除基礎疾病,補充維生素、葉酸,改變不良生活習慣,遠離不良環(huán)境,在最佳狀態(tài)下準備妊娠。醫(yī)患保持良好溝通,不僅有助于改善患者身體狀況,還能提升醫(yī)患之間的配合度,以便后期治療方案順利進行。中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會綜合國內外大量研究提出以下觀點:高齡女性要好孕前檢查與咨詢,以及營養(yǎng)準備等各方面工作,盡可能減少妊娠和分娩并發(fā)癥;年齡>35歲,且連續(xù)6個月或者更短時間嘗試妊娠失敗者,建議進行積極評估和治療;年齡>40歲的患者應立即進行積極評估和治療。卵巢儲備減退(diminishedovarianreserve,DOR):是指卵巢產生卵母細胞的能力減退,表現(xiàn)為卵母細胞質量下降或數(shù)量減少,同時伴有促性腺激素水平升高。評估指標包括AMH<0.5-1.1ng/mL、月經D2-3雙側卵巢AFC<5個、FSH10-25IU/L。舉例如下:?Casel患者』女,?Casel患者』女,37歲.竇卵泡數(shù)2個
基礎內分泌:FSH16.17mlU/mlLH5.38mlU/mlE238,95pg/inl患新女,3。歲「竇卵海數(shù)3個
基礎內分泌:FSH8.28mlU/mlLH2.98mlU/mlE?6&22p9/ml卵巢低反應(poorovarianresponse,POR):是卵巢對促排卵藥物反應不良的病理性狀態(tài),表現(xiàn)為獲卵數(shù)少、HCG日雌激素水平低、臨床妊娠率低等。2011年,ESHRE制定了POR標準(滿足其中兩條即可診斷):①高齡(》40歲)或存在卵巢反應不良的其它危險因素;②前次IVF周期卵巢低反應,常規(guī)方案獲卵數(shù)<3個;③卵巢儲備下降(AFC<5-7個或AMH<0.5-1.1g/L)o造成OR因素包括年齡、手術史、盆腔粘連和肥胖等,所以在促排卵前保持合適的體重,BMI不超過30。五、高齡女性促排卵方案常規(guī)促排卵方案OPUGnRHa長方案:前次月經第21天(黃體中期)用GnRHa0.1mgQD,一般降調14天,達到降調節(jié)標準(LH<5IU/L,E2<50pg/ml,子宮內膜厚度<5mm)后開始促排卵,繼續(xù)用GnRHa維持降調節(jié)至HCG日。優(yōu)點是可以預防早發(fā)內源性LH峰,使卵泡發(fā)育同步化。局限性是GnRHa可能誘導卵巢低反應狀態(tài),引起外源性Gn增加。因此,在用藥過程中可能出現(xiàn)卵巢過度抑制的狀態(tài),這時可以考慮GnRHa減量或暫停。OPUGnRHaO.lmgqdGnGnRHa0.1mg/0.05mgqdtJ1HCG達到降調節(jié)稼準前次月經14-21天第”天GnRHa短方案、超短方案:主要原理是利用GnRHa的激發(fā)作用,一般在月經第2天使用激動劑,第3天開始用Gn促排卵。與長方案相比降調節(jié)時間短,在應用促排卵藥物時就開始降調節(jié)。優(yōu)點是垂體過度抑制減少,還激發(fā)內源性FSH分泌,因此Gn用量較少,但臨床結局并不優(yōu)于長方案。早卵泡期長效GnRHa長方案:卵泡早期(月經第2-4天)給予GnRHa75mg進行降調節(jié),降調28-42天后根據(jù)FSH、LH、E2水平及卵泡大小給予Gn,至卵泡成熟時注射HCG,36h后取卵。優(yōu)點是能有效降調、卵泡發(fā)育的同步化、改善子宮內膜容受性、降低盆腔中對胚胎產生毒性作用的炎癥因子濃度、改善盆腔內環(huán)境。對于AMH<0.5ng/mL、年齡>40歲的患者,長效GnRHa可能會抑制卵巢功能,一般不考慮用此方案。霖-4天授效GnRHaGnhCG授效GnRHaGnhCG卜取卵T觸4將哧-—卵泡刺激FSH.LH、E2GnRH拮抗劑方案(GnRH-ant):在月經D2-3開始使用FSH/HMG,GnD6-7起或卵泡直徑達到13-14mm時開始加用拮抗劑直至HCG日。優(yōu)點是無垂體抑制作用、能直接有效地抑制早發(fā)LH峰、避免了早卵泡期卵泡募集階段內源性FSH和LH的抑制、卵泡發(fā)育的早期更接近于自然。該方案對子宮內膜和黃體功能的影響尚不明確,移植后加強黃體支持,以提高受孕成功率。GnRHa長方案和GnRH-ant方案臨床妊娠率沒有明顯差異,我們需要根據(jù)患者的卵巢功能進行個體化用藥。非常規(guī)促排卵方案微刺激方案:月經D2-5天時,用克羅米芬(CC)50-1mgQD,5天、來曲唑2.5-5.0mgQD,5天,加或者不加Gn促排卵。若出現(xiàn)LH升高,選擇性添加GnRH拮抗劑,抑制LH峰。(X/來曲哩(X/來曲哩 +/-hMGGnRH-a或hCGD2-5DhCGD2-5黃體期促排卵方案:主要原理是孕激素可抑制LH峰。優(yōu)質卵泡排卵后或孕酮水平上升后繼續(xù)促排卵,然后取卵,促排卵可以應用HMG、LE、CC。排卵后1-3d,超聲檢查卵巢內有直徑<8mm的卵泡3個左右,可嘗試黃體期促排卵,以便獲卵更多。為了防止出血,必要時加孕激素,扳機時可以使用GnRHa或HCG,但此方案要全胚冷凍,不能鮮胚移植。適用于卵巢儲備差或其他促排卵方法無法取得有效胚胎的患者。高孕激素狀態(tài)下促排卵方案(PPOS):黃體期內源性的孕激素可以抑制LH峰,因此,卵巢儲備差或其他促排卵方法無法取得有效胚胎的患者也可以利用外源性孕激素來抑制LH峰,進行控制性促排卵。具體方式是經周期第2-3天開始服黃體酮,同時給予Gn,然后進行HCG扳機。服黃體酮可以應用安宮黃體酮或地曲孕酮等。此方案也要全胚冷凍。添加孕激素監(jiān)測卵泡,E2史促排卵調整創(chuàng)用最取卵全胚冷凍排卵GnRHa/HCG扳機排卵改良自然周期方案:自然周期因出現(xiàn)早發(fā)LH峰及提前排卵使周期取消率高,可以適時添加GnRH拮抗劑和外源性Gn可提高非刺激IVF周期的療效。此種方式減少了提前排卵的發(fā)生率,改善和控制了Gn對卵泡發(fā)育的影響,高齡不孕女性在無其他方式選擇情況下可以選擇改良自然周期方案。適時添加GnRH拮抗劑總之,高齡不孕患者選擇促排方案是要注意以下三點,1.結合卵巢儲備情況和可能出現(xiàn)卵巢低反應的情況選用不同的促排卵方案;2.微刺激方案可能會出現(xiàn)子宮內膜薄等情況,會影響內膜容受性,對胚胎植入產生不利影響,若行新鮮周期胚胎移植,不作為首選;3.黃體期促排方案和高孕激素狀態(tài)下促排卵方案,不失為這類患者的一種選擇,有機會獲得良好胚胎,但要注意行全胚冷凍。六、輔助藥物添加脫氫表雄酮(DHEA):是一種雄激素,正常成年女性體內雄激素含量雖少,但在生殖內分泌方面卻發(fā)揮著重要的調節(jié)作用。20年發(fā)表在《HumReproduction》上的一項個案研究表明DHEA可以改善POR患者的卵巢反應性。雄激素能夠作用于顆粒細胞、促進早期小竇卵泡的發(fā)育、增加竇前和竇卵泡數(shù)、增加卵泡募集、誘導顆粒細胞上FSH受體生成、增加顆粒細胞對FSH的敏感性、共同刺激卵泡生長。輔酶Q10:是細胞內的脂溶性醍類化合物,輔酶Q10在線粒體氧化呼吸作用中,促進氧化磷酸化及能量載體ATP的生成,具有抗氧化、清除自由基、抗細胞凋亡、穩(wěn)定細胞膜、提高機體免疫力,無明顯副作用,20歲左右達到高峰,隨著年齡的增加而逐漸下降。在IVF助孕中,CoQ10可以改善卵巢低反應,增加獲卵數(shù)受精率和優(yōu)胚率。生長激素(GH):垂體前葉分泌的多肽類激素,能夠促進卵泡發(fā)育、改善子宮內膜容受性。高齡女性是POR的高發(fā)人群,GH可以增加POR患者獲卵數(shù)、減少Gn用量,但對臨床妊娠率和活產率的影響目前還有爭議。一項對低反應者進行卵巢刺激的輔助治療策略的meta分析(HumanReproductionUpdate,2020,26:247-263)顯示,幾乎所有輔助治
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