慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)1.慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBVDNA陽(yáng)性6個(gè)月以上。2.CHB：由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。3.HBV再激活（HBVreactivation）：HBsAg陽(yáng)性／抗-HBc陽(yáng)性，或HBsAg陰性／抗-HBc陽(yáng)性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí)，HBVDNA較基線升高≥2lgIU／mL，或基線HBVDNA陰性者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。4.HBeAg陰轉(zhuǎn)（HBeAgclearance）：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失。5.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（HBeAgseroconversion）：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg消失，抗-HBe出現(xiàn)。6.乙型肝炎康復(fù)（resolvedhepatitisB）：曾有急性或CHB病史，現(xiàn)為HBsAg持續(xù)陰性、抗-HBs陽(yáng)性或陰性、抗-HBc陽(yáng)性、HBVDNA低于最低檢測(cè)下限、ALT在正常范圍。術(shù)語(yǔ)7.病毒學(xué)突破（virologicbreakthrough）：核苷（酸）類(lèi)似物（nucleoside／nucleotideanalogues，NAs）治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低值升高＞1lgIU／mL，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)確證，可有或無(wú)ALT升高。8.病毒學(xué)復(fù)發(fā)（virologicrelapse）：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個(gè)月2次檢測(cè)HBVDNA均＞2×103IU／mL。9.耐藥（drugresistance）：在抗病毒治療過(guò)程中，檢測(cè)到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥（genotypicresistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥（phenotypicresistance）。針對(duì)1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外1種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥（crossresistance）。至少對(duì)2種不同類(lèi)別的NAs耐藥，稱為多重耐藥（multidrugresistance）。術(shù)語(yǔ)HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)WHO報(bào)道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，非洲地區(qū)和西太平洋地區(qū)占68％。全球2015年約有88.7萬(wàn)人死于HBV感染相關(guān)疾病，其中肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）死亡分別占52％和38％。東南亞和西太平洋地區(qū)一般人群的HBsAg流行率分別為2％（3900萬(wàn)例）和6.2％（1.15億例）。亞洲HBV地方性流行程度各不相同，多數(shù)亞洲地區(qū)為中至高流行區(qū)，少數(shù)為低流行區(qū)。2014年，中國(guó)CDC對(duì)全國(guó)1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32％、0.94％和4.38％，與1992年比較，分別下降了96.7％、91.2％和55.1％。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5％～6％，慢性HBV感染者約7000萬(wàn)例，其中CHB患者約為2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例。流行病學(xué)1.保護(hù)易感人群：接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群。2.管理傳染源：對(duì)首次確定的HBsAg陽(yáng)性者如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC報(bào)告，并建議對(duì)其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測(cè)，對(duì)易感者接種乙型肝炎疫苗。3.切斷傳播途徑：大力推廣安全注射（包括取血針和針灸針等針具），并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀況不明時(shí)，應(yīng)使用安全套，以預(yù)防HBV和其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)盡量避免羊膜腔穿刺，保證胎盤(pán)的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。預(yù)防推薦意見(jiàn)1：新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防①對(duì)于HBsAg陰性母親的新生兒，在出生12h內(nèi)盡早接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1月齡和6月齡時(shí)分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（A1）。②對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，在出生12h內(nèi)盡早注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG），同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并在1月齡和6月齡時(shí)分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗。建議對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親所生兒童，于接種第3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月時(shí)進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測(cè)。若HBsAg陰性、抗-HBs＜10mIU／mL，可按0、1和6個(gè)月免疫程序再接種3針乙型肝炎疫苗；若HBsAg陽(yáng)性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)（A1）。③對(duì)于HBsAg不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)海诔錾?2h內(nèi)盡早接種第1針乙型肝炎疫苗和HBIG；滿1月齡后，再按0、1和6個(gè)月程序完成3針乙型肝炎疫苗免疫（A1）。④新生兒在出生12h內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）。推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)2：對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。第1針與第2針間隔時(shí)間應(yīng)≥28d，第2針與第3針間隔時(shí)間應(yīng)≥60d（A1）。推薦意見(jiàn)3：對(duì)于免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者，可再接種1針60μg或3針20μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后l～2個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)4：意外暴露HBV者可按照以下方法處理①在傷口周?chē)p輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口用0.9％NaCl溶液沖洗，然后用消毒液處理（A1）。②應(yīng)立即檢測(cè)HBVDNA、HBsAg，3～6個(gè)月后復(fù)查（A1）。③如接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs陽(yáng)性（抗-HBs≥10mIU／mL）者，可不進(jìn)行處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10mIU／mL或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG200～400IU，同時(shí)在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗（20μg），于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2針和第3針乙型肝炎疫苗（20μg）（A1）。推薦意見(jiàn)5：鼓勵(lì)在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時(shí)，進(jìn)行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs篩查；對(duì)高危人群、孕婦、接受抗腫瘤（化學(xué)治療或放射治療）或免疫抑制劑或直接抗HCV藥物治療者、HIV感染者，篩查HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，對(duì)均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗（B1）。推薦意見(jiàn)HBV屬嗜肝DNA病毒科，是有包膜的DNA病毒，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃中10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏等對(duì)HBV也有較好的滅活效果。病原學(xué)HBV感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1歲以下嬰幼兒的HBV感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)為90％，我國(guó)在實(shí)施乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃前，HBV感染者多為圍生期或嬰幼兒時(shí)期感染。慢性HBV感染的自然史根據(jù)自然病程一般可劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期（慢性HBV攜帶狀態(tài)）、免疫清除期（HBeAg陽(yáng)性CHB）、免疫控制期（非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài)）和再活動(dòng)期（HBeAg陰性CHB）。免疫清除期患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率為2％～15％。年齡＜40歲、ALT升高、HBVA基因型和B基因型患者的發(fā)生率較高。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5％～1.0％發(fā)生HBsAg清除。自然史未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2％～10％，危險(xiǎn)因素包括宿主（年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)＞40歲、ALT持續(xù)升高），病毒（HBVDNA＞2×103IU／mL），HBeAg持續(xù)陽(yáng)性，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝損傷因素（如嗜酒或肥胖等）。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3％～5％，失代償期肝硬化5年生存率為14％～35％。非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5％～1.0％。肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3％～6％。肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg高水平、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)。較低的HBsAg水平常反映宿主對(duì)HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制能力。自然史慢性HBV感染自然病程慢性HBV感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。非特異性（固有）免疫應(yīng)答在HBV感染初期發(fā)揮重要作用，它啟動(dòng)后續(xù)特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多種蛋白質(zhì)成分，干擾TLR、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ（RIG-Ⅰ）兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）和漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC產(chǎn)生干擾素-α能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV特異性T細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除。發(fā)病機(jī)制HBV特異性（適應(yīng)性）免疫應(yīng)答在清除HBV中起主要作用。主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ類(lèi)分子限制性的CD8＋細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)病毒感染肝細(xì)胞凋亡，也可通過(guò)分泌干擾素-γ，以非細(xì)胞溶解機(jī)制抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV基因表達(dá)和復(fù)制。慢性感染時(shí)，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，產(chǎn)生細(xì)胞因子和增殖能力均顯著降低，功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV持續(xù)感染的機(jī)制之一。目前認(rèn)為血清和肝組織中存在大量HBsAg，而HBsAg特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞數(shù)量缺乏和（或）功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要原因。發(fā)病機(jī)制（一）HBV血清學(xué)檢測(cè)傳統(tǒng)HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM。（二）HBV病毒學(xué)檢測(cè)1.HBVDNA定量：主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平，是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。2.HBV基因分型：目前可鑒定出至少9種（A型至I型）HBV基因型和1種未定基因型（J型），一些基因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。3.耐藥突變株檢測(cè)：HBV是一個(gè)高變異的病毒，在反轉(zhuǎn)錄復(fù)制過(guò)程中，因RNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生一個(gè)或多個(gè)核苷酸的變異。目前，臨床常用的耐藥檢測(cè)方法包括逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)序列測(cè)定和線性探針?lè)聪螂s交法（INNO-LIPA試劑盒）。實(shí)驗(yàn)室檢查（三）HBV新型標(biāo)志物檢測(cè)1.抗-HBc抗體定量：新型雙抗原夾心法可定量檢測(cè)血清抗-HBc水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活動(dòng)期患者抗-HBc定量水平顯著高于免疫耐受期和低復(fù)制期。HBeAg陽(yáng)性CHB患者基線抗-HBc定量水平可預(yù)測(cè)Peg-IFN-α和NAs的療效。此外，抗-HBc定量水平和ALT水平呈明顯正相關(guān)；尤其在ALT正?；颊?，抗-HBc定量水平和肝臟組織學(xué)炎癥壞死程度呈顯著正相關(guān)。2.HBVRNA定量：與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在評(píng)估NAs停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面值得深入研究。3.乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原（HBcrAg）：是一種包含HBcAg、HBeAg、p22蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物，與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)Peg-IFN-α和NAs抗病毒療效，以及停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面均有相關(guān)研究。實(shí)驗(yàn)室檢查（四）血清生物化學(xué)檢查1.ALT和AST：可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度，特別是長(zhǎng)期病毒抑制患者ALT升高，應(yīng)進(jìn)一步分析原因。2.總膽紅素：與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素可＞171μmol／L，或每天上升＞17.1μmol／L。3.血清白蛋白：反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時(shí)也受到營(yíng)養(yǎng)狀況等的影響。4.PT、PTA和INR：反映肝臟凝血因子合成功能，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室檢查（四）血清生物化學(xué)檢查5.血清γ-GT：正常人血清中γ-GT主要來(lái)自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎合并肝內(nèi)外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。6.血清堿性磷酸酶（ALP）：缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP合成，其升高的肝源性需通過(guò)γ-GT或ALP同工酶水平升高加以確認(rèn)。臨床上常借助ALP的動(dòng)態(tài)觀察來(lái)判斷病情發(fā)展、預(yù)后和療效評(píng)估。7.甲胎蛋白（alphafetoprotein）及其異質(zhì)體L3：是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎蛋白升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化，以及其與ALT和AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。8.維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（PIVKA-Ⅱ）：又名脫γ羧基凝血酶原（DCP），是診斷肝癌的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與甲胎蛋白互為補(bǔ)充。實(shí)驗(yàn)室檢查（一）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)（APRI）評(píng)分APRI是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：AST／AST的正常值上限（ULN）］／血小板計(jì)數(shù)（×109／L）×100，成人APRI≥2提示存在肝硬化，APRI＜1則排除肝硬化。但近期研究提示，該指數(shù)用于評(píng)估HBV相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低。（二）肝纖維化4因子指數(shù)（FIB-4）FIB-4是基于慢性HCV感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評(píng)估HCV相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：年齡（歲）×AST（IU／L）／［血小板計(jì)數(shù)（×109／L）×ALT（IU槡／L）］，F(xiàn)IB-4≥3.25診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級(jí)Metavir評(píng)分≥F3，F(xiàn)IB-4＜1.45排除Metavir評(píng)分≥F3。近期研究提示，慢性HBV感染者以FIB-4≥3.25診斷Metavir評(píng)分≥F3的特異度為97％，＞30歲人群中FIB-4≤0.70排除乙型肝炎肝硬化的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)96％。肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)（三）其他指標(biāo)細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況，但尚缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。（四）肝臟硬度值測(cè)定肝臟硬度值測(cè)定包括瞬時(shí)彈性成像（TE）、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)（ARFI）和磁共振彈性成像（MRE）。肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)（一）腹部超聲檢查腹部超聲檢查無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。可以觀察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測(cè)定門(mén)靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況，以及有無(wú)腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無(wú)肝硬化及門(mén)靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)早期HCC至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。影像學(xué)診斷（二）CTCT主要用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無(wú)肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期CT掃描對(duì)于HCC的診斷具有較高的靈敏度和特異度。（三）MRIMRI無(wú)放射性輻射，組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期MRI掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。影像學(xué)診斷慢性HBV感染者肝組織檢查的主要目的是評(píng)價(jià)肝臟炎癥壞死及纖維化程度、明確有無(wú)肝硬化并排除其他肝臟疾病，從而為確定診斷、判斷預(yù)后、啟動(dòng)治療和監(jiān)測(cè)療效提供客觀依據(jù)。CHB的主要病理學(xué)特點(diǎn)是肝臟匯管區(qū)及其周?chē)煌潭鹊难装Y壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎（舊稱碎屑樣壞死）。小葉內(nèi)有肝細(xì)胞變性、壞死（包括點(diǎn)灶、橋接、融合性壞死）和凋亡，并可見(jiàn)磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋亡肝細(xì)胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的過(guò)度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)。在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，即稱為肝硬化。免疫組織化學(xué)染色可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)；核酸原位雜交法或PCR法可檢測(cè)組織內(nèi)HBVDNA或cccDNA。病理學(xué)診斷不同肝臟炎癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表不同肝臟炎癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表國(guó)內(nèi)外肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照（一）慢性HBV攜帶狀態(tài)又稱HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染。本期患者處于免疫耐受期，患者年齡較輕，HBVDNA定量水平（通常＞2×107IU／mL）較高，血清HBsAg（通常＞1×104IU／mL）較高，HBeAg陽(yáng)性，但血清ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個(gè)月），肝臟組織病理學(xué)檢查無(wú)明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學(xué)檢查的情況下，應(yīng)結(jié)合年齡、病毒水平、HBsAg水平、肝纖維化無(wú)創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。（二）HBeAg陽(yáng)性CHB本期患者處于免疫清除期，其血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性，HBVDNA定量水平（通常＞2×104IU／mL）較高，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2／S2）。臨床診斷（三）非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)又稱HBeAg陰性慢性HBV感染。本期患者處于免疫控制期，表現(xiàn)為血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA＜2×103IU／mL，HBsAg＜1×103IU／mL，ALT和AST持續(xù)正常（1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個(gè)月），影像學(xué)檢查無(wú)肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動(dòng)指數(shù)（histologicalactivityindex，HAI）評(píng)分＜4或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。（四）HBeAg陰性CHB此期為再活動(dòng)期，其血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg持續(xù)陰性，多同時(shí)伴有抗-HBe陽(yáng)性，HBVDNA定量水平通?！?×103IU／mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死和（或）纖維化（≥G2／S2）。臨床診斷（五）隱匿性HBV感染（OBI）表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性。在OBI患者中，80％可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，稱為血清陽(yáng)性O(shè)BI；但有1％～20％的OBI患者所有血清學(xué)指標(biāo)均為陰性，故稱為血清陰性O(shè)BI。其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，一種可能是顯性（急性或慢性）HBV感染后HBsAg消失，通常其血清或肝組織HBVDNA水平很低，無(wú)明顯肝組織損傷；另一種是HBVS區(qū)基因變異，導(dǎo)致HBsAg不能被現(xiàn)有商品化試劑盒檢測(cè)到，其血清HBVDNA水平通常較高，可能伴有明顯肝臟組織病理學(xué)改變。此類(lèi)患者可通過(guò)輸血或器官移植將HBV傳播給受者，其自身在免疫抑制狀態(tài)下可發(fā)生HBV再激活。臨床診斷（六）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列1和2（病理學(xué)診斷），或1和3（臨床診斷）。1.目前HBsAg陽(yáng)性，或HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性且有明確的慢性HBV感染史（既往HBsAg陽(yáng)性＞6個(gè)月），并除外其他病因者。2.肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。3.符合以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)及以上，并除外非肝硬化性門(mén)靜脈高壓者：①影像學(xué)檢查顯示肝硬化和（或）門(mén)靜脈高壓征象；②內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③肝臟硬度值測(cè)定符合肝硬化；④血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低（＜35g／L）和（或）PT延長(zhǎng)（較對(duì)照延長(zhǎng)＞3s）；⑤血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)＜100×109／L等。臨床診斷（六）乙型肝炎肝硬化臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。①代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-PughA級(jí)。②失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化；其肝功能多屬于Child-PughB級(jí)或C級(jí)。臨床診斷最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。臨床治愈（或功能性治愈）：停止治療后仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）、HBVDNA檢測(cè)不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常、肝臟組織病變改善。但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。治療目標(biāo)抗病毒治療的適應(yīng)證抗病毒治療的適應(yīng)證血清HBVDNA陽(yáng)性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常（＞ULN）且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療。導(dǎo)致ALT升高的其他原因包括：其他病原體感染、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時(shí)，也應(yīng)注意排除應(yīng)用降酶藥物后ALT的暫時(shí)性正常。存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT和HBeAg狀態(tài)，只要可檢測(cè)到HBVDNA，均應(yīng)進(jìn)行積極的抗病毒治療。對(duì)于失代償期肝硬化者，若HBVDNA檢測(cè)不到但HBsAg陽(yáng)性，建議抗病毒治療?？共《局委煹倪m應(yīng)證血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT正?；颊?，如有以下情形之一，則疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，建議抗病毒治療：①肝組織學(xué)顯示明顯的肝臟炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）；②ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月），但有肝硬化／肝癌家族史且年齡＞30歲；③ALT持續(xù)正常（每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月），無(wú)肝硬化／肝癌家族史但年齡＞30歲，建議肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；④有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、周?chē)窠?jīng)病變等）。推薦意見(jiàn)6：血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT持續(xù)異常（＞ULN）且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療（B1）。推薦意見(jiàn)7：對(duì)于血清HBVDNA陽(yáng)性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg陽(yáng)性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議抗病毒治療（A1）。推薦意見(jiàn)8：血清HBVDNA陽(yáng)性、ALT正常，有下列情況之一者建議抗病毒治療。①肝組織學(xué)檢查提示明顯炎癥和（或）纖維化；G≥2和（或）S≥2］（A1）；②有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡＞30歲（B1）；③ALT持續(xù)正常、年齡＞30歲者，建議肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化（A1）；④HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)性腎小球腎炎等）（B1）。推薦意見(jiàn)（一）NAs藥物的療效和安全性1.恩替卡韋（ETV）：大量研究數(shù)據(jù)顯示，采用ETV治療可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好，長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率。2.富馬酸替諾福韋酯（TDF）：應(yīng)用TDF治療CHB患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低。采用TDF治療8年的研究數(shù)據(jù)顯示，共有41例次病毒學(xué)突破，其中29例次（70％）的原因是依從性問(wèn)題，59％發(fā)生病毒學(xué)突破的患者繼續(xù)TDF治療仍然獲得病毒學(xué)應(yīng)答，進(jìn)一步的核酸序列測(cè)定未發(fā)現(xiàn)TDF相關(guān)的耐藥。TDF長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC發(fā)生率。NAs治療3.富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）：全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，581例HBeAg陽(yáng)性CHB患者（不包括失代償期肝硬化）接受TAF治療48周，64％的患者HBVDNA＜29IU／mL，ALT復(fù)常率為72％；10％發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg消失率為1％；繼續(xù)治療至96周，73％的患者HBVDNA＜29IU／mL，ALT復(fù)常率為75％；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率增至18％，HBsAg消失率為1％。285例HBeAg陰性CHB（不包括失代償期肝硬化）患者接受TAF治療48周，94％的患者HBVDNA＜29IU／mL，ALT復(fù)常率為83％，HBsAg血清消失率為0；繼續(xù)治療至96周，90％患者HBVDNA＜29IU／mL，ALT復(fù)常率為81％，HBsAg血清消失率＜1％。4.其他藥物：替比夫定（telbivudine，LdT）可改善eGFR，但總體耐藥率仍偏高。NAs治療（二）NAs的選擇初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物（ETV、TDF、TAF）治療。不建議ADV和LAM用于HBV感染者的抗病毒治療。正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用ADV者，建議換用ETV、TDF或TAF；應(yīng)用LAM或LdT者，建議換用TDF、TAF或ETV；曾有LAM或LdT耐藥者，換用TDF或TAF；曾有ADV耐藥者換用ETV、TDF或TAF；聯(lián)合ADV和LAM／LdT治療者，換用TDF或TAF。NAs治療核苷（酸）類(lèi)似物耐藥挽救治療推薦1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；②病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物主要有HBVDNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe；③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐水平、血磷水平、腎小管功能等；④肝臟無(wú)創(chuàng)纖維化檢測(cè)如肝臟硬度值測(cè)定；⑤當(dāng)ETV和TDF用于肌酐清除率＜50mL／min患者時(shí)，均需調(diào)整劑量；TAF用于肌酐清除率＜15mL／min且未接受透析的患者時(shí)，無(wú)推薦劑量；其余情況均無(wú)需調(diào)整劑量。2.密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。NAs治療的監(jiān)測(cè)3.少見(jiàn)或罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中仍有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全（服用TDF、ADV）、低磷性骨?。ǚ肨DF、ADV）、肌炎／橫紋肌溶解（服用LdT）、乳酸酸中毒等（服用ETV、LdT），應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、肌痛、肌無(wú)力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥并改用其他藥物，同時(shí)給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。4.耐藥監(jiān)測(cè)及處理：隨著強(qiáng)效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs長(zhǎng)期治療出現(xiàn)耐藥發(fā)生率大幅降低。如果在治療過(guò)程中出現(xiàn)HBVDNA定量較治療中最低值升高＞2lgIU／mL，排除依從性問(wèn)題后，需及時(shí)給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測(cè)。NAs治療的監(jiān)測(cè)我國(guó)已批準(zhǔn)Peg-IFN-α和普通干擾素-α用于CHB治療。Peg-IFN-α抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素治療前的預(yù)測(cè)因素：HBVDNA＜2×108IU／mL，ALT高水平［（2～10）×ULN］或肝組織炎癥壞死G2以上，A或B基因型，基線低HBsAg水平（＜25000IU／mL），基線核心抗體定量檢測(cè)（qAnti-HBc）定量高水平，基線信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4（STAT4）為rs7574865，是提示干擾素療效較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Peg-IFN-α治療12周時(shí)的HBVDNA水平、HBsAg定量及其動(dòng)態(tài)變化，可用于預(yù)測(cè)干擾素療效。干擾素-α治療干擾素的不良反應(yīng)及其處理1.流感樣綜合征：發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射干擾素-α或用藥時(shí)服用非甾體抗炎藥。2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109／L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜50×109／L，應(yīng)降低干擾素劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則增加至原量。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109／L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜25×109／L，則應(yīng)暫停使用干擾素。對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療。3.精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等。應(yīng)及時(shí)停用干擾素，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)一步診治。4.自身免疫?。翰糠只颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計(jì)數(shù)減少、銀屑病、白斑病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5.其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽(tīng)力下降、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等，應(yīng)停止干擾素治療。干擾素-α治療干擾素治療的禁忌證1.絕對(duì)禁忌證：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史（具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史）、未能控制的癲疒間、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病，嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。2.相對(duì)禁忌證：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。干擾素-α治療推薦意見(jiàn)9：HBeAg陽(yáng)性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治療。治療1年若HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變，可考慮停藥，延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)（A1）。推薦意見(jiàn)10：HBeAg陽(yáng)性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治療。治療24周時(shí)，若HBVDNA下降＜2lgIU／mL且HBsAg定量＞2×104IU／mL，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（A1）。Peg-IFN-α有效患者的療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周（B1）。推薦意見(jiàn)11：HBeAg陰性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治療，建議HBsAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到后停藥隨訪（A1）。推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)12：HBeAg陰性CHB患者采用Peg-IFN-α抗病毒治療。治療12周時(shí)，若HBVDNA下降＜2lgIU／mL，或HBsAg定量下降＜1lgIU／mL，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs治療（B1）。有效患者治療療程為48周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過(guò)96周（B1）。推薦意見(jiàn)13：代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF或TAF進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療，或采用Peg-IFN-α治療，但需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)（A1）。推薦意見(jiàn)14：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長(zhǎng)期治療，禁用干擾素治療（A1），若必要可以應(yīng)用TAF治療（C1）。推薦意見(jiàn)（一）抗炎、抗氧化、保肝治療HBV感染后導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死是疾病進(jìn)展的重要病理生理過(guò)程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護(hù)肝細(xì)胞等作用，有望減輕肝臟炎癥損傷。對(duì)肝組織炎癥明顯或ALT水平明顯升高的患者，可以酌情使用，但不宜多種聯(lián)合。（二）抗纖維化治療多個(gè)抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用，對(duì)明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確其療程及長(zhǎng)期療效等。其他治療（一）慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)患者的管理慢性HBV攜帶狀態(tài)因處于免疫耐受期，患者肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦進(jìn)行抗病毒治療。慢性HBV攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)HBsAg攜帶狀態(tài)的患者均建議每6～12個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時(shí)進(jìn)行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，及時(shí)啟動(dòng)治療。慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理（二）抗病毒治療過(guò)程中的監(jiān)測(cè)抗病毒治療過(guò)程中的定期監(jiān)測(cè)是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。1.應(yīng)用Peg-IFN-α的患者：血常規(guī)檢查（治療第1個(gè)月每1～2周1次，穩(wěn)定后每月1次），肝臟生物化學(xué)檢查（每月1次），甲狀腺功能和血糖值檢測(cè)（每3個(gè)月1次），HBVDNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe定量檢測(cè)（每3個(gè)月1次），肝臟硬度值測(cè)定（每6個(gè)月1次），腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等（無(wú)肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3個(gè)月1次），必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。2.應(yīng)用NAs類(lèi)藥物的患者：血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBVDNA定量和HBV血清學(xué)標(biāo)志物、肝臟硬度值測(cè)定等，每3～6個(gè)月檢測(cè)1次；腹部超聲檢查和甲胎蛋白等（無(wú)肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3個(gè)月1次）；必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。采用TDF者，每6～12個(gè)月檢測(cè)1次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理（三）抗病毒治療結(jié)束后的隨訪治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的：評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。不論患者在抗病毒治療過(guò)程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBVDNA定量；之后每3個(gè)月檢測(cè)1次，1年后每6個(gè)月檢測(cè)1次。無(wú)肝硬化的患者需每6個(gè)月行1次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等，肝硬化患者需每3個(gè)月檢測(cè)1次，必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。慢性HBV感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理（一）應(yīng)答不佳患者1.CHB患者：采用ETV、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA＞2×103IU／mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療方案（采用ETV者換用TDF或TAF，采用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療。2.乙型肝炎肝硬化患者：采用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA＞2×103IU／mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療方案（采用ETV者可改用TDF或TAF，采用TDF或TAF者可改用ETV），或兩種藥物聯(lián)合使用（ETV聯(lián)用TDF或TAF）。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（二）應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者慢性HBV感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。約20％～50％的HBsAg陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性腫瘤患者，8％～18％的HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性腫瘤患者，在抗腫瘤治療后發(fā)生HBV再激活。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再激活發(fā)生率。建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV、TDF或TAF治療。所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（二）應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者HBsAg陽(yáng)性者應(yīng)盡早在開(kāi)始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前（通常為1周）或最遲與之同時(shí)應(yīng)用NAs抗病毒治療。HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性患者，若HBVDNA陽(yáng)性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療；如果HBVDNA陰性，可每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT水平、HBVDNA和HBsAg，一旦HBVDNA或HBsAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療。HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)高，建議預(yù)防性使用抗病毒藥物治療。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（二）應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測(cè)和停藥原則與普通CHB或肝硬化患者相同。處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染患者，或HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性、需要采用NAs預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)ETV、TDF或TAF治療6～12個(gè)月。對(duì)于應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者，在免疫抑制治療結(jié)束至少18個(gè)月后方可考慮停用NAs。NAs停用后可能會(huì)出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)隨訪12個(gè)月，其間每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)HBVDNA。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（三）妊娠相關(guān)情況處理育齡期及準(zhǔn)備妊娠女性均應(yīng)篩查HBsAg，對(duì)于HBsAg陽(yáng)性者需要檢測(cè)HBVDNA。對(duì)于有抗病毒治療適應(yīng)證患者，可在妊娠前應(yīng)用Peg-IFN-α治療，以期在妊娠前6個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠的避孕措施。若不適合應(yīng)用Peg-IFN-α或治療失敗，可采用TDF抗病毒治療。對(duì)于妊娠期間首次診斷CHB的患者，其治療適應(yīng)證同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開(kāi)始服用抗病毒藥物的CHB孕產(chǎn)婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療，并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況，決定是繼續(xù)原治療方案，還是換用其他NAs或Peg-IFN-α繼續(xù)治療。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（三）妊娠相關(guān)情況處理抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建議繼續(xù)妊娠；若正在服用ETV，可不終止妊娠，建議更換為T(mén)DF繼續(xù)治療；若正在接受干擾素-α治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若決定繼續(xù)妊娠則要換用TDF治療。血清HBVDNA高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期如果HBVDNA定量＞2×105IU／mL，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24～28周開(kāi)始抗病毒治療，應(yīng)用TDF或LdT。應(yīng)用TDF時(shí)，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（三）妊娠相關(guān)情況處理免疫耐受期口服NAs的孕婦，可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個(gè)月后停藥。停藥后17.2％～62％的患者可能發(fā)生肝炎活動(dòng)，且多發(fā)生在24周內(nèi)，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)后監(jiān)測(cè)。可于產(chǎn)后4～6周時(shí)復(fù)查肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及HBVDNA，如肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，則每3個(gè)月復(fù)查1次至產(chǎn)后6個(gè)月，如果乙型肝炎活動(dòng)，建議抗病毒治療。男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問(wèn)題：應(yīng)用干擾素-α治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無(wú)證據(jù)表明NAs治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)（四）兒童患者兒童HBV感染者如果處于免疫耐受期，暫不考慮抗病毒治療。對(duì)于CHB或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療。兒童CHB患者抗病毒治療可明顯抑制HBVDNA復(fù)制，增加ALT復(fù)常率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問(wèn)題。我國(guó)已批準(zhǔn)TAF用于青少年（≥12歲，且體質(zhì)量≥35kg）。Peg-IFN-α-2a可應(yīng)用于≥5歲CHB兒童。ALT升高的HBeAg陽(yáng)性CHB兒童患者可選用有限療程的普通干擾素-α或Peg-IFN-α-2a治療以實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，也可選用ETV、TDF或TAF治療。普通干擾素-α用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次300萬(wàn)～600萬(wàn)單位／m2體表面積，最大劑量不超過(guò)1000萬(wàn)單位／m2體表面積，推薦療程為24～48周；Peg-IFN-α-2a每次劑量180μg／1.73m2體表面積，療程為48周。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)兒童使用核苷（酸）類(lèi)藥的推薦劑量（五）腎功能損傷患者腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)包括以下1個(gè)或多個(gè)因素：失代償期肝硬化、eGFR＜60mL／min、控制不良的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動(dòng)性腎小球腎炎、伴隨使用腎毒性藥物或接受實(shí)體器官移植等。當(dāng)存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)用任何NAs抗病毒過(guò)程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。若應(yīng)用ADV或TDF治療，無(wú)論患者是否存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)，均需定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷水平。慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦ETV或TAF作為一線抗HBV治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用LdT進(jìn)行抗病毒治療，不建議應(yīng)用ADV或TDF。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性的腎移植患者，可選用ETV或TAF作為預(yù)防或治療藥物。由于存在增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，腎移植患者應(yīng)避免使用普通干擾素-α或Peg-IFN-α治療。HBV相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs抗病毒治療，推薦使用ETV或TAF。已應(yīng)用ADV或TDF抗病毒治療的患者，當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議改用ETV或TAF。特殊人群抗病毒治療的推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)15：CHB患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療48周，若HBVDNA＞2×103IU／mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療（B1）。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周，若HBVDNA＞2×103IU／mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs治療（應(yīng)用ETV者換用TDF或TAF，應(yīng)用TDF或TAF者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用）（C2）。推薦意見(jiàn)16：所有接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc（A1）。對(duì)于HBsAg陽(yáng)性者，在開(kāi)始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周或同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療（A1），應(yīng)用ETV、TDF或TAF（B1）。對(duì)于HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療（B1）。推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)17：慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時(shí)，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF治療（B1）。推薦意見(jiàn)18：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF治療（B1）。若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF治療（C2）。推薦意見(jiàn)19：妊娠中后期HBVDNA定量＞2×105IU／mL，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開(kāi)始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療（A1）。免疫耐受期孕婦可于產(chǎn)后即刻或1～3個(gè)月停藥。應(yīng)用TDF治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（C2）。停藥后應(yīng)至少每3個(gè)月檢測(cè)肝臟生物化學(xué)和HBVDNA等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6個(gè)月，發(fā)生肝炎活動(dòng)者應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療（A2）。推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)20：對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問(wèn)題。1歲及以上兒童可考慮普通干擾素-α治療，2歲及以上兒童可選用ETV或TDF治療，5歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a，12歲及以上兒童可選用TAF治療（A1）。推薦意見(jiàn)21：慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦ETV或TAF作為一線抗HBV治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用LdT進(jìn)行抗病毒治療，不建議應(yīng)用ADV或TDF（B1）。對(duì)于存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB患者，應(yīng)用任何NAs抗病毒過(guò)程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。已應(yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議改用ETV或TAF（B1）。推薦意見(jiàn)（六）HBV和HCV合并感染患者所有HBsAg陽(yáng)性者都應(yīng)篩查抗-HCV，如為陽(yáng)性，則需進(jìn)一步檢測(cè)HCVRNA定量。HCVRNA定量陽(yáng)性者均需應(yīng)用直接抗病毒藥物（DAA）治療。此類(lèi)患者有發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用抗HCV治療期間和停藥后3個(gè)月內(nèi)，建議聯(lián)合ETV、TDF或TAF抗病毒治療并密切監(jiān)測(cè)。HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者應(yīng)用DAA治療丙型