2024兒童肺部毛霉菌感染的診治進(jìn)展

快，病死率為48%～87%[3]。因此，早期診斷和積極治療極為關(guān)鍵?！?006年，法國(guó)毛霉病發(fā)病率從0.7/100萬(wàn)升至1.2/100萬(wàn)[4]。瑞士、比利時(shí)、西班牙等其他歐洲國(guó)家亦有類(lèi)似的報(bào)道[5-7]。在對(duì)美國(guó)23個(gè)移植中心的前瞻性觀察性研究中，毛霉病在移植患者中12個(gè)月累積發(fā)病率從2002年的0.8/1000升至2004年的6.9/1000[8]。發(fā)達(dá)國(guó)家中，用的增加、真菌診斷能力的提升與伏立康唑、卡泊芬凈(對(duì)毛霉菌的治療無(wú)效)等的廣泛預(yù)防性用藥有關(guān)。而在發(fā)展中國(guó)家中，毛霉病最常見(jiàn)的潛在基礎(chǔ)疾病為糖尿病。2021年來(lái)，陸續(xù)出現(xiàn)2019新型冠狀病毒相關(guān)的毛身糖皮質(zhì)激素的使用有關(guān)[9]。惡性腫瘤和實(shí)體器官移植是其重要的危險(xiǎn)因素[10],2致病機(jī)制毛霉菌可廣泛存在于空氣、土壤及腐敗的有機(jī)物中，其孢子可通過(guò)吸入、攝入及接觸等形式傳播。肺毛霉病主要通過(guò)吸面的孢子外殼蛋白(CotH)能與宿主呼吸道上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)結(jié)合，進(jìn)而侵襲及損傷宿主細(xì)胞[11]。在健康人群中，人體內(nèi)的吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞能礎(chǔ)疾病或使用免疫抑制劑的患者中，真菌孢子不使CotH3、GRP78蛋白表達(dá)升高，從而增強(qiáng)毛霉菌的黏附及侵襲能力[12]。鐵代謝在毛霉菌的致病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，高濃度游離鐵通過(guò)損傷吞噬細(xì)胞功能及減少干擾素(INF)-Y分泌而促進(jìn)毛霉菌生長(zhǎng)[13]。3臨床表現(xiàn)在現(xiàn)有報(bào)道中，肺部是免疫功能低下兒童最常見(jiàn)的局部感染部位[14]。流涕，最終組織壞死擴(kuò)散，累及上顎、眼眶及腦部，出現(xiàn)眶周組織破壞、皮膚腫脹、壞死、干性潰瘍及焦痂等。胃腸道毛霉病見(jiàn)的類(lèi)型，可表現(xiàn)為壞死性小腸結(jié)腸炎等，病死率可達(dá)78%[15]。4相關(guān)檢查4.1病原學(xué)檢查協(xié)助診斷侵襲性肺真菌感染常用的血清學(xué)檢查項(xiàng)目半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))和(1,3)β-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))在肺毛霉病中均呈陰性。肺毛霉病的病原學(xué)檢查方法主要包括組織標(biāo)本建議熒光染色后進(jìn)行真菌鏡檢。顯微鏡下觀察到寬大、無(wú)(少)進(jìn)行真菌鑒定及抗真菌藥敏試驗(yàn)，用于培養(yǎng)的組織應(yīng)在30℃和37℃孵育。菌典型表現(xiàn)為透明菌絲，寬度6～16μm,最寬達(dá)25μm,無(wú)隔或少隔，可點(diǎn)比菌絲分隔和分枝角度更為可靠[1]。另外，也可以進(jìn)一步采用免疫組化或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)方法進(jìn)行區(qū)別[16-17]。毛霉病的病理改變有一定特點(diǎn)，但無(wú)特異性。急性病變中可見(jiàn)5診斷標(biāo)準(zhǔn)粒細(xì)胞浸潤(rùn)和周?chē)窠?jīng)侵襲改變，慢性病變中可見(jiàn)的敏感性、特異性及良好的穩(wěn)定性[18-19],然而尚需對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理[20]。宏基因組二代測(cè)序(mNGS)具有靈敏度高、覆蓋度廣對(duì)于mNGS檢出的低序列毛霉菌(一般<10條),尤其是非無(wú)菌部位，不病理學(xué)檢查結(jié)果綜合判斷[21]。近環(huán)形實(shí)變包繞，發(fā)生于19%～94%肺毛霉病患者中[22-24],在中性粒細(xì)胞減少患者中發(fā)病率更高[25]。此外，肺毛霉病亦有些非特異性影積液等。累及多肺葉的肺毛霉病與高病死率有密切關(guān)系[26]。部分患者肺動(dòng)脈造影可出現(xiàn)病灶周?chē)苤袛嗾飨骩1]。肺侵襲征象，如小葉中心結(jié)節(jié)、支氣管周?chē)鷮?shí)變、支氣管壁增厚等[22]。方法是減少藥物劑量(從每日5mg/kg降至每日1～3mg/kg),并在康唑混懸液劑量為每日18～24mg/kg,可分4次給藥[31]。對(duì)于13成人緩釋片推薦劑量為第1天，300mg,每日2次；第2天及以后，300每日3次；第3天及以后，200mg,每日1次[1