抗高血壓藥物賴諾普利研究文獻(xiàn)檢索

制藥工程〔綠色制藥〕專業(yè)《文獻(xiàn)檢索與專利》課程檢索報告與綜述論文題目抗高血壓藥物賴諾普利研究進(jìn)展姓名學(xué)號班級指導(dǎo)教師完成時間：2015年06月摘要高血壓作為一種慢性疾病，對人類健康造成了嚴(yán)重威脅。而賴諾普利作為一類作用效果良好的抗高血壓藥物一直受到大量關(guān)注。本文重點介紹了其作用機理、根本情況以及合成路線，并對合成路線進(jìn)行了比擬分析。為今后賴諾普利的研究和抗高血壓藥物的開展打下了根底。關(guān)鍵詞：賴諾普利高血壓合成抗高血壓藥物ABSTRACTHypertension,asachronicdisease,isaseriousthreattohumanhealth.Lisinoprilisakindofgoodeffectanti-hypertensindrugs,whichhasbeenreceivedalotofattention.Inthispaper,themechanism,thebasicsituationandtherouteofsynthesisaboutlisinoprilareintroduced.Andthesyntheticroutewascomparedandanalyzed.Thispaperlaysafoundationforthefutureresearchoflisinoprilandantihypertensivedrugdevelopment.KEYWORDSLisinoprilHypertensionSynthesisAntihypertensivedrugs目錄TOC\o"1-3"\h\u609摘要 =1\*ROMANI15067第一局部檢索報告 185401、檢索思路 1118042、檢索結(jié)果和分析 118605第二局部文獻(xiàn)綜述 227530第一章、高血壓的根本介紹 2306641.1高血壓的定義 2282861.2高血壓患病現(xiàn)狀 226231.3高血壓的病理特征 31921.4抗高血壓的應(yīng)用現(xiàn)狀 39118第二章賴諾普利的發(fā)現(xiàn) 5155702.1賴諾普利治療高血壓的理論依據(jù) 5278982.2賴諾普利的根本情況 59637第三章賴諾普利制備工藝的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀 7109893.1合成方法一 7115663.2合成方法二 9205553.3合成方法三 1022413.4合成方法四 11234653.5合成方法五 1223093.6合成方法六 13322353.7合成方法七 1468433.8總結(jié) 15149653.9參考文獻(xiàn) 1632445學(xué)習(xí)心得體會及自我評價 17第一局部檢索報告1、檢索思路首先是對高血壓及抗高血壓藥物的檢索，這一方面主要是通過網(wǎng)絡(luò)搜索引擎的手段，比方說百度、谷粉搜搜，這些網(wǎng)站上對高血壓都有比擬通俗易懂的解釋，而且有比擬新的與高血壓疾病有關(guān)的信息，但是缺乏專業(yè)性和可信度。所以還是要通過一些數(shù)據(jù)庫對高血壓疾病和藥物進(jìn)行進(jìn)一步搜索。我主要選擇了幾個常用的中文數(shù)據(jù)庫，輸入了相應(yīng)的關(guān)鍵詞針對中國高血壓的患病情況做了更科學(xué)的了解。然后是對賴諾普利這種藥物及其合成途徑進(jìn)行檢索和探究。根據(jù)以往的檢索經(jīng)歷，學(xué)位論文中包含的信息量是最大的，中文數(shù)據(jù)庫中的文章是最易懂的。因此我第一步直接搜索了三大中文數(shù)據(jù)庫，以賴諾普利為關(guān)鍵詞搜索相應(yīng)學(xué)位論文。但是學(xué)位論文存在的比擬大的問題是其中的信息可能不太新，所以我對時間做了限定后再在中文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。第二步，主要集中在外文數(shù)據(jù)庫的檢索，以lisinopril為主要關(guān)鍵詞，在ScienceDirect、Webofscience進(jìn)行搜索。第三步，閱讀已經(jīng)查到的文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)提供的參考文獻(xiàn)以及相關(guān)信息進(jìn)行再一次搜索，因為讀完文獻(xiàn)之后發(fā)現(xiàn)賴諾普利的合成還是比擬多的，而且很大一局部都涉及到了相關(guān)的專利，所以這次主要是針對專利的檢索，專利的檢索主要通過了網(wǎng)絡(luò)搜索引擎，比方說：drugfuture、佰騰等網(wǎng)站，以及知網(wǎng)和萬方的專利數(shù)據(jù)庫。第四步，在SCIFinder上檢索以lisinopril為產(chǎn)物的合成方法，查看是否有遺漏的。進(jìn)行進(jìn)一步補充和完善。2、檢索結(jié)果和分析數(shù)據(jù)庫檢索策略檢索結(jié)果選擇參考文獻(xiàn)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫標(biāo)準(zhǔn)檢索：高血壓現(xiàn)狀中國專利數(shù)據(jù)庫賴諾普利國外專利數(shù)據(jù)庫lisinopril107條記錄162[1]、[3]、[2][18]無維普數(shù)據(jù)庫根本檢索：賴諾普利406條記錄無萬方數(shù)據(jù)庫學(xué)術(shù)論文：高血壓現(xiàn)狀〔藥物〕學(xué)位論文：賴諾普利專利：賴諾普利3252記錄34條記錄42[2]、[5]、[6][22][21]在檢索過程中，萬方數(shù)據(jù)庫中的幾篇文獻(xiàn)還是很有參考價值的，而一些外文數(shù)據(jù)庫中的英文文獻(xiàn)由于比擬難懂可能會存在遺漏的問題。發(fā)現(xiàn)webofscience中的文獻(xiàn)雖然比擬多，但是相關(guān)性不高，用的也比擬少，而且比擬多的文獻(xiàn)是通過其它文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)得到的，直接搜索就能得到有用文獻(xiàn)的幾率還是不是很高的。最后有些文獻(xiàn)忘記是從哪個數(shù)據(jù)庫下的了，也只能作罷。在檢索的時候要有記錄的好習(xí)慣！所參考的外文文獻(xiàn)主要是一些專利期刊，通過網(wǎng)絡(luò)索引所獲得的。所以外文數(shù)據(jù)的檢索過程就不一一贅述了。寫這篇綜述主要利用了一篇山東大學(xué)的碩士學(xué)位論文，以這篇論文和其參考文獻(xiàn)為基點不斷擴(kuò)大搜索范圍，得到想要的相關(guān)性更強的文獻(xiàn)。在外文數(shù)據(jù)庫中主要搜了一些引用頻次比擬高的文獻(xiàn)，所以不是特別新，但相關(guān)性比擬高。SCIFinder雖然比擬好用，但是里面的文獻(xiàn)沒有方法查看，這也是挺遺憾的。第二局部文獻(xiàn)綜述第一章、高血壓的根本介紹1.1高血壓的定義高血壓是一種動脈血壓升高的慢性病癥。血壓的升高使心臟推動血液在血管內(nèi)循環(huán)時的負(fù)擔(dān)增大。血壓有兩種，收縮壓和舒張壓，分別為心臟跳動時肌肉收縮或舒張時的測量值。正常靜息血壓范圍為收縮壓100–140毫米汞柱mmHg〔最高讀數(shù)〕和舒張壓60–90毫米汞柱mmHg〔最低讀數(shù)〕。2005年《中國高血壓防治指南》，我國高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在未服用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg。測量3次非同日血壓均符合上述標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷為高血壓?；颊呒韧懈哐獕翰∈罚壳罢哐獕核?，血壓已低于140/90mmHg，也應(yīng)診斷為高血壓[1]。1.2高血壓患病現(xiàn)狀高血壓是一種常見病的心血管疾病，其發(fā)病率隨著年齡增加而升高，是各種心、腦血管疾病的重要危險因素之一[2]。高血壓作為威脅人類健康的頭號殺手，是引起心肌梗死、腦血管意外等疾病的首要因素，已經(jīng)成為全世界的重大公共衛(wèi)生問題[3]。高血壓的發(fā)病率在世界各國都很高，在興旺國家中發(fā)病率更高，在歐美國家中約占10%～20%。根據(jù)2002年衛(wèi)生部調(diào)查資料顯示，我國約有1.6億的高血壓患者，成人高血壓患病率18.8%。，按2006年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，估算目前我國約有2億高血壓患者，每10個成年人中就有2人患高血壓，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5[8]。我國人群高血壓流行有兩個比擬明顯的特點：從南方到北方，高血壓患病率遞增；不同民族之間高血壓患病率存在一些差異。我國大多數(shù)高血壓患者發(fā)病的主要危險因素是不健康的飲食習(xí)慣造成，高鈉、低鉀膳食，從而導(dǎo)致超重和肥胖，這無疑會造成高血壓患病率只高不低。而且，根據(jù)我國2次較大規(guī)模高血壓患者知曉率、治療率和控制率抽樣調(diào)查，能夠發(fā)現(xiàn)高血壓患者總體的知曉率、治療率和控制率明顯較低，分別低于50%、40%和10%。說明人們對高血壓的防治意識薄弱。我國人群監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，心腦血管死亡占總死亡人數(shù)的40%以上，其中高血壓是首位危險因素，每年300萬例心血管死亡中至少一半與高血壓有關(guān)。由此，能夠看出在我國高血壓的防治迫在眉睫，相關(guān)藥物的研發(fā)亟需進(jìn)行。1.3高血壓的病理特征高血壓可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。高血壓作為主要臨床表現(xiàn)而病因不明的稱原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病，約占所有高血壓病人的90%。在某些疾病中(腎病、內(nèi)分泌疾病、動脈炎癥及狹窄、腦部病變)，高血壓只是其臨床病癥之一，稱繼發(fā)性高血壓或病癥性高血壓。高血壓病分三期，各期患者血壓均高于正常水平，但第一期臨床無心腦腎表現(xiàn);有以下一項者(左室肥大、眼底動脈狹窄、蛋白尿)即為第二期;第三期血壓穩(wěn)定性增高，同時出現(xiàn)內(nèi)臟器官的病理改變(眼底、心臟、腎、腦血管改變)。由于高血壓病的不同類型和病情開展的不同階段，可有輕重不一，錯綜復(fù)雜的各種臨床表現(xiàn)。早期病人的臨床病癥往往不很明顯，在體檢時才被發(fā)現(xiàn)高血壓。最早病人的血壓上升，一般是收縮壓和舒張壓同時升高，并且大局部病人的波動性較大，常受精神和勞累等因素影響，在適當(dāng)休息后可恢復(fù)到正常范圍。臨床上常見的病癥有頭痛、頭暈、耳鳴、健忘、失眠、乏力、心悸等一系列神經(jīng)功能失調(diào)的表現(xiàn)。病癥的輕重和血壓的上下不成比例。當(dāng)病情不斷開展，至中、晚期時，那么血壓增高可趨向于穩(wěn)定在一定范圍，尤其以舒張壓增高更為明顯。由于全身細(xì)小動脈長期反復(fù)痙攣，以及脂類物質(zhì)在管壁沉著引起管壁硬化，可造成心、腦、腎等重要臟器的缺血性病變[4]。1.4抗高血壓的應(yīng)用現(xiàn)狀目前高血壓的控制主要依靠藥物。在血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中任何一個部位都可能被藥物影響而使血壓降低，抗高血壓藥物就是根據(jù)作用于一個或多個系統(tǒng)器官而發(fā)揮不同作用的而到達(dá)治療目的的。根據(jù)抗高血壓藥物主要作用的部位不同將其分為6大類:利尿藥，β-受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ATI)，α-受體阻滯劑。下面對這幾種藥物的作用機理進(jìn)行簡單介紹：1.利尿藥所有利尿藥的降血壓作用都是為了排鈉利尿的增加，使血漿容量、細(xì)胞間液容量下降，靜脈回心血量和心排出量降低，從而使血壓得到降低[5]。2.β-受體阻滯劑β-受體阻滯劑通過減輕交感神經(jīng)活性和全身血流自動調(diào)節(jié)機制降低血壓。世界衛(wèi)生組織國際高血壓病協(xié)會〔WHO/ISH〕1999年在制定的理想降壓聯(lián)合方案中推薦β-受體阻滯劑和雙氫吡啶鈣拮抗劑，β-受體阻滯劑和α-受體阻滯劑、利尿劑聯(lián)合應(yīng)用可有效防治高血壓，并逆轉(zhuǎn)左室肥厚[6]。3.鈣通道阻滯劑這類藥物選擇性的阻滯鈣離子經(jīng)鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低；使平滑肌細(xì)胞松弛，血管擴(kuò)張，降低外周血管阻力而起到降壓作用[7]。4.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〔ACEI〕已應(yīng)用于臨床20余年，多個大規(guī)模臨床試驗證實能有效的降低血壓，聯(lián)合利尿劑效果更佳。其作用機制是抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用。在歐美國家人群中進(jìn)行了大量的大規(guī)模臨床試驗，結(jié)果顯示此類藥物對于高血壓患者具有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點事件預(yù)防作用［8］。本文研究的賴諾普利就屬于ACEI。5.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑目前的血管緊張素Ⅱ〔AngⅡ〕受體有四種亞型：AT1、AT2、AT3、AT4，研究說明，AngⅡ的主要生理藥理作用是通過G蛋白偶聯(lián)的AT1受體起作用的。AT1受體拮抗劑通過與組織的AT1受體結(jié)合，完全阻斷AngⅡ直接收縮血管〔包括非ACE途徑生成的AngⅡ〕的作用，降低外周血管阻力；通過抑制醛固酮的分泌，減少腎小管的水鈉重吸收，使血壓下降；通過抑制AngⅡ的促血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞的增殖作用，防止血管壁增厚和心肌肥厚[9]。6.α-受體阻斷劑α-受體阻斷劑能選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜的α-受體，使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致外周血管阻力下降及回心血量減少，從而降低收縮壓和舒張壓[6]。以上是治療高血壓的主要幾類藥物，每類藥物都有自身的優(yōu)點及相應(yīng)缺點，高血壓患者應(yīng)根據(jù)自身特點和自身情況有選擇的進(jìn)行治療。第二章賴諾普利的發(fā)現(xiàn)2.1賴諾普利治療高血壓的理論依據(jù)賴諾普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。它可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶〔ACE〕，ACE可催化血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管收縮肽，即血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。抑制ACE可使血管緊張素Ⅱ濃度降低從而使升壓作用及醛固酮分泌下降。后者的降低導(dǎo)致血清鉀的升高。賴諾普利主要通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)降低血壓，同時賴諾普利亦對低腎素性高血壓有降壓作用。ACE和可以降解緩激肽〔一種血管擴(kuò)張肽〕的激肽酶Ⅱ相同,可降解生成緩激肽，故ACE抑制劑可使循環(huán)中緩激肽水平增加,但增加血液內(nèi)緩激肽水平是否與賴諾普利的降壓功能有關(guān)仍待說明。既往研究顯示,除有降壓作用外,賴諾普利還有降低左心室重量指數(shù)(LVMI)、改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及顯著降低尿白蛋白排泌率等作用[10]。2.2賴諾普利的根本情況【中文品名】賴諾普利

【藥效類別】抗高血壓藥

【通用藥名】LISINOPRIL

【別名】苯丁酸賴脯酸，Acemin,Acerbon，Alapril,Carace，Cipril,ICI-209K,Irumed,L-154826,Lisopress,Longes,MK-521,Novatec,Prinil,Prinivil，Sinopril,Tensopril,Vivatec,Zestril

【化學(xué)名稱】N-{N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰}-L-脯氨酸。

【CA登記號】[76547-98-3]、[83915-83-7](二水合物)

【結(jié)構(gòu)式】【分子式】C21H31N3O5·2H2O

【分子量】441.50

【開發(fā)單位】Merck(美國)

【首次上市】1988年，新西蘭【性狀】為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，微有引濕性。mp159~160℃。[α]D25-23.3°(C=1,CH3OH)【溶解性】在水中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇或三氯甲烷中幾乎不溶。【貯藏】遮光，密封保存?！局苿抠囍Z普利片、賴諾普利膠囊?！居猛尽垦芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。用于治療高血壓和充血性心力衰竭。也可在給予洋地黃及利尿藥時用作輔助藥。本品具有持續(xù)時間長，用量小，生物利用度高，降壓作用平穩(wěn)且對心臟無直接作用等特點。賴諾普利為第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，商品名分別為Prinivil和Prinzide的賴諾普利藥及其加氫氯噻嗪的復(fù)方制劑是由美國默克公司生產(chǎn)研制的，于1987年在美國上市。賴諾普利具有強力血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制作用，起效快，作用時間長，每日服藥1次即可。賴諾普利對心衰患者可降低肺楔壓，增加心搏出量，增加左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能?？稍黾幽I血流量，降低腎血管阻力，增加腎小球濾過率。單用或與其他藥物合用治療其他抗高血壓藥治療無效的各種程度的高血壓病和腎性高血壓，也可單用或與洋地黃、利尿劑合用治療充血性心力衰竭。還可作為急性心肌梗死后血流動力學(xué)穩(wěn)定者的輔助治療。賴諾普利與其他抗高血壓藥物相比，它具有以下特點：一是親水性強，對細(xì)胞親合力大；二是藥效持續(xù)時間長。降低收縮和舒張壓的谷峰比高，降壓作用比擬平穩(wěn)；三是唯一不經(jīng)過肝臟代謝和生物轉(zhuǎn)化即有活性的治療高血壓的藥物，副作用小，特別適用于肝功能不全的高血壓患者。由于賴諾普利市場前景十分好，國外有許多醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)紛紛開展其生產(chǎn)技術(shù)的研究。其中，印度的HETERO公司和以色列的TEVO公司等企業(yè)成功研發(fā)了較為先進(jìn)的賴諾普利生產(chǎn)技術(shù)。目前賴諾普利合成存在的主要問題是工藝條件苛刻，操作平安系數(shù)小，整個工藝路線較長，產(chǎn)品得率低、生產(chǎn)本錢高等問題。國內(nèi)由于受技術(shù)瓶頸的制約，賴諾普利藥物合成本錢居高不下，與國外同類產(chǎn)品相比缺乏競爭力。因此，研發(fā)一條生產(chǎn)本錢低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，具備國際競爭力的工藝路線是我國生產(chǎn)ACEI藥物亟待解決的緊迫任務(wù)。下面就賴諾普利制備工藝國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析和討論。第三章賴諾普利制備工藝的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在抗高血壓藥物市場中，ACEI是一類不可替代的產(chǎn)品，賴諾普利作為ACEI家族中的優(yōu)秀代表，化學(xué)家對它的合成方法也做了大量的研究。根據(jù)賴諾普利的結(jié)構(gòu)特點，對其進(jìn)行逆合成分析，可以發(fā)現(xiàn)賴諾普利有兩種根本的逆合成分析切斷法。查閱大量文獻(xiàn)后能夠發(fā)現(xiàn)，賴諾普利的合成策略主要集中在切斷法A上，這是由于它能夠利用天然氨基酸L-賴氨酸和L-脯氨酸引入所需手性中心，利用可靠的立體選擇性反響構(gòu)建新手性中心。而切斷法B那么涉及其他特殊原料[11]。切斷法A根據(jù)賴諾普利結(jié)構(gòu)中各基團(tuán)的引入順序又可以分為兩大類：先合成二肽，然后羧烷基結(jié)合；羧烷基先和L-賴氨酸縮合，然后與脯氨酸結(jié)合。在以下合成方法中合成方法一到四是屬于第一類的，而合成方法五和六是屬于第二類，合成方法七是通過切斷法B實現(xiàn)的。下面對所查到的文獻(xiàn)合成方法進(jìn)行一一論述。3.1合成方法一根據(jù)文獻(xiàn)[12-13]報道(Scheme1)N2-芐氧羰基-N6-叔丁氧羰基-L-賴氨酸，L-脯氨酸和芐酯鹽酸鹽在三乙胺和DCC存在下縮合成N-肽化合物，再用Pd/C催化加氫，脫去芐氧羰基和羰基得到化合物。然后再與2-氧代-4苯丁酸反響，以氰基硼氫化鈉為復(fù)原劑復(fù)原，再用Dowex50(H+)離子交換樹脂，LH-20柱別離得到粗品，其中RSS50%，SSS50%。最后，用200-325目XAD-2聚苯乙烯樹脂別離得到賴諾普利，用甲醇/醋酸酯精制，未報道收率，在精制前的總收率為5.7%〔以L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽計算〕Scheme1Scheme1這種合成方法的報道時間比擬早，在之后也有相關(guān)文獻(xiàn)的效仿,比方說氰基硼氫化鈉復(fù)原之后直接水解得到產(chǎn)物。雖然這種合成方法比擬經(jīng)典，但是由于研究的時間比擬早，存在較多的問題。整個工藝路線較長，產(chǎn)品收率低，該方法的收率僅5%-6%，且立體選擇性較差，產(chǎn)物中RSS和SSS獲得的比例為1:1，對產(chǎn)量造成了直接的影響，而且用氰基硼氫化鈉作為復(fù)原劑，容易產(chǎn)生有毒的氰化物?？偟膩碚f，這種方法的工藝條件苛刻，操作平安系數(shù)小，周期長，產(chǎn)率低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。3.2合成方法二根據(jù)參考文獻(xiàn)[14]報道〔Scheme2〕以賴氨酸作為原料，與三氟乙酸乙酯發(fā)生取代反響生成單取代的賴氨酸，所得化合物再與光氣反響制備得到環(huán)內(nèi)酸酐，與脯氨酸反響開環(huán)得到二肽化合物后，用雷尼Ni催化氫化得到目標(biāo)產(chǎn)物的前體，其中RSS5%，SSS95%。最后用氫氧化鈉造化得到產(chǎn)品的粗品，產(chǎn)率為88%；用水精制賴諾普利，得到總收率為43.8%。Scheme2Scheme2在這條合成路線是定向合成，無需拆分，采用雷尼鎳〔GraceNo.28),氫化得到較高純度和高收率的產(chǎn)物。但是仍然存在一定的問題，比方說三氟乙酸乙酯制備本錢較高，產(chǎn)物別離困難；光氣的使用污染環(huán)境；N6-三氟乙酰基賴氨酸環(huán)內(nèi)酸酐與脯氨酸反響開環(huán)時反響活性不高，容易發(fā)生副反響等。因此該路線的生產(chǎn)本錢較高，但產(chǎn)率可觀。江西迪瑞合成化工科研人員自2003年起與上海醫(yī)藥工業(yè)研究院合作[22]，對這條合成路線做了改良。采用微控?；?、低壓氫化以及外循環(huán)脫水等關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新研制了一條更為適合工業(yè)生產(chǎn)的路徑。并在最近幾年完成了該產(chǎn)品的小試研究、中試試產(chǎn)、放大生產(chǎn)。合成路線如下〔Scheme3〕：Scheme3Scheme33.3合成方法三根據(jù)法國專利[15]報道〔Scheme4〕2-芐氧羰基-N6-三氟乙酰-L-賴氨酰-L-脯氨酸經(jīng)過Pt-C脫去芐氧羰基，也得到賴氨酸和脯氨酸所形成的二肽，加等摩爾對甲基苯磺酸成鹽，將其與2-氧代-4苯基丁酸丁酯，三乙胺，分子篩混合反響，經(jīng)過催化氫化，酸性水解得到賴諾普利的前體，再經(jīng)過堿性水解得到目標(biāo)化合物賴諾普利。Scheme4Scheme4這條合成路線沒有用到前面兩種路線用到的氰基硼氫化鈉和光氣，對環(huán)境比擬友好，但是2-芐氧羰基-N6-三氟乙酰-L-賴氨酰-L-脯氨酸這個原料的獲取并沒有直接說明，大致的合成思路其實和合成方法一是很相似的。3.4合成方法四根據(jù)歐洲專利[16]報道〔Scheme5〕苯甲醛和L-賴氨酰-L-脯氨酸鹽以及KCN的甲醇溶液反響，得到N2-〔1-氰基-3-苯丙基〕-L-賴氨酰-L-脯氨酸甲酯。在甲醇中經(jīng)氯化氫處理得到N2-〔1-甲氧羰基-3-苯丙基〕-L-賴氨酰-L-脯氨酸甲酯，再和大孔磺酸樹脂在甲醇中回流，用堿水解，得到目標(biāo)化合物。Scheme5Scheme5這條合成路線防止了加氫復(fù)原的過程巧妙的引入氰基，然后醇解得到酯基。但是與前面介紹的路線相似，先得到N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-賴氨酸化合物會影響羧基再與脯氨酸中氨基反響的活性，而且反響使用了劇毒的氰化鉀。雖然氰基的引入是一個創(chuàng)新，但可嘗試其他非劇毒的氰基化合物。3.5合成方法五根據(jù)歐洲專利[17]〔Scheme6〕苯丙醛和N6-三氟乙酰-L-賴氨酸〔帶保護(hù)基團(tuán)的賴氨酸〕在氰化鉀存在下，反響得到化合物11，然后光氣反響得到化合物環(huán)內(nèi)酸酐〔NCA〕，在氫氧化鈉和碳酸鈉存在下與脯氨酸反響制得前體，經(jīng)過乙醇、水、濃硫酸的處理，通過LH-20柱得到賴諾普利。反響總收率為13.0%。Scheme6Scheme6這種合成方法與前面提到的幾種合成方法在機理上略有不同，很明顯能夠發(fā)現(xiàn)，這種合成方法羧烷基先和L-賴氨酸縮合，然后與脯氨酸結(jié)合。這個合成方法的特點與合成方法四是類似的，但存在的問題依然是氰化鉀的使用，保護(hù)基團(tuán)的引入和脫去，必然需要一些特殊的試劑，而且從產(chǎn)率上看并沒有特別提高。3.6合成方法六根據(jù)中國專利[18]〔Scheme7〕以苯、丁二酸酐為原料，經(jīng)傅克反響制得α-苯丁酮酸酯，然后和三氯乙酰賴氨酸氨化復(fù)原制備成帶保護(hù)基的N2-〔1-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-賴氨酸，再在DCC的作用下與N-羥基琥珀酰亞胺縮合再經(jīng)過水解得到賴諾普利。而國際專利[19]在制得保護(hù)基的N2-〔1-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-賴氨酸后，用羰基咪唑經(jīng)NCA反響，然后保護(hù)的脯氨酸芐酯縮合，最后水解得到目的產(chǎn)物賴諾普利。Scheme7Scheme7這種合成方法與前面幾種合成方法相比，在脯氨酸基的引入上添加了一種N一羥基琥珀酰亞胺作為催化劑，在試劑的使用上更加環(huán)保，沒有用到毒性高的氰化鉀及光氣，另一方面，與合成方法五相比，也能夠減少使用保護(hù)基，從產(chǎn)率上看提到是40%左右，也是比擬可行的，比擬適合工業(yè)生產(chǎn)。3.7合成方法七根據(jù)文獻(xiàn)[20-21].這條路線〔Scheme8〕以保護(hù)的賴氨酸為原料，經(jīng)氧化生成鹵代酸，活化后與脯氨酸或者衍生物生成二肽，二肽先經(jīng)過活化，然后在強堿的作用下進(jìn)行分子內(nèi)的關(guān)環(huán)。這類化合物在溶劑中，用堿翻開內(nèi)酯環(huán)，得到含游離羥基和羧基的一類化合物，對這兩個基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，再和高苯丙氨酸進(jìn)行縮合，就得到賴諾普利前體，最后水解得到賴諾普利。Scheme8Scheme8從合成的機理來看這種方法是以構(gòu)建氨基酸殘基中的手性為核心的合成方法，這種合成方法的相關(guān)文獻(xiàn)比擬少，但是從使用的試劑來看，相比之前幾種合成是更為環(huán)保的，而且條件都比擬溫和，但是可能存在副產(chǎn)物較多的問題，保護(hù)基團(tuán)的使用和脫去都需要設(shè)計，關(guān)環(huán)閉環(huán)也不易控制，所以這種方法也是不適合工業(yè)生產(chǎn)的。3.8總結(jié)通過大量文獻(xiàn)的查找有以下幾個發(fā)現(xiàn)：高血壓疾病。高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負(fù)擔(dān)。國內(nèi)外的實踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，明顯改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)。那么對高血壓藥物的進(jìn)一步探討、研發(fā)將成為一個對人類生活質(zhì)量提高極具意義的課題。賴諾普利藥物?？垢哐獕核幬锟煞譃榱箢?，其中賴諾普利藥物屬于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。具有持續(xù)時間長，用量小，生物利用度高，降壓作用平穩(wěn)且對心臟無直接作用等特點。與同類藥物相比，對ACE的抑制作用為卡托普利的6～8倍，貝那普利的1～3倍。能使總外周阻力和血壓明顯下降，但不伴有反射性心動過速，需求大，市場前景良好。賴諾普利的合成主要是通過利用天然氨基酸L-賴氨酸和L-脯氨酸引入所需手性中心，利用可靠的立體選擇性反響構(gòu)建新手性中心來實現(xiàn)的。雖然賴諾普利的合成方法比擬多，但是從以上這幾種合成方法中依然發(fā)現(xiàn)比擬多的問題，比方說在保護(hù)基團(tuán)引入和脫去時一些特殊試劑的選擇，有毒試劑氰化鉀、氰基硼氫化鈉、光氣的使用，副產(chǎn)物的控制，跟溫和的條件的嘗試，產(chǎn)率的提高等等一系列的問題，這些問題都需要合理的手段去解決。還有比擬多的研究是針對中間體的合成的[24]?？傊?，賴諾普利藥物的研究依然任重道遠(yuǎn)。3.9參考文獻(xiàn)[1]周彥君,李欣.中國高血壓治療現(xiàn)狀[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2014,30(2):5.[2]方萬遠(yuǎn),緒俊仁.老年人收縮期高血壓的治療和循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[J].中華老年醫(yī)學(xué),2004,23(3):211. 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