克唑替尼治療nsclc臨床數(shù)據(jù)解讀課件

克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌臨床數(shù)據(jù)解讀2012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification個(gè)體化治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點(diǎn)的治療方法

。個(gè)體化治療發(fā)展至今，隨著克唑替尼的上市，未來非小細(xì)胞肺癌將進(jìn)入分子亞型時(shí)代Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2非小細(xì)胞肺癌的最新分子亞型

——ALK陽性非小細(xì)胞肺癌腺癌鱗癌大細(xì)胞癌未知傳統(tǒng)觀點(diǎn)未知KRAS突變EGFR突變BRAF突變ALK重排MEK突變PIK3CA突變HER2突變ROS1融合RET易位MET擴(kuò)增亞裔肺腺癌患者突變圖譜87%患者已有可知驅(qū)動(dòng)基因81%的驅(qū)動(dòng)基因已有明確的靶向抑制劑66%患者可接受已上市藥物的個(gè)體化靶向治療2007年首次報(bào)道了染色體2p的倒位，造成棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4(EML4)的N-端與ALK的激酶區(qū)融合。EML4EML4–ALK變異1HELP1496981WDBasic14961059110581620TMKinaseALKSodaetal.,Nature2007;448:561-567非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的EML4-ALK

融合激酶V1E13;A20E20;A20E20ins18;A20E6;A20E6ins33;A20E14;ins11del49A20T3;A20KI24;A20KI15;A20E6;A19E2;A20E2;ins117A20E3;ins69A20E14;del12A20E14;del36A20E17;ins30A20E17ins61;ins34A20E15del19;del20A20E18;A20V2V3aV3bV4V5bV5aV7V6V8aV8b“V5”“V4”E17ins68;A20EML4-ALKKIF5B-ALKTFG-ALKKI17;A20ALK-PTPN3KLC1-ALKKL9;A20ALKKinasedomain在非小細(xì)胞肺癌中已確定了幾種EML4-ALK

融合變異體，并證明其具有功能活性。轉(zhuǎn)化需要ALK酪氨酸激酶的活性。證據(jù)表明ALK抑制劑可致體內(nèi)腫瘤縮小

，提示癌基因依賴，可以作為潛在的靶點(diǎn)。Ouetal.,Oncologist2012;2012;17:1351-75非小細(xì)胞肺癌中的EML4-ALK

融合ALK激酶結(jié)構(gòu)域ALKpositive

definesanuniquesubtypeofNSCLC55%12%4ALK

克唑替尼

(n=30)ALK

對照

(n=23)中位生存期，月NR6

1年生存期,%

7044

WT/WT對照

(n=125)11472年生存期,%

5512

32克唑替尼治療的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者和無克唑替尼治療史的對照患者的生存期Shawetal.,LancetOncol2011;2:1004-1200%20%40%60%80%100%1232/3線克唑替尼治療HR=0.49,p=0.02總生存期（年）目錄克唑替尼II期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼III期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的熱點(diǎn)問題解讀ALK陽性患者的優(yōu)勢人群其他靶點(diǎn)（ROS1&c-MET）一線or二線目錄克唑替尼II期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼III期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的熱點(diǎn)問題解讀其他靶點(diǎn)（ROS1&c-MET）ALK陽性患者的優(yōu)勢人群一線or二線PROFILE10011

N=149*PROFILE10052

N=261**最佳總體緩解

(n)

完全緩解

34

部分緩解84151

病情穩(wěn)定4369

疾病進(jìn)展

619

其他?716客觀緩解率

(CR+PR)61%(95%CI:52%,69%)60%(95%CI:54%,66%)緩解持續(xù)時(shí)間,中位數(shù)49.1周45.6周治療持續(xù)時(shí)間,中位數(shù)43.1周48.0周中位無進(jìn)展生存期

9.7個(gè)月

(95%CI:7.7,12.8)8.1個(gè)月

(95%CI:6.8,9.7)第12個(gè)月的總生存期概率75%

(95%CI:66,82)67%

(95%CI:60,72)*143例患者的緩解可評估；6例患者由于基線評估不充分不可評估。**259例患者的緩解可評估；2例患者由于基線評估不充分不可評估。按照RECIST版本1.0評估PROFILE1001。按照RECIST版本1.1評估PROFILE1005。?包括“不能確定”和“早期死亡”。PROFILE1001&1005：療效保持一致CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PDPROFILE10052 PD SD PR CR10080–100–80–60–40–200604020相對于基線增加或下降(%)PROFILE10011–100 PD SD PR CR10080604020

–80–60–40–200相對于基線增加或下降(%)++N=成熟人群中240例患者，不包括早期死亡、緩解情況不能確定和非可測量疾病的患者。+,根據(jù)RECIST版本1.1，包括淋巴結(jié)作為靶病灶時(shí)，完全緩解可包括相對于基線＜100%的最佳變化N=133,不包括早期死亡、緩解不能確定和非可測量疾病的患者。按患者分類的克唑替尼治療的腫瘤緩解情況CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;13:1011-1019Kimetal.,ESMO2012;Abstract1230PD不良事件所有等級?級眼病視力障礙2225(58%)1(<1%)胃腸道疾病嘔吐惡心腹瀉便秘食管疾病2消化不良157(41%)208(54%)160(42%)111(29%)24(6%)19(5%)3(<1%)2(<1%)2(<1%)000一般疾病水腫2疲勞2104(27%)86(22%)06(2%)血液和淋巴系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞減少白細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞減少貧血39(10%)17(4%)9(2%)6(2%)26(7%)2(<1%)8(2%)1(<1%)總體不良事件:PROFILE1001/1005(N=386)1的匯總數(shù)據(jù)CHMP/EU標(biāo)簽文件目錄克唑替尼II期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼III期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的熱點(diǎn)問題解讀其他靶點(diǎn)（ROS1&c-MET）ALK陽性患者的優(yōu)勢人群一線or二線研究設(shè)計(jì)Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR主要入選標(biāo)準(zhǔn)ALK+

根據(jù)中心FISH檢測aIIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌1種既往化療

(以鉑為基礎(chǔ))ECOGPS0?2可測量的疾病允許治療過的腦轉(zhuǎn)移患者參加N=318克唑替尼

250mgBIDPO,21天的療程(n=159)培美曲塞

500mg/m2

或多西他賽

75mg/m2

IV,第1天,21天療程(n=159)PROFILE1007:NCT00932893終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(RECIST1.1,獨(dú)立放射學(xué)評審)次要終點(diǎn)ORR,DCR,DROS安全性患者報(bào)告的結(jié)局

(EORTCQLQ-C30,LC13)隨機(jī)化轉(zhuǎn)換到PROFILE1005的克唑替尼治療a利用標(biāo)準(zhǔn)ALK

斷裂分離FISH檢測測定ALK狀態(tài)b分層因素:ECOGPS(0/1vs2),腦轉(zhuǎn)移(有/無),以及既往EGFRTKI(是/否)b基線特征Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR克唑替尼(n=173)化療

(n=174)年齡，歲中位數(shù)(范圍e)51(22?81)49(24?85)性別,n(%)男女75(43)98(57)78(45)96(55)種族,n(%)高加索人亞洲人其他90(52)79(46)4(2)91(52)78(45)5(3)吸煙狀態(tài),an(%)從不吸煙者曾經(jīng)吸煙者目前吸煙者108(62)59(34)5(3)111(64)54(31)9(5)組織學(xué),bn(%)腺癌非腺癌164(95)5(3)164(94)7(4)ECOGPS,an(%)01272(42)84(49)16(9)65(37)95(55)14(8)腦轉(zhuǎn)移,n(%)有無60(35)113(65)60(35)114(66)A克唑替尼的數(shù)據(jù)缺失(n=1);7例患者數(shù)據(jù)缺失(克唑替尼,n=4;化療,n=3)

克唑替尼(n=173)化療(n=174)事件,n(%)100(58)127(73)中位數(shù),個(gè)月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P<0.0001主要終點(diǎn):獨(dú)立放射學(xué)評審的

無進(jìn)展生存期(ITT人群)Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR無進(jìn)展生存期的概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25時(shí)間(月) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0有風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)克唑替尼化療aRECISTv1.1;bITT人群;c經(jīng)治療人群依據(jù)獨(dú)立放射學(xué)評審的客觀緩解率a

Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR65.319.5ORR(%)客觀緩解率:3.4(95%CI:2.5-4.7);P<0.0001克唑替尼(n=173b)化療(n=174b)806040200治療65.729.36.9克唑替尼(n=172c)培美曲塞(n=99c)多西他賽(n=72c)治療806040200

克唑替尼(n=173)化療a(n=174)事件,n(%)49(28)47(27)中位數(shù),月20.322.8HR(95%CI)1.02(0.68-1.54)bP0.5394總生存期的中期分析Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRa111例患者轉(zhuǎn)換到PROFILE1007外的克唑替尼治療

b利用等級保存結(jié)構(gòu)失敗時(shí)間法進(jìn)行治療轉(zhuǎn)換調(diào)整后的危害比

:0.83(0.36-1.35) 173 129 83 37 11 1 0 174 129 84 34 10 0有風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)克唑替尼化療存活概率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30時(shí)間(月)兩組之間差異≥5%在≥15%的患者中出現(xiàn)的任何原因?qū)е碌某Ｒ姴涣际录Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR克唑替尼(n=172),n(%)化療(n=171),n(%)任何等級?級任何等級?級視覺障礙b103(60)0(0)16(9)0(0)腹瀉103(60)0(0)33(19)1(1)惡心c94(55)2(1)64(37)1(1)嘔吐c80(47)2(1)30(18)0(0)便秘73(42)4(2)39(23)0(0)轉(zhuǎn)氨酶升高b66(38)27(16)25(15)4(2)水腫b54(31)0(0)27(16)0(0)上呼吸道感染b44(26)0(0)22(13)1(1)味覺異常44(26)0(0)16(9)0(0)頭暈b37(22)1(1)14(8)0(0)疲勞46(27)4(2)57(33)7(4)脫發(fā)14(8)0(0)35(21)0(0)呼吸困難b,d23(13)7(4)32(19)5(3)皮疹15(9)0(0)29(17)0(0)在較暗光線下，邊緣視野可見光的“拖尾”

(例如：黎明或黃昏)1重影或后像2克唑替尼治療的特有視覺異常1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs25012.Solomonetal.,ECCO-ESMO2011;Abs3030在較暗光線下，視野邊緣出現(xiàn)影象暫留

與客觀存在光源無關(guān)的閃光強(qiáng)對比圖像

翻動(dòng)對準(zhǔn)（例如：條紋）患者報(bào)告的結(jié)局

肺癌癥狀加重時(shí)間aShawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR

克唑替尼(n=162)化療(n=151)事件,n(%)91(56)111(74)中位數(shù),月5.61.4HR(95%CI)0.54(0.40to0.71)P<0.0001概率(%)100806040200 0 4 8 12 16 20 24時(shí)間(月) 162 71 40 17 9 2 0 151 30 13 3 1 1 0有風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)克唑替尼化療a胸痛、咳嗽和呼吸困難的復(fù)合終點(diǎn)PROFILE1007是第一項(xiàng)在晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者中比較克唑替尼和標(biāo)準(zhǔn)化療的隨機(jī)III期試驗(yàn)既往治療過的晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者中，與單一藥物化療相比，克唑替尼治療顯著延長無進(jìn)展生存期并改善客觀緩解率與單一藥物化療相比，克唑替尼具有不同的副作用，并且一般可耐受和可管理與化療相比，克唑替尼與肺癌癥狀和生活質(zhì)量相對于基線的顯著較大改善有關(guān)Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PRPROFILE1007總結(jié)和結(jié)論(1)目錄克唑替尼II期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼III期臨床數(shù)據(jù)克唑替尼治療ALK陽性NSCLC的熱點(diǎn)問題解讀其他靶點(diǎn)（ROS1&c-MET）ALK陽性患者的優(yōu)勢人群一線or二線其他靶點(diǎn)（ROS1&c-MET）克唑替尼:c-MET,ALK和ROS1的

小分子酪氨酸激酶抑制劑Cuietal.JMedChem2011;54:6342-6363andPfizerdataonfile激酶IC50(nM)平均值*選擇系數(shù)c-MET8–ALK40-605-8XROS1607XRON8010XAxl29434X32237XTie-244852XTrkA58067XTrkB39946XAbl1,159166XIRK2,887334XLck2,741283XSky>10,000>1,000XVEGFR2>10,000>1,000XPDGFR

>10,000>1,000X克唑替尼(PF-02341066)與c-MET結(jié)合的共晶機(jī)構(gòu)第-7天第25天CTPET*后繼研究中定義MET擴(kuò)增的臨界值降低到CEP≥2.2。

IV期NSCLC,一線方案后的進(jìn)展ALK

陰性,但是MET

擴(kuò)增很高(CEP≥5.0*)開始克唑替尼250mgb.i.d.治療Ouetal.,JThoracOncol2011;6:942-946MET-擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌中

克唑替尼活性的初步證據(jù)~1%非小細(xì)胞肺癌病例中出現(xiàn)(還在一些GBM和膽管癌中發(fā)現(xiàn))腺癌組織學(xué)顯示年輕從不吸煙者和輕度吸煙者中存在大量ROS1重排與其他致癌驅(qū)動(dòng)因子不重疊Bergethonetal.,JClinOncol2012;30:863-70Takeuchietal.,NatMed2012;18:378-81非小細(xì)胞肺癌中ROS1重排TPM3-ROS1SDC4-ROS1CD74-ROS1EZR-ROS1LRIG3-ROS1ROS1SLC34A2-ROS1晚期ROS1+非小細(xì)胞肺癌可評估患者中

的腫瘤緩解總結(jié)*Ouetal.,ESMO2012.Abstract1191PD*緩解可評估人群不包括早期死亡/緩解不能確定的患者（n=19）。?腫瘤ROS1FISH陽性，但是ROS1融合基因表達(dá)陰性。?表明疾病進(jìn)展的第一次掃描前，克唑替尼停藥＞6周。+,繼續(xù)治療。對于繼續(xù)治療的患者，緩解/病情穩(wěn)定的持續(xù)時(shí)間是指第一次記錄到腫瘤緩解/第一次用藥到最后一次可用的治療期間的掃描之間的時(shí)間。對于停止用藥的患者，持續(xù)時(shí)間是指到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。持續(xù)時(shí)間以周為單位表示。截止2012年8月20日，數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)。相對于基線的最佳變化(%)PD最佳總體緩解SDPRCR80+54+44+16+44+1845+36+10+28+??7+1215+8+25+43+2479總體緩解率=50%

n=20可評估緩解;1例完全緩解和9例部分緩解疾病控制率=第8周70%100806040200–20–40–60–80–100優(yōu)勢人群優(yōu)勢人群輕微/從未吸煙患者腺癌EGFR野生型年輕患者（<60歲）無性別差異病理學(xué)特征實(shí)性腺癌印戒細(xì)胞癌大部分ALK陽性NSCLC患者均為輕微/從未吸煙EML4-ALKMGHdataonfile~90%~10%與EGFR突變?nèi)巳合啾?，ALK融合人群年齡更輕東亞裔、腺癌、不吸煙患者的驅(qū)動(dòng)基因圖譜克唑替尼優(yōu)勢人群=A