慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變的診治

慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變的診治2014-10-16

辛夷籽

丁香園神經(jīng)時(shí)間基于電生理學(xué)與病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，可以將慢性神經(jīng)病分為原發(fā)性脫髓鞘病變或軸索病變。脫髓鞘性神經(jīng)病變可進(jìn)一步細(xì)分為遺傳性與獲得性，而這兩種類型的鑒別異常重要，因?yàn)楂@得性神經(jīng)病變通過免疫介導(dǎo)，而適于治療。近日，NatRevNeurol雜志上發(fā)表了最新綜述，詳細(xì)介紹了慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的診斷與治療方法。要點(diǎn)解讀：1.慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的正確識(shí)別與診斷異常重要，因?yàn)槠錇槊庖呓閷?dǎo)型，適于治療；2.早期診斷與治療可以阻止疾病進(jìn)展以及不可逆性的繼發(fā)性軸索退行性變；3.如果未發(fā)現(xiàn)其它原因，慢性脫髓鞘性神經(jīng)病變常變將被診斷為CIDP，而慢性軸索性神經(jīng)病變，通常被認(rèn)為是一種自發(fā)的、沒有適宜治療方法的疾病；4.脫髓鞘性神經(jīng)病變的診斷通常以電診斷學(xué)研究為根底，脫髓鞘病變相關(guān)的傳導(dǎo)異常比軸索退行性病變引起的傳導(dǎo)異常更嚴(yán)重；5.病理檢查中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢，有助于區(qū)分多灶性神經(jīng)病變以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾?。桓杏X神經(jīng)活檢有助于輔助診斷CIDP、抗MAG神經(jīng)病變或POEMS綜合征。6.血漿免疫固定電泳有助于識(shí)別抗MAG神經(jīng)病變與POEMS綜合征患者體內(nèi)單克隆丙種球蛋白的存在。簡(jiǎn)介慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病主要類型包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病〔CIDP〕、抗髓鞘相關(guān)糖蛋白〔MAG〕性神經(jīng)病變，多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變〔MMN〕以及POEMS綜合征或骨硬化骨髓瘤〔P-O-E-M-S源于主要臨床特征：多發(fā)性神經(jīng)病變/Polyneuropathy、臟器腫大/Organomegaly,內(nèi)分泌失調(diào)/Endocrinopathy或水腫/Edema、M蛋白及皮膚損害〕。其中CIPD為慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病最常見的一種類型，其它類型獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變較為少見。所有慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變主要影響男性，并且典型于中老年發(fā)病，但CIDP亦可見于兒童。CIDP的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，在超過65歲的患者中，發(fā)病率增加1.5倍。不同類型的慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變對(duì)不同治療方式敏感，因此臨床上對(duì)具體類型的鑒別至關(guān)重要。目前CIDP沒有明確的診斷學(xué)方法，臨床上通常高度疑心那些排除了其它神經(jīng)病變?cè)虻拿撍枨始膊镃IPD，并進(jìn)行相應(yīng)治療。對(duì)于呈現(xiàn)典型電生理與臨床學(xué)特征的患者，可以進(jìn)行準(zhǔn)確的分類鑒定；但許多患者表現(xiàn)為非典型病癥或共同的臨床特征，此時(shí)輔助檢查可能會(huì)混淆診斷結(jié)果。如果患者有神經(jīng)病變家族史，或具有脫髓鞘型腓骨肌萎縮癥1A〔CMT1A〕的典型特征，如發(fā)病早、進(jìn)展緩慢、神經(jīng)纖維傳導(dǎo)減慢、足弓高聳等病癥，那么高度懷為遺傳性神經(jīng)病變。然而，遺傳性神經(jīng)病變患者具有不同的臨床病癥，并且CMT1發(fā)病率近乎為CIDP的5倍，所以許多新診斷為CIDP的患者實(shí)際上為遺傳性神經(jīng)病變。本文將詳細(xì)介紹目前各種慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變的臨床病癥、診斷方法、免疫病理及治療方式，重點(diǎn)關(guān)注它們的共同特征、獨(dú)特特點(diǎn)以及臨床治療方法〔見表一〕。表一：慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變的臨床病癥與治療神經(jīng)病變常見臨床病癥一線治療慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病/CIDP典型特征：近端或遠(yuǎn)端無(wú)力伴大纖維感覺喪失〔50%病例〕；非典型特征：感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變累及遠(yuǎn)端大纖維〔24-35%的病例〕；多灶性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變〔8-15%的病例〕靜注免疫球蛋白；糖皮質(zhì)激素；血漿置換抗MAG神經(jīng)病感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變累及遠(yuǎn)端大纖維利妥昔單抗多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病/MMN多發(fā)性無(wú)力靜注免疫球蛋白POEMS綜合征遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變；嚴(yán)重疼痛〔75%的病例〕美法侖化療聯(lián)合自體骨髓移植；來(lái)那度胺；脫髓鞘性與軸索性神經(jīng)病變1.病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：脫髓鞘型神經(jīng)病變，以脫髓鞘或髓鞘再生相關(guān)的病理改變?yōu)樘卣?。這些改變可以通過神經(jīng)活檢檢測(cè)，但最好進(jìn)行單神經(jīng)纖維標(biāo)本的評(píng)估，因?yàn)榭梢詫?duì)脫髓鞘相關(guān)的病理改變進(jìn)行定量。大型有髓纖維髓鞘喪失以及缺乏髓鞘覆蓋的大直徑軸突存在，可提示急性脫髓鞘性疾病。脫髓鞘性疾病還存在髓鞘再生相關(guān)的改變，如雪旺細(xì)胞“洋蔥頭樣”改變,可偶見臘腸狀肥厚或髓鞘局灶性增厚。2.電診斷標(biāo)準(zhǔn)：大型有髓纖維受累將導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，可以通過電診斷學(xué)研究。通過對(duì)原發(fā)性軸索病變或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)疾病患者的觀察可知，相比于軸索病變，脫髓鞘神經(jīng)病變的傳導(dǎo)異常更加嚴(yán)重。1991年，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)〔AAN〕提出了CIDP診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅/CMAP〔軸突完整性檢測(cè)方法〕超過正常下限80%時(shí)，傳導(dǎo)速度需低于正常下限的80%；CMAP波幅低于正常的80%時(shí)，傳導(dǎo)速度需要低于正常下限的70%。隨后提出的脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變的電診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常根據(jù)AAN標(biāo)準(zhǔn)，但是脫髓鞘異常的數(shù)目、分布與類型不同，所以標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與特異性變化較大。其中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，至少需要5項(xiàng)脫髓鞘異常，而最寬松的標(biāo)準(zhǔn)只需要一項(xiàng)脫髓鞘異常的存在，前提是未發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)病變病因。目前的標(biāo)準(zhǔn)沒有指定神經(jīng)與四肢檢測(cè)數(shù)目，盡管診斷率通常隨神經(jīng)檢測(cè)數(shù)目的增加而增加。沒有診斷標(biāo)準(zhǔn)被前瞻性研究所檢測(cè)。目前，大多廣泛接受的電診斷標(biāo)準(zhǔn)，為歐洲聯(lián)合神經(jīng)學(xué)會(huì)和外周神經(jīng)學(xué)會(huì)〔EFNS-PNS〕推薦的版本，要求至少兩根神經(jīng)脫髓鞘異常,方可為確定的或很可能的CIDP；而一根神經(jīng)脫髓鞘異常，那么為可能的CIDP。值得注意的是，電診斷學(xué)研究是脫髓鞘病變的非直接性檢測(cè)手段，并且敏感性與特異性受到一系列因素的限制。例如，感覺神經(jīng)對(duì)傳導(dǎo)研究敏感性較低，而脫髓鞘與軸索變性可導(dǎo)致早期潛在的感覺喪失。另外，電診斷學(xué)無(wú)法檢測(cè)近端神經(jīng)節(jié)段脫髓鞘。對(duì)于電診斷學(xué)結(jié)果不顯著的患者，聯(lián)合病理學(xué)檢查〔神經(jīng)活檢〕有助于區(qū)分原發(fā)性脫髓鞘性或軸索性神經(jīng)病變。在納入146名患者的回憶性研究中，基于神經(jīng)活檢技術(shù)明確鑒定出CIDP患者的比例為12%。腓腸神經(jīng)活檢對(duì)感覺性CIDP的診斷尤為重要，因?yàn)楦杏X神經(jīng)的傳導(dǎo)研究并不可靠。臨床病癥與診斷〔一〕CIDP1.疾病描述：Dyck博士首先提出“慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病”這一命名，用于總結(jié)CIDP關(guān)鍵的臨床與病理特征。對(duì)CIDP的診斷多基于臨床病癥，以及電診斷學(xué)或神經(jīng)活檢顯示的脫髓鞘證據(jù)，同時(shí)缺少其它導(dǎo)致脫髓鞘的病因〔圖一，表二〕。圖一：慢性獲得性脫髓鞘性神經(jīng)病變的診斷順序。依據(jù)電診斷學(xué)研究、活檢、血清標(biāo)志物與抗體檢測(cè)，可以獲得疾病的分類診斷?！睲AG抗髓鞘相關(guān)糖蛋白〕臨床上CIDP具有不同病癥，需要通過脫髓鞘周圍神經(jīng)病變的數(shù)目與分布來(lái)確定。近50%患者有典型臨床特征，包括對(duì)稱性近端無(wú)力；深腱反響缺失；感覺喪失累及遠(yuǎn)端大纖維。非典型或少見的臨床特征包括：遠(yuǎn)端或主要感覺纖維的神經(jīng)病變，也稱為遠(yuǎn)端獲得性對(duì)稱性脫髓鞘病變〔DADS、見于24-35%的病例〕；以及非對(duì)稱性或多灶性神經(jīng)病變，稱為多灶性獲得性脫髓鞘性感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病〔MADSAM〕或劉易斯薩姆納綜合征〔見于8-15%的病例〕。偶爾，患者表現(xiàn)出更嚴(yán)格的或區(qū)域病癥例如：腰骶神經(jīng)病變、上肢或臂叢神經(jīng)病變、單發(fā)性神經(jīng)病變、顱神經(jīng)病變或純粹感覺神經(jīng)病變。疾病病程可以為單相性，緩解復(fù)發(fā)型或進(jìn)展型，老年患者更容易為慢性進(jìn)展性CIDP。在輔助實(shí)驗(yàn)室研究中，腦脊液〔CSF〕內(nèi)蛋白濃度升高的報(bào)道，占所有CIDP患者的77-95%，占感覺性CIDP患者的73%，但在多灶性CIDP中僅占34%。MRI研究中，近一半的患者，尤其患有慢性疾病者，神經(jīng)根或臂叢、腰骶叢處成像顯示有局灶性放大、異常信號(hào)或輕度比照增長(zhǎng)。一些病例中，超聲顯示有多發(fā)性神經(jīng)擴(kuò)增。在其他典型CIDP患者子集中，血檢顯示存在有非惡性的IgG或IgA單克隆丙種球蛋白，但意義不明〔MGUS〕。這種情況下需要與其它與IgG或IgA相關(guān)的神經(jīng)病變綜合征相鑒別，包括POEMS綜合征、；原發(fā)性淀粉樣病變、冷球蛋白血癥。在一些患者中，血清IgM呈多克隆升高。2.鑒別診斷：除抗MAG神經(jīng)病變、POEMS綜合征或MMN外，乙胺碘呋酮等藥物也可以產(chǎn)生類似于CIDP的脫髓鞘病變。原發(fā)型軸索病變患者，如血管炎或遺傳性淀粉變性，偶爾能夠表現(xiàn)出脫髓鞘范圍的電診斷學(xué)異常。CIDP患者還可以合并CMT1或糖尿病性神經(jīng)病變，在糖尿病性神經(jīng)病變或快速進(jìn)展性CMT1患者中，存在多發(fā)性脫髓鞘范圍電診斷學(xué)異常，可以警示CIDP的存在。如果患者對(duì)治療不起反響，需要考慮其它原因，如血管炎或淀粉樣變性，而這些疾病可以通過神經(jīng)或肌肉活檢診斷。3.免疫病理學(xué)：CIDP患者的活檢研究顯示，存在脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷伴有脫髓鞘與軸索病變。脊髓根或背根神經(jīng)節(jié)處的局灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，存在于近一半的病例中。表二：不同診斷研究中發(fā)現(xiàn)的典型異常特征神經(jīng)病變電診斷學(xué)檢查血清學(xué)試驗(yàn)神經(jīng)活檢CIDP多灶性脫髓鞘異常無(wú)節(jié)段性脫髓鞘或髓鞘再生；有髓軸索喪失；洋蔥頭樣改變抗MAG神經(jīng)病變遠(yuǎn)端潛伏期不成比例的延長(zhǎng)IgM單克隆丙種球蛋白；抗MAG/SGPG抗體滴度升高脫髓鞘伴有髓軸索喪失；髓鞘板層別離；髓鞘外有IgM以及C3d沉積多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變多法性運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體〔50%病例〕軸索變性；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索再生POEMS綜合癥統(tǒng)一脫髓鞘改變IgG抗體λ輕鏈或IgA單克隆丙種球蛋白；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高脫髓鞘伴有髓軸索喪失；髓鞘主致密線處板層別離注：SGPG硫化葡萄糖醛酸基紅細(xì)胞糖苷脂〔二〕抗MAG神經(jīng)病變1.疾病描述：1980年，Latov博士及其同事描述了一種獨(dú)特的臨床綜合征,IgM副蛋白與外周神經(jīng)髓鞘以及MAG反響，從而導(dǎo)致神經(jīng)病變。典型抗MAG神經(jīng)病變的病癥，主要為遠(yuǎn)端、大型感覺纖維共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病變，類似于CIDP中DADS表型；一些患者還存在上肢神經(jīng)性震顫?？筂AG神經(jīng)病變，典型進(jìn)程可持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年，但是進(jìn)展率不同，神經(jīng)病變可以在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，或是突然快速進(jìn)展，伴無(wú)力與乏力增加。在電診斷學(xué)研究中，抗MAG神經(jīng)病變的患者，遠(yuǎn)端潛伏期常不成比例性延長(zhǎng)，可能反響相比于CIDP或CMT1A，抗MAG神經(jīng)病變患者，遠(yuǎn)端神經(jīng)病變受累更嚴(yán)重。另外近90%抗MAG神經(jīng)病變患，CSF蛋白濃度升高但細(xì)胞計(jì)數(shù)正常(腦脊液蛋白細(xì)胞別離現(xiàn)象)。抗MAG神經(jīng)病變非典型特征包括：無(wú)力以及小纖維神經(jīng)病變。在少數(shù)病例中，除脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病變外，患者有原發(fā)性淀粉樣變性或與單克隆丙種球蛋白相關(guān)的冷球蛋白血癥性血管炎。2.抗MAG抗體的檢測(cè)：抗MAG抗體一般表現(xiàn)為IgM單克隆丙種球蛋白，盡管一些罕見病例中副蛋白濃度過低而無(wú)法通過常規(guī)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。另外抗MAG抗體還可以早于神經(jīng)病變病癥出現(xiàn)。在正常個(gè)體或其它類型神經(jīng)病變患者中，可以出現(xiàn)抗MAG抗體IgM滴度輕度升高，但是滴度顯著升高與抗MAG神經(jīng)病變的臨床典型病癥密切相關(guān)。在無(wú)法確定病例中，如果神經(jīng)活檢顯示髓鞘外IgM沉淀，那么可以確診。大多有IgM型抗MAGM蛋白的患者，為良性單克隆丙種球蛋白病，但是12-35%的患者為華氏巨球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤，需要通過骨髓活檢來(lái)診斷。相比于大多華氏巨球蛋白血癥患者，抗MAG神經(jīng)病變患者的IgM濃度較低，并且主要伴有神經(jīng)病變病癥而非系統(tǒng)性病癥。常規(guī)血清蛋白電泳可能漏診單克隆蛋白，因此需要通過免疫固定電泳來(lái)檢測(cè)。近50%神經(jīng)病變伴IgM單克隆丙種球蛋白的患者中存在有抗MAG抗體。其它IgM單克隆丙種球蛋白相關(guān)的神經(jīng)病變綜合征包括：與反響性GD1神經(jīng)節(jié)苷脂相關(guān)的共濟(jì)失調(diào)性感覺神經(jīng)病變，以及存在抗GM1神經(jīng)節(jié)苷酯單克隆IgM抗體的MMN。單克隆IgM抗硫酯抗體與感覺神經(jīng)病變相關(guān)，但是特異性較低，因?yàn)樯窠?jīng)病變可能是脫髓鞘性、軸索病變、累及小纖維，其中一些與MAG有交叉反響。在沒有抗神經(jīng)抗體活性的病例中，神經(jīng)病變可能歸為冷球蛋白血癥，原發(fā)性淀粉樣變性，CIDP，或者與單克隆丙種球蛋白無(wú)關(guān)的疾病。3.免疫病理：通常認(rèn)為抗MAG神經(jīng)病變中，外周神經(jīng)的破壞由抗MAG抗體介導(dǎo)。病理學(xué)研究顯示有脫髓鞘伴有髓軸索喪失，以及髓鞘外單克隆IgM與C3d沉積。M蛋白以及補(bǔ)體激活蛋白沉淀，共定位于髓鞘分裂區(qū)域。試驗(yàn)動(dòng)物被動(dòng)注入IgM抗體，可以重現(xiàn)神經(jīng)病變的根本特征?！踩扯嘣钚赃\(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變1.疾病描述：1982年，Rowland等研究者首次報(bào)道了一名有類似于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)病癥伴IgM單克隆丙種球蛋白的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者。隨后研究證明有一些患者，臨床上以多灶性無(wú)力伴運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯為特征。而1988年首次提出“多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病”這一命名，并且認(rèn)為MMN與抗GM1神經(jīng)節(jié)苷脂IgM抗體相關(guān)。MMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，兩根或更多神經(jīng)無(wú)力伴運(yùn)動(dòng)神經(jīng)常見受壓部位外的多個(gè)〔≥2〕神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，缺少明確上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征或顯著的感覺喪失，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常。回憶性研究顯示，在66–79%患者的無(wú)力源于上肢而非下肢，并且87-95%的患者始于上肢或下肢遠(yuǎn)端。輕度感覺喪失見于20%的患者。如果不給予治療，疾病經(jīng)常進(jìn)展緩慢，或呈逐步進(jìn)展方式。在更嚴(yán)重病例中，感覺神經(jīng)可能在疾病晚期受累，MMN與CIDP中的MADSAM亞型界限模糊。疾病可以涉及顱神經(jīng)，但不太常見。2.傳導(dǎo)阻滯：傳導(dǎo)阻滯是MMN的特征，但并非一直出現(xiàn)。一項(xiàng)納入33名MMN患者的回憶性研究顯示，其中僅20名患者有傳導(dǎo)阻滯。但兩組患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，受影響肌肉與神經(jīng)的分布、數(shù)目，進(jìn)展，對(duì)治療的反響性以及實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果〔包括抗GM1抗體滴度與CSF分析〕等方面均沒有差異。但在一些其它典型MMN疾病的患者中，神經(jīng)傳導(dǎo)研究?jī)H顯示軸索退行性改變，與MND相似。其它患者中，可以存在脫髓鞘改變，類似于CIDP。壓迫位點(diǎn)傳導(dǎo)阻滯的患者，可能被誤診為多發(fā)性壓迫性神經(jīng)病變。而MMN與MND的區(qū)別在于，后者即使臨床上未受累的肌肉也存在失神經(jīng)電位。MMN的MRI成像顯示，50%患者臂叢與前臂神經(jīng)出現(xiàn)不對(duì)稱性水腫以及高信號(hào)強(qiáng)度，而超聲可以顯示有多發(fā)性神經(jīng)擴(kuò)增。另外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢研究有助于區(qū)分MMN與MND，在MMN患者中可見再生神經(jīng)簇?cái)?shù)目增加，而MND中不存在這個(gè)現(xiàn)象。目前明確的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)活檢位點(diǎn)包括：大腿股薄肌閉孔神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支，或是前臂旋前圓肌正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支。3.免疫病理檢測(cè)：近50%的MMN患者，抗GM1IgM抗體滴度升高。雖然滴度的輕度增高可見于其它神經(jīng)病變綜合征患者，但顯著升高特異性見于MMN患者。1/3的MMN患者，腦脊液內(nèi)蛋白濃度輕度升高?？笹M1抗體通常為多克隆，但也可以為單克隆丙種球蛋白，并且通常不是惡性疾病的標(biāo)志；盡管有時(shí)與巨球蛋白血癥或B淋巴細(xì)胞瘤相關(guān)。MMN可以定位于軸索與髓鞘。對(duì)5名患者進(jìn)行尸檢，其中包括2名伴IgM單克隆丙種球蛋白患者，結(jié)果顯示前根軸索變性并發(fā)脫髓鞘，同時(shí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損失。一些MMN患者可見IgM沉積與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。另外，Taylor博士發(fā)現(xiàn)，MMN患者有多灶性纖維喪失，并且纖維髓鞘再生頻率增加。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的活檢顯示，與MND患者相比，6名MMN患者均出現(xiàn)再生神經(jīng)簇?cái)?shù)目的增加。6名運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變患者中，3名顯示有脫髓鞘證據(jù)。運(yùn)動(dòng)軸索神經(jīng)病變伴抗GM1IgM抗體滴度升高的患者，超聲成像顯示軸索周圍存在巨噬細(xì)胞，神經(jīng)纖維處有IgM沉積與補(bǔ)體活化產(chǎn)物。MMN患者的腓腸神經(jīng)活檢，通常顯示為輕度異常，伴有軸索變性聯(lián)合脫髓鞘與髓鞘再生的證據(jù)。〔四〕POEMS綜合征1.疾病描述：POEMS綜合征患者，通常有脫髓鞘性神經(jīng)病變以及IgG或IgAλ型單克隆丙種球蛋白。該疾病首次于1956年由Crow提出，隨后被稱為Crow-Fukase綜合征。對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變伴進(jìn)展性無(wú)力與感覺喪失，是POEMS綜合征的典型特征。76%的POEMS患者報(bào)道有嚴(yán)重腿痛，而CIDP中僅7%的患者有腿痛病癥。POEMS患者全身特征包括：肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、糖尿病或糖耐量異常、男性乳房發(fā)育、陽(yáng)痿、甲減、色素沉著、皮膚增厚、血管瘤、血管神經(jīng)性水腫、腹水、視神經(jīng)乳頭水腫、血小板增多、真性紅細(xì)胞增多、胸腔積液。2.電診斷學(xué)與實(shí)驗(yàn)室研究：電診斷學(xué)顯示有脫髓鞘伴軸索喪失，2/3的患者滿足EFNS-PNS脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變標(biāo)準(zhǔn)。相比于CIDP患者來(lái)說(shuō)，POEMS綜合征患者電診斷學(xué)改變更統(tǒng)一。腦脊液研究顯示有蛋白細(xì)胞別離現(xiàn)象。POEMS的單克隆蛋白主要為IgG或IgAλ輕鏈，偶見游離輕鏈。POEMS綜合征，通常與骨硬化性骨髓瘤相關(guān)，偶爾與MGUS〔意義未明的單克隆免疫球蛋白癥〕或castleman病相關(guān)。成骨性病變通常為無(wú)痛性的，常規(guī)骨掃描通常不易發(fā)現(xiàn)，最好通過計(jì)算機(jī)斷層掃描或PET/CT技術(shù)檢測(cè)。血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕水平通常升高，是一項(xiàng)有助于區(qū)別POEMS與其它單克隆丙種球蛋白相關(guān)的神經(jīng)病變綜合癥的指標(biāo)。3.免疫病理學(xué)：POEMS綜合征患者的尸檢研究顯示，脊神經(jīng)根處脫髓鞘現(xiàn)象較軸索變性突出，偶見神經(jīng)根血管周圍T淋巴細(xì)胞，以及神經(jīng)內(nèi)膜水腫，另外，偶見神經(jīng)內(nèi)膜與外膜的微血管改變。腓腸肌活檢顯示有脫髓鞘伴繼發(fā)性軸索變性。不同于CIDP患者，POEMS患者沒有巨噬細(xì)胞相關(guān)的脫髓鞘特征。血管通透性增加導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜水腫，從而有可能導(dǎo)致VEGF與其它細(xì)胞因子的增加，而被認(rèn)為參與POEMS綜合征病理生理機(jī)制。治療〔一〕CIDP：慢性獲得性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的常見治療方法見于表一。CIDP公認(rèn)的治療方法包括：糖皮質(zhì)激素、靜注免疫球蛋白(IVIg)與血漿置換。前瞻性研究顯示，血漿置換療法的有效率為53-80%，糖皮質(zhì)激素有效率為40-60%，IVIg有效率為54-63%。在比擬試驗(yàn)中，IVIg與血漿置換療效相當(dāng)。而在一項(xiàng)比擬IVIg與靜注甲基強(qiáng)的松龍的比擬試驗(yàn)顯示，6個(gè)月治療研究中，IVIg組僅13%的患者因?yàn)闊o(wú)法耐受或缺少療效而放棄治療，但甲基強(qiáng)的松龍組有52%的患者中斷治療。糖皮質(zhì)激素可以導(dǎo)致25%的患者病情惡化。在一項(xiàng)回憶性研究中，每種主要治療方式的反響率相似：39-69%的患者對(duì)一線治療方式起反響，66-87%的患者對(duì)替換治療起反響。25%對(duì)傳統(tǒng)治療方式無(wú)反響的患者，報(bào)道稱對(duì)其它免疫抑制藥物起反響，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、利妥昔單抗、IFN-α或IFN-β〔干擾素〕等。對(duì)治療起反響的患者，可以在幾個(gè)月內(nèi)逐漸發(fā)生改善，并且通常持續(xù)治療。標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后檢測(cè)方法，如醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)肌肉量表、手握力、INCAT〔炎癥性神經(jīng)病變?cè)蚺c治療〕殘疾量表、定時(shí)10m步行測(cè)試、R-ODS〔Rasch整體殘疾量表〕可以用于隨訪患者對(duì)治療的反響性。回憶性研究顯示，IVIg治療的復(fù)發(fā)率為45%而糖皮質(zhì)激素為50%。嚴(yán)重軸索變性患者的改善與再生有限。根據(jù)一項(xiàng)回憶性研究顯示，40-60%的患者需要持續(xù)或維持治療。IVIg治療可以阻止進(jìn)一步惡化，并且沒有顯著不良事件。長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素治療的副作用包括：肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常、血脂異常與血壓升高，可以聯(lián)合增加心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，以及骨質(zhì)疏松并發(fā)骨折或骨壞死〔影響30-50%的患者〕與感染、皮膚惡性腫瘤、胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加。〔二〕抗MAG神經(jīng)病變：類固醇藥物對(duì)抗MAG神經(jīng)病變無(wú)效，并且IVIg與血漿置換通常不能得到長(zhǎng)期改善。細(xì)胞毒性劑，如苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱，靶向作用于B細(xì)胞并降低IgM副蛋白濃度，可能有療效，但考慮到可能需要數(shù)年到數(shù)十年的延長(zhǎng)或重復(fù)治療，藥物的累積毒性限制了使用。有報(bào)道稱，利妥昔單抗一種靶向作用于CD20〔定位于B細(xì)胞上〕的單克隆抗體，具有療效。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱，可能對(duì)利妥昔單抗單獨(dú)治療不起反響的患者有益。IgM一旦降低，通過利妥昔單抗的重復(fù)治療，可以將其維持在較低水平。一項(xiàng)研究隨機(jī)分配26名患者到利妥昔單抗組或撫慰劑組。結(jié)果顯示，與撫慰劑組相比，利妥昔單抗組患者的限時(shí)10m步行測(cè)試有顯著改善，并且4名患者〔4/13〕INCAT殘疾量表得分改善≥1分。在另一項(xiàng)納入54名患者的研究中，利妥昔單抗組INCAT殘疾量表改善≥2分的患者人數(shù)高于撫慰劑組，并且利妥昔單抗組患者自我評(píng)估量表以及36項(xiàng)簡(jiǎn)易問卷調(diào)查得分顯著升高。然而，沒有研究在主要終點(diǎn)事件上到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比于抗MAG抗體滴度測(cè)定，血清IgM濃度是一項(xiàng)更可靠的血液學(xué)指標(biāo)，因?yàn)榭贵w滴度呈指數(shù)改變，并且與抗體濃度間沒有線性關(guān)系，除非能夠讀出患者滴定曲線的線性局部。臨床病癥改善，通常與血清IgM下降至少50%相關(guān)。一些患者可能也涉及抗MAG抗體以外的因素，因?yàn)槔孜魡慰古紶枙?huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變惡化，而其他患者卻表現(xiàn)為迅速的改善；這可能由于細(xì)胞因子或血神經(jīng)屏障的影響?！踩扯嘣钚赃\(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變：MMN廣為接受的治療方法為IVIg，它的效果被許多研究證明，并且對(duì)78-94%的患者有效。糖皮質(zhì)激素與血漿置換，未顯示出療效，可能反而加重MMN患者神經(jīng)病變。環(huán)磷酰胺顯示有一定的改善，但是藥物累積毒性限制了它的使用。使用IVIg維持治療，可以阻止病情進(jìn)展，盡管最正確劑量與頻率需要根據(jù)患者個(gè)體化情況而制定?！菜摹砅OEMS綜合征：POEMS綜合征患者的中位生存期約14年。這種疾病的治療主要針對(duì)潛在的骨髓瘤。放射治療對(duì)孤立性漿細(xì)胞瘤有效。至今未知，沒有為止沒有開展撫慰劑對(duì)照研究，但是全身性治療可能有效。目前，POEMS綜合征治療經(jīng)驗(yàn)主要局限于烷化劑聯(lián)合外周血干細(xì)胞